ملاتونین به عنوان کمکی در درمان بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا قسمت 1

خلاصه:سندرم فیبرومیالژیا (FMS) یک سندرم درد گسترده مزمن است که با خستگی، اختلالات خواب، اضطراب، افسردگی، عدم تمرکز و اختلالات عصبی شناختی همراه است. از آنجایی که داروهای موجود در حال حاضر کاملاً در برابر این علائم موفق نیستند و اغلب دارای عوارض جانبی متعددی هستند، بسیاری از دانشمندان وظیفه جستجوی داروهای غیردارویی را بر عهده گرفته اند. بسیاری از علائم مربوط به FMS با الگوی تغییر یافته ملاتونین درون زا مرتبط هستند. ملاتونین در تنظیم چندین فرآیند فیزیولوژیکی از جمله ریتم شبانه روزی، درد، خلق و خو و تعادل اکسیداتیو و همچنین تنظیم کننده ایمنی نقش دارد. مطالعات بالینی اولیه نشان داده است که تجویز دوزهای مختلف ملاتونین در بیماران مبتلا به FMS می تواند سطح درد را کاهش دهد و اختلالات خلقی و خواب را بهبود بخشد. علاوه بر این، ظرفیت آنتی اکسیدانی کل، 6-سطح سولفاتوکسی ملاتونین و کورتیزول ادرار، و سایر پارامترهای بیولوژیکی پس از مصرف ملاتونین بهبود می یابد. تحقیقات اخیر یک رابطه پاتوفیزیولوژیکی بین اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو و FMS را با بررسی پروتئین‌های خاص درگیر در هموستاز میتوکندری با توجه به اتیوپاتوژنز این سندرم پیشنهاد کرده‌اند. این پیشرفت‌ها اثرات مثبتی بر کیفیت زندگی بیماران FMS دارد، که نشان می‌دهد استفاده از ملاتونین به‌عنوان یک کوادجوانت ممکن است یک استراتژی موفق برای مدیریت این سندرم باشد.

سیستانچ می تواند به عنوان یک ضد خستگی و تقویت کننده استقامت عمل کند و مطالعات تجربی نشان داده اند که جوشانده سیستانچ توبولوزا می تواند به طور موثری از سلول های کبدی و سلول های اندوتلیال آسیب دیده در موش های شناگر محافظت کند، بیان NOS3 را افزایش دهد و گلیکوژن کبدی را تقویت کند. سنتز، در نتیجه اعمال اثر ضد خستگی. عصاره Cistanche tubulosa غنی از گلیکوزید فنیل اتانوئید می تواند به طور قابل توجهی سطح کراتین کیناز، لاکتات دهیدروژناز و لاکتات سرم را کاهش دهد و سطح هموگلوبین (HB) و گلوکز را در موش ICR افزایش دهد و این می تواند با کاهش آسیب عضلانی نقش ضد خستگی ایفا کند. و به تاخیر انداختن غنی سازی اسید لاکتیک برای ذخیره انرژی در موش. قرص Cistanche Tubulosa به طور قابل توجهی زمان شنای تحمل وزن را طولانی کرد، ذخیره گلیکوژن کبدی را افزایش داد و سطح اوره سرم را پس از ورزش در موش کاهش داد و اثر ضد خستگی آن را نشان داد. جوشانده سیستانچی می تواند استقامت را بهبود بخشد و خستگی را در موش های ورزشکار تسریع کند و همچنین می تواند افزایش کراتین کیناز سرم را بعد از تمرین بارگذاری کاهش دهد و فراساختار ماهیچه های اسکلتی موش ها را پس از ورزش نرمال نگه دارد که نشان دهنده تأثیر آن است. افزایش قدرت بدنی و ضد خستگی Cistanchis همچنین به طور قابل توجهی زمان بقای موش های مسموم با نیتریت را طولانی کرد و تحمل در برابر هیپوکسی و خستگی را افزایش داد.

روی COVID fatigue کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

کلید واژه ها:آنتی اکسیدان؛ ظرفیت آنتی اکسیدانی؛ فیبرومیالژیا؛ ملاتونین؛ خواب

1. معرفی

تاریخچه فیبرومیالژیا (FMS) به عنوان یک موجودیت پاتولوژیک نسبتاً جدید است. در طول قرن نوزدهم، فیبروزیت، فیبرومیوزیت ندولار یا روماتیسم روان‌زا شناخته می‌شد و تا دهه 1970 بود که توصیف بالینی جامعی دریافت کرد. در سال 1992 توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) و در سال 1994 توسط انجمن بین المللی مطالعه درد با کد X33.X8a به رسمیت شناخته شد. FMS اکنون به عنوان یک تشخیص در دهمین ویرایش طبقه‌بندی آماری بین‌المللی بیماری‌ها و مشکلات مرتبط با سلامت WHO، به عنوان بخشی از «سایر اختلالات بافت نرم، که در جای دیگر مشخص نشده‌اند» گنجانده شده است [1،2]، اگرچه می‌توان آن را به عنوان طیف وسیعی از اختلالات با بیان بالینی مشترک و شدت علائم متغیر [3].

