مداخلات متابولیک در ایمنی تومور: تمرکز بر مهارکننده‌های مسیر دوگانه

خلاصه ساده:

برنامه ریزی مجدد متابولیک یکی از مهم ترین تغییرات متابولیکی تومور و سلول های ایمنی است. علاوه بر این، مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با متابولیک، مانند فسفوئینوزیتید کینازها (PI3Ks)، هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)، می‌توانند باعث رشد، تکثیر و رگ‌زایی سلول‌های تومور شوند. بنابراین، مهار این مسیرهای متابولیک می تواند یک استراتژی درمانی بالقوه در بدخیمی های انسانی در نظر گرفته شود. از سوی دیگر، طبق مطالعات قبلی، مهار دارویی مسیرهای متابولیک با استفاده از مهارکننده‌های دو مسیری می‌تواند به طور قابل توجهی از رشد و پیشرفت تومور جلوگیری کند، بیش از سرکوب هر مسیر به طور جداگانه. هدف این بررسی خلاصه کردن آخرین مداخلات متابولیک توسط مهارکننده های مسیر دوگانه و بحث در مورد دستاوردها و محدودیت های این تاکتیک درمانی است.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

خلاصه:

متابولیسم تومورها و سلول های ایمنی در ریزمحیط تومور (TME) می تواند بر سرنوشت سرطان و پاسخ های ایمنی تأثیر بگذارد. برنامه ریزی مجدد متابولیک می تواند به دنبال فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با متابولیک، مانند فسفوئینوزیتید 3-کینازها (PI3Ks) و هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) رخ دهد. علاوه بر این، متابولیت های سرکوب کننده ایمنی مختلف مشتق از تومور به دنبال برنامه ریزی مجدد متابولیک نیز بر پاسخ های ایمنی ضد تومور تأثیر می گذارد. شواهد نشان می دهد که مداخله در مسیرهای متابولیک تومورها یا سلول های ایمنی می تواند یک گزینه درمانی جذاب و جدید برای سرطان باشد. برای مثال، تجویز مهارکننده‌های مسیرهای سیگنالینگ مختلف، مانند فسفوئینوزیتید کینازها (PI3Ks)، می‌تواند پاسخ‌های ایمنی ضد توموری با واسطه سلول T را بهبود بخشد. با این حال، مهارکننده های مسیر دوگانه می توانند رشد تومور را به طور قابل توجهی سرکوب کنند تا اینکه هر مسیر را به طور جداگانه مهار کنند. این بررسی آخرین مداخلات متابولیک توسط مهارکننده های مسیر دوگانه و همچنین مزایا و معایب این رویکرد درمانی را مورد بحث قرار می دهد.

کلید واژه ها:

مداخله متابولیک؛ بازدارنده دوگانه؛ برنامه ریزی مجدد متابولیک؛ درمان سرطان

1. معرفی

فرآیندهای متابولیک، مواد مغذی را از طریق شبکه پیچیده ای از واکنش های بیوشیمیایی، تولید انرژی، معادل های ردوکس و ماکرومولکول هایی مانند RNA، DNA، پروتئین ها و لیپیدهای ضروری برای عملکرد و بقای سلول، به مولکول هایی به نام متابولیت ها تبدیل می کنند [1،2]. گلیکولیز سیتوزولی در شرایط بی هوازی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری در شرایط هوازی به ترتیب منابع انرژی برای سلول های طبیعی هستند [3]. در مقابل، با توجه به "اثر Warburg"، سلول‌های سرطانی تمایل به دریافت انرژی از طریق گلیکولیز سیتوزولی دارند تا فسفوریلاسیون اکسیداتیو، حتی در شرایط هوازی [4،5]. پس از فعال شدن گلیکولیز، سلول‌های تومور گلیکولیتیک لاکتات تولید می‌کنند که یک سوخت انرژی‌زا برای سلول‌های تومور اکسیداتیو در نظر گرفته می‌شود. ناقل‌های مونوکربوکسیلات (MCTs) انتقال لاکتات و سایر مونوکربوکسیلات‌های متصل به پروتون را در غشاهای سلولی کاتالیز می‌کنند [6] (شکل 1). توجیه این تمایل سلول های تومور، تکثیر غیرقابل کنترل آنها و نیاز به یک منبع سریع ATP است که تنها از طریق گلیکولیز قابل دسترسی است [7،8]. از سوی دیگر، مسیرهای متابولیسم اصلی مختلف می‌تواند در سلول‌های تومور تنظیم نشود [1]. بر اساس دانش موجود، پاسخ‌های ایمنی با تغییرات قابل‌توجهی در متابولیسم بافت، مانند کاهش مواد مغذی، مصرف اکسیژن، و تولید اکسیژن فعال و واسطه‌های نیتروژن مرتبط است [9-11].