شیوع FMS در جمعیت جهان 2-8٪ و در اسپانیا 2.4٪ برآورد شده است [2]. FMS می تواند در هر سنی ایجاد شود، اگرچه معمولاً بین 20 تا 50 سالگی ظاهر می شود، اما در دوران کودکی نیز تشخیص داده شده است. FMS با نسبت 10:1 در زنان شیوع بیشتری نسبت به مردان دارد. سطح تحصیلات پایین و سطح اجتماعی-اقتصادی از عوامل خطر ابتلا به این بیماری محسوب می شوند. وجود بیماری های همراه مانند سردرد یا میگرن، سندرم خستگی مزمن و سندرم روده تحریک پذیر در FMS بسیار شایع است [1].

تنها 12 تا 28 درصد از بیمارانی که طی بررسی‌های مبتنی بر جمعیت شناسایی شدند و معیارهای سال 1990 کالج روماتولوژی آمریکا (ACR) را برآورده کردند، مبتلا به FMS شدند [1]. تشخیص فیبرومیالژیا در دهه 90 پیشنهاد شد، با در نظر گرفتن یافته‌های نکات حساسی که پزشک هنگام بررسی علائمی که بیمار به آنها اشاره می‌کند (درد بر اثر فشار در نقاط خاصی از بدن بدون تغییرات دیگر) به آنها توجه می‌کند. با این حال، در سال 2010 دو پرسشنامه ارائه شده توسط بیماران، یک شاخص درد عمومی (شاخص درد گسترده (WPI)) و یک مقیاس شدت علائم (امتیاز شدت علائم (SS-Score))، به عنوان معیارهای تشخیصی جدید پیشنهاد شد [3]. . با در نظر گرفتن همه چیز، اکثر مطالعات تمرکز خود را از علت شناسی به مدیریت علائم تغییر داده اند.

اخیراً چندین مطالعه نشان داده اند که استرس اکسیداتیو در پاتوفیزیولوژی FMS نقش دارد [4،5]. در بیماران مبتلا به FMS، سطوح پلاسما پراکسیداسیون لیپیدی کاهش می یابد که منعکس کننده تولید درون سلولی گونه های فعال اکسیژن (ROS) است [6]. سطوح پروتئین های کربونیله نیز به عنوان محصولات نهایی آسیب غشایی ناشی از y ROS بالا است [7،8]. با این حال، کاهش در ظرفیت آنتی اکسیدانی کل یا آنزیم های آنتی اکسیدانی، مانند کاتالاز یا سوپراکسید دیسموتاز، نیز مشاهده شده است [7-9]، همانطور که ارتباط بین سطوح پلاسما فلزات سنگین سمی و فلزات ضروری با نشانگرهای استرس اکسیداتیو [10] وجود دارد. ]. تغییر در توزیع پلاسمایی کوآنزیم Q10 (CoQ10)، که منجر به اختلال عملکرد زنجیره تنفسی با تأثیر بر پروتئین های جداکننده میتوکندری می شود و سطوح بالاتر تولید ROS در سلول های تک هسته ای نیز در بیماران FMS نشان داده شده است [11].

ROS در علت درد، یک علامت مهم در FMS، نقش دارد [12]. ارتباط پاتوفیزیولوژیکی بین اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو هنوز ناشناخته است، اما پاتوژنز FMS با آن سازگار است [13]. از دست دادن میتوفوسین 2 (Mfn2)، یک پروتئین غشای خارجی میتوکندری که واسطه همجوشی میتوکندری است، توسط چندین مطالعه [14-16] پیشنهاد شده است که باعث کاهش CoQ10، تغییر منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری، و تولید ROS می شود [17]. علاوه بر این، CoQ10 سطح سروتونین و علائم افسردگی را در بیماران FMS کنترل می کند [18]. نقش Mfn2 در تنظیم CoQ10 برای عملکرد بهینه زنجیره تنفسی میتوکندریایی نامشخص است، اما نقش شگفت‌انگیز و جدید Mfn2 در حفظ مسیر بیوسنتز ترپنوئید نشان داده شده است که برای تولید CoQ10 میتوکندریایی لازم است [17]. علاوه بر این، مطالعات دیگر نشان داده‌اند که مسیر سیگنال‌دهی گیرنده فعال‌شده با تکثیرکننده گاما آلفا (PGC{17}}) می‌تواند بیان ژن Mfn2 و پروتئین را تنظیم کند [19].

FMS به عنوان یک بیماری مزمن با علت ناشناخته تعریف می شود و بخشی از انواع سندرم هایی است که نه طبقه بندی دقیق دارند و نه آزمایش های خاصی که امکان تشخیص آنها را فراهم می کند. تأثیر زیادی بر کیفیت زندگی بیماران دارد و در برخی موارد وضعیتی ناتوان کننده است [2،20]. اگرچه این سندرم به عنوان یک اختلال روان تنی در نظر گرفته می شود، اما مطالعات اخیر نشان می دهد که FMS یک اختلال کنترل درد در سطح مغز است، بنابراین می توان آن را در سندرم های حساس مرکزی طبقه بندی کرد [2]. از آنجایی که FMS یک سندرم بسیار پیچیده با چشم انداز علائم متغیر و علت هنوز ناشناخته است، درمان دارویی آن به طور کلی بر تسکین اضطراب و درد، افزایش وضعیت خلقی/عاطفی بیمار، یا مبارزه با اختلالات خواب شبانه و/یا بی خوابی متمرکز است. . در چندین اختلال خلقی، مانند افسردگی فصلی، دوقطبی و افسردگی اساسی، اختلالات خواب و ریتم شبانه روزی علائم اصلی هستند [21]. ملاتونین، یک هورمون عصبی که عمدتاً توسط غده صنوبری سنتز می شود، در یک الگوی شبانه روزی، در طول شب و تحت کنترل هسته سوپراکیاسماتیک به اوج خود می رسد [22]، هم نشانگر و هم تنظیم کننده ریتم شبانه روزی و خواب است [21]. تغییرات در سنتز ملاتونین و بیان گیرنده های MT1 و MT2 در بیماران مبتلا به اختلالات خلقی گزارش شده است، به عنوان مثال، گیرنده MT1 با رفتارهای اضطراب مانند و وسواسی-اجباری همراه است و گیرنده ملاتونین MT2 با افسردگی مرتبط است. مانند رفتار است و ممکن است در آسیب شناسی افسردگی اساسی نقش داشته باشد [21،23]. داروهایی که در FMS استفاده می شود، داروهای ضد افسردگی، ضد التهاب، شل کننده های عضلانی و آرام بخش- خواب آور هستند. مطالعات ترکیبی از چندین دارو (milnacipram + pregabalin یا پاراستامول + ترامادول) علائم بیماری را بهبود بخشید [24،25]. ملاتونین به تنهایی یا همراه با داروهای ضد افسردگی ممکن است در اصلاح سیستم تعدیل کننده درد درون زا در فیبرومیالژیا نقش داشته باشد [26]. یکی از این استراتژی‌ها شامل هدف قرار دادن گیرنده‌های ملاتونین است، زیرا ملاتونین نقش کلیدی در همگام‌سازی ریتم‌های شبانه‌روزی دارد، ریتم‌هایی که در حالت‌های افسرده مختل می‌شوند، و بنابراین ممکن است در رویکرد درمانی FMS نیز مورد توجه قرار گیرد [27،28].

2. نقش ملاتونین در فیبرومیالژیا

ملاتونین یک ایندولامین با وزن مولکولی کم (N-استیل-5-متوکسی تریپتامین) است که از اسید آمینه L-تریپتوفان سنتز شده است که در حیوانات، گیاهان و حتی موجودات تک سلولی وجود دارد. ملاتونین در سلول اصلی غده صنوبری یعنی پینه آلوسیت تولید می شود و در پستانداران از طریق نور محیط کنترل می شود. ملاتونین علیرغم داشتن ساختار ساده، یک آنتی اکسیدان درون زا قوی است [29]. علاوه بر این، در کنترل تولید مثل [30]، تعدیل ایمنی [31] و ریتم های بیولوژیکی [32] نقش دارد، خلق و خوی را بهبود می بخشد [33] و دارای اثرات ضد التهابی است [34،35].

2.1. اثرات ملاتونین با واسطه گیرنده و دخالت آن در فیبرومیالژیا

بسیاری از اعمال ملاتونین توسط گیرنده های جفت شده با پروتئین G، MT1 و MT2 انجام می شود. همچنین مشخص است که ملاتونین به آنزیم کینون ردوکتاز II که قبلاً به عنوان گیرنده MT3 تعریف شده بود، متصل می شود. از نظر عملکردی، MT1 و MT2 نقش های فیزیولوژیکی متمایز دارند. به عنوان مثال، MT1 واسطه انقباض عروق قلب تنظیم شده با ملاتونین است [36،37]، در حالی که فعال سازی MT2 عروق قلبی را گشاد می کند و پاسخ های التهابی و همچنین ایمنی را تعدیل می کند [38]. یک مطالعه جدیدتر نشان داد که MT1 همچنین ممکن است بیان ژن مربوط به ساعت بیولوژیکی را تعدیل کند، زیرا بیان بیشتر ژن‌های ساعت در هیپوفیز موش‌های حذفی MT1 کاهش می‌یابد اما در موش‌های حذفی MT2 کاهش نمی‌یابد [39]. ملاتونین به عنوان یک لیگاند طبیعی برای خانواده گیرنده های هورمون هسته ای یتیم مرتبط با رتینوئید عمل می کند [40،41]. اثرات تعدیل‌کننده ایمنی و احتمالاً بخشی از اثرات شبانه‌روزی تا حدی از طریق فعال شدن ملاتونین گیرنده‌های هسته‌ای که بیان 5-لیپوکسیژناز mRNA را در رده‌های سلولی B انسانی سرکوب می‌کنند، انجام می‌شود. علاوه بر این، ملاتونین ممکن است با اتصال به پروتئین های داخل سلولی مانند کالمودولین، که در انتقال سیگنال پیام رسان دوم شرکت می کند، فعال شود. این امر مستقیماً با اتصال کالمودولین به کلسیم مخالفت می کند [43]. در نهایت، ملاتونین دارای اثرات آنتی اکسیدانی مهمی است که به طور گسترده در شرایط مختلف پاتولوژیک مرتبط با رادیکال های آزاد و واکنش دهنده های مرتبط، مانند ایسکمی/خونرسانی مجدد، التهاب، پرتوهای یونیزان و سموم میتوکندری مورد بررسی قرار گرفته است [44،45]. پیشنهاد شده است که ملاتونین همچنین از طریق یک فرآیند غیر آنزیمی اهدای الکترون، مهار رادیکال های آزاد را تقویت می کند [46،47].