شکل 1. اثر واربورگ. اکثر سلول‌های تومور، عمدتاً از طریق گلیکولیز در سیتوزول، انرژی تولید می‌کنند و اسید لاکتیک را حتی در حضور اکسیژن تولید می‌کنند. MCT ها انتقال لاکتات تولید شده با پروتون را در غشای سلولی کاتالیز می کنند. از سوی دیگر، سلول های طبیعی از فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری برای تولید انرژی در شرایط هوازی استفاده می کنند.

علاوه بر این، در TME، متابولیت های متعددی می توانند بر تمایز سلول های ایمنی و عملکرد مؤثر تأثیر بگذارند [12]. با این حال، در TME، همیشه رقابت شدیدی بین سلول های ایمنی و تومور برای مصرف مواد مغذی وجود دارد و سلول های تومور معمولاً به دلیل قدرت تکثیر و ویژگی های تهاجمی خود برنده این رقابت هستند [13]. به همین ترتیب، مداخلات متابولیک ممکن است یک رویکرد درمانی بالقوه برای درمان بدخیمی ها باشد. مشخص شده است که مسیرهای سیگنالینگ مختلف، مانند پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK)، پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK)، هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)، فاکتور القا کننده هیپوکسی 1-آلفا (HIF {6}})، PI3K/AKT، Ras و گیرنده انسولین در متابولیسم سلولی نقش دارند. جالب توجه است، این مسیرها و تنظیم متقابل می تواند بر رشد تومور و ایمنی ناشی از سلول T تأثیر بگذارد [14،15]. در این راستا، چندین مطالعه نشان داد که مداخله دارویی با استفاده از مهارکننده‌های مختلف این مسیرها می‌تواند تناسب متابولیک سلول‌های T و ماندگاری این سلول‌های ایمنی را تعیین کند [16]. به عنوان مثال، آنالوگ‌های سیرولیموس مانند مهارکننده‌های mTOR در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی فاز II و III مورد مطالعه قرار می‌گیرند، زیرا اختلال در سیگنال دهی mTOR باعث تکثیر سلولی می‌شود و با بدخیمی‌های مختلف انسانی مرتبط است [17]. با این حال، علی‌رغم مزایای این روش درمانی، استفاده از این مهارکننده‌ها می‌تواند واکنش‌های نامطلوبی مانند سمیت کلیوی و افزایش خطر عفونت‌هایی که نیاز به نظارت دقیق بر درمان دارند، داشته باشد [18]. PI3K یک واسطه ضروری برای رشد، تکثیر و بقای سلول های تومور است زیرا فعال شدن بیش از حد PI3K آلفا (PI3KA) به دنبال جهش های تومور برای سیگنال های پایین دست گیرنده تیروزین حیاتی است. این داده ها نشان می دهد که تجویز مهارکننده های انتخابی PI3KA ممکن است عوامل درمانی جذابی در درمان سرطان باشد. mTOR یک کیناز پایین دستی PI3K است که در رشد و متابولیسم سلولی نقش دارد. بنابراین، مهار mTOR در تنظیمات بالینی برای چندین نوع سرطان مفید است [19].