2.2. تعامل ملاتونین با گیرنده های دخیل در درد در FMS

از آنجایی که هم ترشح ملاتونین و هم درک درد از یک ریتم شبانه روزی پیروی می کنند، بسیاری از محققان تأیید کرده اند که ملاتونین نقش مهمی در تنظیم درد در شرایط فیزیولوژیکی دارد [48،49]. برای مثال، آگونیست‌های گیرنده ملاتونین MT2 برای اعمال اثرات ضد آلودینیک خود، به عنوان مثال، پاسخ درد به یک محرک غیر مضر، که شامل MORs و گیرنده‌های MT2 از طریق مدولاسیون مسیرهای ضددردی نزولی در حفره قناتی است، به فعال‌سازی گیرنده مو-اپیوئیدی (MOR) نیاز دارند. ساقه مغز [50،51].

اندورفین‌ها، گیرنده‌های گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA)، مسیر اکسید نیتریک (NO) - آرژنین و گیرنده‌های اپیوئیدی 1 همگی ممکن است در اثرات ضددردی با واسطه ملاتونین دخیل باشند. ملاتونین ممکن است عملکرد گیرنده های GABA را تعدیل کند [52] و غلظت GABA را 50 درصد افزایش دهد [53]. ملاتونین آزادسازی اندورفین ها را از غده هیپوفیز افزایش می دهد که آنتاگونیست آن ممکن است اثرات ضد دردی ناشی از ملاتونین را نیز مهار کند [54،55]. علاوه بر این، بی‌دردی طولانی‌مدت ناشی از ملاتونین ممکن است با نالوکسان مخالفت کند [56]. بیان mRNA ژن MOR از یک الگوی شبانه روزی پیروی می کند، که در آن MOR ها در مرحله نور اواخر و کمتر در فاز تاریک بیان می شوند. در موش‌های حذفی MT2-/-، فقدان تون درون‌زای MT2 ممکن است مکانیسم‌های جبرانی عصبی را از طریق افزایش بیان mRNA پنک در بصل النخاع شکمی (RVM) فعال کند، که منجر به تنظیم مثبت انسفالین اوپیوئیدی درون‌زا در سطح مرکزی می‌شود. تعدیل درد این یافته‌ها ممکن است این فرضیه را تأیید کند که گیرنده MT2 نقش ویژه‌ای در ایجاد درد دارد، به‌ویژه در طول فاز غیرفعال (روز)، زمانی که MT2 در مغز فراوان‌تر است. بنابراین، افزایش حساسیت در طول شب MT2-/- ممکن است با در دسترس بودن کمیاب MORs در این مناطق از مسیر ضددردی نزولی مرتبط باشد [57]. ملاتونین احتمالاً با مسدود کردن تولید NO توسط NO سنتاز القایی و سیگنال دهی GMP حلقوی NO، درد التهابی را کاهش می دهد [58،59]. ملاتونین همچنین ممکن است با تعامل با گیرنده های بنزودیازپینرژیک، موسکارینی، نیکوتین، سروتونرژیک و 1 و همچنین 2 گیرنده آدرنرژیک واقع در سیستم عصبی مرکزی و شاخ پشتی نخاع، فعالیت ضددردی خود را واسطه کند. اثرات ضد دردی آن نیز می تواند با تأثیر بر سیستم سیگما، گیرنده دوپامینرژیک و گیرنده گلوتاماترژیک (نوع NMDA) ایجاد شود [60،61]. اثر ملاتونین به عنوان یک داروی ضد درد و ضد اضطراب در مدل‌های حیوانی مختلف نشان داده شده است که منجر به استفاده درمانی از آن در شرایط مختلف می‌شود، که نشان‌دهنده کاربرد بالینی آن در درمان دردهای مزمن متوسط ​​است [62]، التهاب [63]، اختلال عاطفی فصلی و اختلالات خواب [64]. علاوه بر این، ملاتونین فرآیند فیزیولوژیکی تجمع پلاکتی و همچنین آزادسازی ATP و سروتونین [65] را مهار می‌کند و تغییرات شبانه را در حساسیت پلاکت‌های انسان به ملاتونین نشان می‌دهد [66]. حداکثر اثر ملاتونین بر فعالیت پلاکتی قبل از اوج غلظت ملاتونین است [65]. بیان بیشتر فیبرینوژن و تغییرات در توزیع پلاکتی در فیبرومیالژیا گزارش شده است [67].

2.3. تاثیر ملاتونین در بهبود تغییر ریتم شبانه روزی در FMS

ملاتونین در هماهنگ سازی ریتم شبانه روزی و در نتیجه در تنظیم خستگی و ریتم خواب-بیداری نقش دارد [68]. همچنین مکانیسم های مهار درد درون زا و خلق و خوی را افزایش می دهد. در نتیجه، فرآیندهای فیزیولوژیکی که توسط در دسترس بودن ملاتونین حفظ می شوند، برای علائم بالینی FMS، از جمله اختلال شناختی، خستگی، درد مداوم و اختلال خواب، حیاتی هستند. سطوح پایین سروتونین و تریپتوفان، که پیش سازهای ملاتونین هستند، با علائم مختلفی در بیماران FMS مرتبط است که منجر به این نتیجه می شود که ملاتونین ممکن است در اتیولوژی FMS نقش داشته باشد [1،69].

اگرچه مطالعات متعددی این بیماری را از دیدگاه‌های مختلف تحلیل کرده‌اند [70-74]، بر اساس توانایی شبانه‌روزی ملاتونین و تأثیر آن در چرخه خواب و بیداری، Zannette و همکاران. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده دوسوکور را برای ارزیابی ایندولامین در بیماران FMS طراحی کرد [26].

پلی سومنوگرافی "استاندارد طلایی" برای ارزیابی خواب است، اما فعالیت بیش از 25 سال است که برای ارزیابی رفتار خواب-بیداری و جمع آوری داده ها در مورد حرکت استفاده می شود [75-78]. انجمن اختلالات خواب آمریکا استفاده از فعالیت را با دقت 86% به عنوان روشی معتبر برای ارزیابی حوزه‌های خاص تحقیقات خواب و پزشکی خواب معرفی کرد [79]. بنابراین، بسیاری از محققان از این روش در زمینه FMS استفاده کرده و دارند [80-82].

برخی از مطالعات نشان داده اند که اختلالات خواب و بیداری، از جمله بیداری زودهنگام، بی خوابی، خواب غیر ترمیم کننده و کیفیت پایین خواب، در درصد بالایی از بیماران FMS [83] می تواند ناشی از نقص در تولید تریپتوفان و سروتونین، پیش سازها باشد. ملاتونین [84]، که ممکن است سنتز کمتر ملاتونین را در طول شب توضیح دهد. در یک طرح طولی کنترل شده با دارونما [77]، پس از ارزیابی پارامترهای کرونوبیولوژیکی خواب، مؤثرترین دوز ملاتونین (از نظر تعداد کل پارامترهای افزایش یافته) در محدوده 6 تا 15 میلی گرم به مدت 10 روز بود. هنگامی که دوز 15 میلی گرم ملاتونین در روز تجویز شد، بهبودی در شش از هفت پارامتر خواب تجزیه و تحلیل شده (خواب فرضی، بی تحرکی، زمان خواب واقعی، کارایی خواب، تأخیر خواب و کل فعالیت شبانه) به دست آمد [77]. با این وجود، دو مطالعه مقدماتی پیشنهاد کرده اند که مصرف 3 میلی گرم ملاتونین در روز به مدت 30 روز و 6 میلی گرم در روز برای 10 روز، اختلالات خواب را بهبود می بخشد [85،{15}}]. در نتیجه، تفاوت‌های یافت شده در بین مطالعات ممکن است با پروفایل‌های بالینی بیماران و تفاوت‌ها در طراحی آزمایشی یا مدت درمان (30-60 روز در مقابل 10 روز) مرتبط باشد. جدول 1 این مطالعات را خلاصه می کند.

نتایج به‌دست‌آمده با فعالیت توسط آن‌هایی که از طریق تجزیه و تحلیل ذهنی خواب با استفاده از شاخص کیفیت خواب پیتسبورگ (PSQI) به دست آمده بودند، تأیید شده‌اند. این پرسشنامه به طور گسترده برای اندازه گیری کیفیت خواب و اختلالات استفاده می شود [88-90]. نسخه اسپانیایی این پرسشنامه ابزاری موثر برای اندازه گیری ادراک ذهنی از کیفیت خواب در بیماران اسپانیایی مبتلا به FMS است [90]. کاستانو و همکاران نشان داد که درک بیماران در مورد کیفیت خواب آنها پس از مصرف 6 میلی گرم ملاتونین به مدت 10 یا 15 روز مثبت بود [77،78] و آنها با مطالعات دیگر موافق بودند [87]. با افزایش دوز ملاتونین، نتایج بهتری از نظر افزایش استراحت در شب مشاهده شد.

نکته مهم، تفاوت در نتایج به‌دست‌آمده پس از ارزیابی کیفیت خواب بر اساس فعالیت و PSQI می‌تواند به این دلیل باشد که ملاتونین به عنوان یک ماده شیمیایی کرونوبیوتیک و همچنین درگیر شدن در مسیرهای درد عمل می‌کند. سطح ملاتونین در بیماران FMS تغییر می کند، با ترشح کمتر در ساعات تاریک و افزایش ترشح در طول روز [91]. تغییرات در ترشح ملاتونین، ریتم شبانه روزی و معماری خواب را تغییر می دهد، که ممکن است علائم افسردگی، خستگی و درد را تشدید کند و در عین حال توانایی تنظیم آنها را پنهان کند [92].

2.4. اثرات ملاتونین بر درد و کیفیت خواب در FMS

ملاتونین به دلیل ویژگی های ضد درد، ضد اضطراب و کرونوتروپیک آن به عنوان یک درمان بالقوه برای FMS پیشنهاد شد [33،52،84،85]. پیش از این، ملاتونین در درمان اختلالات خواب در اختلال افسردگی اساسی، زمانی که به صورت آهسته رهش در کنار درمان استاندارد ضد افسردگی با فلوکستین استفاده می‌شود، مؤثر بوده است [93]. از سوی دیگر، راملتئون، که دارای گزینش پذیری بالایی برای گیرنده های MT1/MT2 و تمایل کمی به گیرنده های دیگر، مانند مواد افیونی، در میان دیگران است، برای علائم بی خوابی در اختلال اضطراب فراگیر مفید بوده است [94]. حتی در اختلالات عاطفی فصلی (SAD)، مانند افسردگی زمستانی که دارای یک جزء شبانه روزی است، تجویز ملاتونین در بعد از ظهر، در کنار نور روشن صبح، نه تنها برای درمان تغییرات خواب ناشی از اختلالات ریتم شبانه روزی، بلکه به دلیل اثر ضد افسردگی [95]. منطقی به نظر می رسد که مطالعات جدیدی برای ارزیابی نشانه درمانی ملاتونین در افسردگی غیرفصلی و همچنین سایر اختلالات خواب و روانپزشکی ارائه شود، که در آن یک جزء شبانه روزی که ممکن است وجود داشته باشد می تواند برای اجرای درمان ملاتونین به عنوان یک مورد تجزیه و تحلیل شود [95]. کمک به FMS درمان با ملاتونین FMS ممکن است علائم را با تنظیم هماهنگی ریتم شبانه روزی و تأثیر مستقیم بر مسیرهای درد و / یا مقدار مولکول های سیگنالی که بر درد حاکم است، بهبود بخشد [24،49،77،78]. اگر ملاتونین بتواند درد بیماران FMS را بهبود بخشد، احتمالاً منجر به کیفیت خواب بیشتر برای آنها خواهد شد. بنابراین، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بیشتری برای روشن شدن این جنبه ضروری است.