علاوه بر این، مهارکننده های مسیر دوگانه می توانند کارآمدتر از کنترل مسیرهای متابولیک به طور جداگانه باشند. مهار همزمان گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، همچنین PI3K/AKT/mTOR و سایر مسیرها و مولکول‌های درگیر با مهارکننده‌های دوگانه، نشان داد که این استراتژی در بیشتر موارد مؤثر بوده و به جلوگیری از رشد و توسعه تومور کمک می‌کند [20-23]. ]. با این حال، این پاسخ به درمان می تواند در سرطان های مختلف متفاوت باشد. این بررسی متابولیسم تومور و سلول های ایمنی و تأثیر آنها بر یکدیگر را خلاصه می کند. علاوه بر این، مسیرهای سیگنالینگ حیاتی درگیر در متابولیسم تومور و سلول های ایمنی، مداخلات درمانی مرتبط با مهارکننده های دوگانه اما نه مهار دوگانه مسیرهای متابولیک با رژیم های ترکیبی، و مزایا و معایب این مهارکننده های دوگانه مورد بحث قرار می گیرند.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

2. متابولیسم تومور و سلول های ایمنی

2.1. سلول های تومور

با توجه به نرخ تکثیر بالای سلول های تومور، صرف نظر از هوازی یا بی هوازی بودن شرایط، گلیکولیز سیتوزولی روش ارجح برای تأمین ATP برای رشد آنها است [24]. محققان نشان داده‌اند که سلول‌های تومور در شرایط هیپوکسیک از طریق مسیر گلیکولیز، پیروات تولید می‌کنند و به جای ورود به فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری و تشکیل استیل CoA، اسید لاکتیک را توسط پیروات کیناز نوع M2 تولید می‌کنند [25]. سلول های تومور همچنین ماکرومولکول های بیولوژیکی تولید می کنند تا با استفاده از متابولیسم سرین و مسیر پنتوز فسفات (PPP) خود را تکثیر کنند [26،27]. شرایط محیطی و غلظت مواد مغذی برای سلول‌های تومور تعیین می‌کند که از کدام مسیر و کدام ماکرومولکول‌ها برای یافتن شرایط بهینه برای رشد و نمو خود استفاده می‌کنند. بنابراین، علاوه بر تجزیه گلوکز، سلول های تومور می توانند از ماکرومولکول های دیگر مانند اسیدهای آمینه، لیپیدها و اسیدهای چرب برای تولید انرژی و رشد استفاده کنند [28-30].

جالب توجه است، زمانی که غلظت گلوکز یا گلوتامین کم است (محرومیت مواد مغذی)، سلول‌های تومور c-Myc را القا می‌کنند تا بقای خود را از طریق تنظیم بیان آنزیم متابولیک در مسیر سنتز سرین، از جمله فسفوگلیسرات دهیدروژناز (PHGDH)، فسفوسرین آمینوترانسفراز (PSAT11) افزایش دهند. )، فسفوسرین فسفاتاز (PSPH)، فعال کردن سنتز سرین de novo و حفظ هموستاز ردوکس [31]. علاوه بر این، در شرایط کمبود مواد مغذی، سلول های تومور قادر به استفاده از استواستات برای تولید استیل کوآ و اسیدهای چرب هستند که بقای آنها را تضمین می کند [32-34]. تجزیه بدن کتون توسط سلول های تومور همچنین متابولیت هایی تولید می کند که می توانند وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) شوند و ATP را برای بقای آنها فراهم کنند [30]. توقف چرخه سلولی، اتوفاژی، آنویکیس و آنتوز چهار شکل بقای مستقل از لنگرگاه هستند [35]. اخیراً یک تحقیق گزارش داد که سلول‌های تومور متابولیسم انرژی TCA مشتق از گلوتامین را بر گلیکولیز برای حمایت از ATP و سرکوب استرس اکسیداتیو تقویت شده با تعامل با سیستئین اولویت می‌دهند و بقای مستقل از لنگرگاه را حفظ می‌کنند [36]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که بسته به شرایط مختلف حاکم بر TME، سلول‌های تومور می‌توانند به طور هوشمند انرژی مورد نیاز خود را از طریق برنامه‌ریزی مجدد متابولیک و استفاده از مسیرهای مختلف برای طولانی‌تر کردن بقای خود تامین کنند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. سلول های ایمنی