مقیاس عددی درد، که معمولاً در عمل بالینی استفاده می‌شود، نشان داد که شدت درد درک شده توسط بیماران پس از مصرف ملاتونین در محدوده‌ای از دوزها، از 3 میلی‌گرم در روز تا 15 میلی‌گرم در روز برای 10 روز، به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. به دست آوردن یک اثر وابسته به دوز [78]. بنابراین، کاهش درد می تواند به افزایش ملاتونین در گردش مربوط باشد، که به طور غیرمستقیم به عنوان 6-سولفاتوکسیملاتونین ادراری (aMT6-) اندازه گیری می شود، متابولیت ادراری اصلی ملاتونین که به طور دقیق ملاتونین پلاسمای شبانه را منعکس می کند [96] ]. اثرات ضد درد ملاتونین در بیماران FMS تایید شده است، اما با دوره های درمانی طولانی تر: 3 میلی گرم در روز به مدت 30 روز [85]. 5 میلی گرم در روز برای 8 هفته [86]؛ و 10 میلی گرم در روز به مدت 6 هفته [26].

افزایش درد ممکن است با تغییر تولید ملاتونین در بیماران FMS مرتبط باشد که می تواند از نظر بالینی به صورت پردردی و/یا آلودینیا ظاهر شود [60،84،91]. کارآزمایی‌های درمان ترکیبی با استفاده از ملاتونین و فلوکستین [87] یا آمی‌تریپتیلین [26] شواهد بیشتری از اثربخشی ملاتونین در درمان FMS ارائه کرده‌اند و نیاز به تحقیقات بیشتر در مورد سایر داروهای همزمان را تقویت کرده‌اند. با این حال، داده‌های مربوط به درمان ترکیبی برای تعیین جایگزین‌های بهینه کافی نیست و تحقیقات بیشتری برای تعیین این امکان در FMS مورد نیاز است [12].

2.5. رابطه ملاتونین و کورتیزول در علائم فیبرومیالژیا

درک بهبود خلق و خو و وضعیت جسمانی در بیماران مبتلا به FMS، همانطور که توسط امتیاز به دست آمده در مقیاس آنالوگ بصری (VAS) تعیین شد، پس از ملاتونین (15 میلی گرم) در مقایسه با شرایط پایه افزایش یافت [78]. ملاتونین و کورتیزول در تنظیم خلق و خو، تعدیل درد و اضطراب نقش دارند [33،91،97]. اثرات بر خلق و خو را می توان حداقل تا حدی به مصرف ملاتونین نسبت داد. به طور کلی، بیماران مبتلا به FMS با سطوح بالایی از علائم اضطراب و افسردگی که به افزایش درک درد و جسمی سازی علائم کمک می کند، به شدت بر کیفیت زندگی آنها تأثیر می گذارد [98] مراجعه می کنند. پس از درمان ملاتونین، از 3 میلی گرم در روز به 15 میلی گرم در روز، "اضطراب حالت"، یعنی اضطرابی که یک آزمودنی به طور موقت دارد، در مقایسه با اضطرابی که آزمودنی در شروع مطالعه ارائه کرد کاهش یافت [77]. با این حال، «اضطراب صفت»، یعنی اضطرابی که از ویژگی های نهفته موضوع در نظر گرفته می شود، اصلاح نشده بود. مصرف ملاتونین در این بیماران به جبران عدم تعادل در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) کمک کرد [99]، که بر سطح استرس و اضطراب نیز تأثیر می گذارد [100،101].

در بیماران مبتلا به FMS، تغییرات نه تنها در الگوی ترشح ملاتونین، بلکه در الگوهای سروتونین و کورتیزول نیز مشاهده شده است [28]. در سطح فیزیولوژیکی، در افراد سالم، غلظت ملاتونین در روز کم و سطح کورتیزول بالا است و برعکس در شب. در بیماران FMS، این رابطه معکوس است، بنابراین آنها به طور کلی سطح کورتیزول به طور غیر طبیعی پایینی در طول روز دارند. بنابراین، درمان ملاتونین در این بیماران می تواند به جبران عدم تعادل در محور HPA کمک کند. اخیراً ملاتونین (9 تا 15 میلی گرم به مدت ده روز) غلظت کورتیزول ادرار را به روشی وابسته به دوز کاهش داد [78]. اگرچه هنوز در مورد سطوح کورتیزول در بیماران مبتلا به FMS به دلیل تنوع زیاد در روش‌های جمع‌آوری نمونه کورتیزول و زمان‌های مختلف جمع‌آوری اختلاف نظر وجود دارد، اختلال در تنظیم محور HPA در بیماران مبتلا به FMS وجود دارد [102-106]. وقتی سطح کورتیزول در اولین ادرار صبحگاهی اندازه گیری می شود، سطوحی که فرد در طول شب قبل داشته است مشخص می شود. پس از ارزیابی سطوح کورتیزول ادرار و سرم، مقادیر کمتری در صبح در بیماران مبتلا به FMS در مقایسه با گروه کنترل به دست آمده است [107,108]. از سوی دیگر، مهدی و همکاران. (2011) غلظت سرمی کورتیزول در شب را افزایش داد [28]. کاستانو و همکاران بهبودی در سطح اضطراب، خلق و خو، درد و کیفیت زندگی پس از تجویز ملاتونین مشاهده شد [78]. از آنجایی که ملاتونین یک اثر بازدارنده بر ترشح کورتیزول [109] اعمال می کند، منطقی به نظر می رسد که بازگرداندن هر دو سطح تغییر یافته ممکن است اختلال کرونودی را بهبود بخشد. با تجویز ملاتونین در شب، داده‌ها نشان می‌دهد که سطح کورتیزول در صبح کم است، که ممکن است نتیجه امیدوارکننده‌ای در نظر گرفته شود زیرا به این معنی است که تجویز ملاتونین خارجی به کاهش سطوح غیرطبیعی کورتیزول در شب در این بیماران کمک می‌کند. .

از طرف دیگر، برای تعیین اثربخشی یک درمان مناسب برای این بیماری، نه تنها باید مزایای به دست آمده از نظر اضطراب، وضعیت عاطفی، درد و/یا خواب ارزیابی شود، بلکه باید اثرات آن بر کیفیت زندگی بیمار نیز ارزیابی شود. صبور. از این نظر، پرسشنامه تاثیر فیبرومیالژیا (FIQ) بیشترین استفاده را دارد. کاستانو و همکاران نشان داد که تجویز 9، 12 و 15 میلی گرم ملاتونین نمرات FIQ را بهبود می بخشد [78]. قابل ذکر است، یک دوره کوتاه (فقط 10 روز برای هر دوز) برای مشاهده اثرات مفید ملاتونین مورد نیاز بود. دی زانت و همکاران [26] نشان داد که 10 میلی گرم ملاتونین در روز به مدت 6 هفته نیز نمرات FIQ را بهبود می بخشد. سایر نویسندگان کاهش قابل توجهی در نمرات FIQ کل با دوزهای پایین تر ملاتونین، به عنوان مثال، 5 میلی گرم در روز، دریافتند، اما دوره های طولانی تر تجویز، 8 هفته، مورد نیاز است [{10}}].

پرسشنامه SF-36 (SF-36) اطلاعاتی را در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ارائه می‌کند و آن را در ابعاد مختلف (عملکرد فیزیکی، عملکرد اجتماعی، نقش - جسمی، نقش - احساسی، سرزندگی، درد بدن) طبقه‌بندی می‌کند. ، سلامت روان و سلامت عمومی). نشان داده شده است که تجویز ملاتونین به میزان 9 میلی گرم در روز به مدت 10 روز، چهار بعد از هشت بعد ارزیابی شده توسط SF را بهبود می بخشد. پس از 15 میلی گرم در روز به مدت 10 روز، همه ابعاد ارزیابی شده به طور قابل توجهی بهبود یافتند. به عبارت دیگر، همه بیماران اعلام کردند که وضعیت عاطفی و سلامت، روابط اجتماعی و شادابی آنها بهبود یافته است [78]. نتایج چندین پرسشنامه در جدول 2 خلاصه شده است.

به عنوان مهارکننده های قوی التهاب، گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است اثرات درمانی در فیبرومیالژیا داشته باشند [110]. ویژگی های بالینی اصلی (خستگی و درد) با مسیرهای سیگنال دهی گیرنده گلوکوکورتیکوئید مختل همراه است، به جای کاهش غلظت گلوکوکورتیکوئید، زیرا کاهش حساسیت گلوکوکورتیکوئیدی با افزایش فرکانس خستگی همراه است [110]. خستگی، درد، سردرد، مه مغزی، اختلالات خلقی و خواب از جمله علائمی هستند که معمولاً در بیماران پس از کووید{3}} تجربه می‌شوند. این علائم را می توان تظاهرات حساسیت مرکزی [111] در نظر گرفت. خستگی یکی از علائم اصلی در اختلالات مرتبط با حساسیت مرکزی است [112]، که منجر به این فرضیه می شود که حساسیت مرکزی ممکن است یک علت شایع زمینه ای در بیماران درد مزمن و بیماران مبتلا به شرایط پس از کووید{9}} باشد [113] . یک مکانیسم بیماریزای رایج به دلیل شباهت‌های میان سندرم آنسفالومیلیت/خستگی مزمن، FMS و سندرم پس از کووید [114] پیشنهاد می‌شود.

در فیبرومیالژیا، تعادل بین سایتوکین های پیش التهابی و ضد التهابی به نفع سایتوکاین های پیش التهابی بر هم می خورد. سیتوکین ها هم از سلول های ایمنی (مونوسیت ها، سلول های T و ماکروفاژها) و هم از سلول های غیر ایمنی (سلول های شوان، فیبروبلاست ها، میکروگلیا و آستروسیت ها) آزاد می شوند [115,116]. چندین گونه ژنی قرار است با آزادسازی سیتوکین و حالت التهابی در FMS مرتبط باشند [117-119].

2.6. ملاتونین و نقش آنتی اکسیدانی مهم آن در FMS

کاهش ظرفیت اکسیداتیو در پاتوفیزیولوژی FMS پیشنهاد شده است [120,121]. تعادل اکسیدان/آنتی اکسیدان ممکن است در این بیماری مهم باشد. ظرفیت آنتی اکسیدانی کل ادرار، تعیین شده در سرم بیماران FMS، با دوزهای 9، 12 و 15 میلی گرم در روز ملاتونین به مدت 10 روز، با اثر وابسته به دوز افزایش یافت [77]. با در نظر گرفتن خواص آنتی اکسیدانی شناخته شده ملاتونین، این اثرات ممکن است به افزایش غلظت ملاتونین در گردش در این بیماران نسبت داده شود. بزرگترین اثرات آنتی اکسیدانی همزمان با بیشترین افزایش در سطوح aMT بود [77].

علاوه بر این، شناسایی محل اتصال ملاتونین MT3 به ​​عنوان کینون ردوکتاز QR2 (NQO2) [122]، یک "گیرنده" فرضی موجود در مغز پستانداران [123]، علاقه فزاینده ای را مشاهده کرده است. به این ترتیب، این یافته از مشاهده یک محل اتصال [122] و از طریق کالریمتری تیتراسیون همدما [123] در هر دو بافت همستر مرکزی و محیطی، و همچنین از طریق تبلور همزمان آنزیم انسانی NQO2 با ملاتونین [124,125] در مقایسه با دو گیرنده جفت شده با ملاتونین، MT1 و MT2، یک پروفایل اتصال اصلی و سینتیک بسیار سریع تبادل لیگاند را تشکیل می دهد [122]. خواص کاهش اکسیداسیون QR2 روش بررسی آنزیمی اولیه عملکرد آنتی اکسیدانی ملاتونین را برجسته می کند، این آنزیم چهارمین هدف مولکولی است که بعد از MT1، MT2 و ترانسفراز آریل آلکیل آمین N-استیل ترانسفراز، جنبه های متعدد اثر ملاتونین را بررسی می کند. بیوسنتز ملاتونین را کنترل می کند [122]. ظرفیت احتمالی بایندرهای MT3 برای مهار QR2 ممکن است در چندین شرایط پاتولوژیک اصلی، به ویژه تولید وابسته به QR{22} گونه‌های اکسیژن رادیکال، که به کاوش بیشتر نیاز دارد، دخیل باشد. پیشنهاد شده است که غلظت های دارویی ملاتونین، مانند 100 میکرومولار و بالاتر، ممکن است فعالیت QR2 را مهار کند، که قبلاً به عنوان کمپلکس میتوکندری I نامیده می شد، همچنین به عنوان NADH: یوبی کینون اکسیدوردوکتاز [126] نامیده می شد. بنابراین، نقش بالقوه MT3/QR2 در اختلال عملکرد میتوکندری به دلیل استرس اکسیداتیو می‌تواند در علت FMS نقش داشته باشد.

2.7. استرس اکسیداتیو و التهاب عصبی در FMS

فیبرومیالژیا را می توان یک سندرم حساسیت مرکزی در نظر گرفت زیرا مکانیسم بیماری زایی غالب آن تغییر در تنظیم درد در سطح مغز است [127]. سلول های عصبی در برابر حملات واکنش گونه های اکسیژن و پراکسیداسیون لیپیدی آسیب پذیر هستند. چندین مطالعه افزایش سطوح نشانگرهای استرس اکسیداتیو در FMS را نشان داده اند [128,129]. اختلال عملکرد میتوکندری، اختلال در انرژی زیستی و کاهش سطح آنزیم آنتی اکسیدان از عوامل زمینه‌ای استرس اکسیداتیو و التهاب در FMS در نظر گرفته می‌شوند. التهاب عصبی مرکزی، که توسط افزایش سطح سیتوکین ها و عوامل نوروتروفیک در مایع مغزی نخاعی ایجاد می شود، و حساسیت مرکزی در FMS ارتباط نزدیکی دارند [129]. ماده P، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز، گلوتامات، فاکتور رشد عصبی و چندین واسطه التهابی سلول‌های گلیال را فعال می‌کنند که سیتوکین‌های پیش‌التهابی تولید می‌کنند که منجر به التهاب عصبی می‌شود. این پدیده پردازش مرکزی ورودی درد را افزایش می دهد و به درد مزمن، آلوداینیا و پردردی در FMS کمک می کند. به عنوان شواهدی از التهاب عصبی مرکزی، غلظت داخل نخاعی IL{6}} در بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا در مقایسه با افراد سالم [130] افزایش می‌یابد و ممکن است با فعال‌سازی سلول‌های گلیال مرتبط باشد. افزایش غلظت IL-8 با کمبود IL-1 افزایش نشان می‌دهد که علائم در FMS به جای مسیرهای مربوط به پروستاگلاندین توسط سیستم عصبی سمپاتیک واسطه می‌شوند [130,131]. ملاتونین خارجی سطوح نشانگرهای التهابی، IL{13}}، 6 و 8 و TNF را کاهش داد و به عنوان ابزاری مفید برای پیشگیری و درمان کمکی اختلالات التهابی پیشنهاد شده است [132].

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】