به طور کلی مصرف انرژی در سلول های ایمنی در حالت فعال و غیر فعال متفاوت است. علاوه بر این، مانند سلول های سرطانی، سلول های ایمنی نیز از مسیرهای متابولیک ذکر شده در بخش قبل استفاده می کنند [37]. الگوهای متابولیک مختلف می تواند بر تمایز سلول های ایمنی تأثیر بگذارد. مطالعات قبلی نشان داد که ماکروفاژهای M1، نوتروفیل‌های فعال و نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS){2}}سلول‌های دندریتیک بیان شده (DCs) عمدتاً از گلیکولیز برای تامین انرژی خود استفاده می‌کنند [38]. در حالت استراحت، DCها ترجیح می دهند از فسفوریلاسیون اکسیداتیو برای تامین انرژی استفاده کنند، اما فعال شدن این سلول ها با افزایش گلیکولیز و تغییرات متابولیسم لیپید همراه است و بر عملکرد آنها تأثیر می گذارد [39،40]. علاوه بر این، نوتروفیل ها از پنتوز فسفات و مسیرهای گلیکولیز هوازی استفاده می کنند و گلیکولیز در تنظیم چندین عملکرد نوتروفیل مانند کموتاکسی و انفجار تنفسی نقش دارد [41].

سلول های T نقش منحصر به فردی در دفاع ضد تومور در بین سلول های ایمنی ایفا می کنند و با توجه به سیگنال های مختلف ریزمحیط، فنوتیپ های آنها از نظر متابولیکی با سایر سلول های ایمنی متفاوت است. شواهد نشان می‌دهد که الگوی متابولیک سلول‌های T ساده و حافظه‌دار در حالت دریافت مواد مغذی پایه است، سرعت گلیکولیز کاهش می‌یابد، تکثیر در حداقل حالت است و عرضه ATP عمدتاً به فسفوریلاسیون اکسیداتیو بستگی دارد [42]. در شرایط پاتولوژیک مانند سرطان، سلول‌های T ساده باید به سلول‌های T موثر برای دفاع در برابر سلول‌های تومور، که نیاز به تغییرات متابولیک و افزایش تکثیر دارند، تمایز پیدا کنند. این تغییرات متابولیکی جذب مواد مغذی و سرعت گلیکولیز را تشدید می کند و سنتز ماکرومولکول های ضروری مانند نوکلئوتیدها، پروتئین ها و لیپیدها را افزایش می دهد. همزمان با این تغییرات متابولیک، مصرف اکسیژن میتوکندری متراکم می شود و باعث تکثیر سلول T موثر می شود [2].

در مقابل، سلول های T تنظیمی (Tregs) و ماکروفاژهای M2 اصولاً از فسفوریلاسیون اکسیداتیو ناشی از اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) برای تامین انرژی مورد نیاز خود استفاده می کنند [43]. سلول های B دیگر سلول های ایمنی هستند که در ایمنی استخوان بازو نقش دارند. گزارش شده است که سلول های B فعال ترجیح می دهند از گلیکولیز استفاده کنند. با این حال، به دنبال فعال شدن سلول های B توسط لیپوپلی ساکارید (LPS) یا سایر آنتی ژن ها، متابولیسم میتوکندری و گلیکولیز در این سلول ها تقویت می شود [44،45]. اخیراً مشخص شده است که تنظیم مثبت انکوژن c-Myc و افزایش گلیکولیز برای تولید سلول های B تنظیم کننده عملکردی (Bregs) حیاتی است [46].

2.3. رقابت تغذیه ای بین سلول های تومور و سلول های سیستم ایمنی

یک چالش مهم برای پاسخ های ایمنی ضد تومور، رقابت بین سلول های تومور و سلول های ایمنی برای جذب گلوکز، اسیدهای آمینه، اسیدهای چرب، فاکتورهای رشد و سایر متابولیت ها در TME است. بیان ناقلین مرتبط در سطح این سلول ها نیز می تواند بر سرنوشت تومورها و پاسخ سیستم ایمنی تأثیر بگذارد [13]. حیاتی ترین ماده مغذی مصرف شده و جذب شده توسط سلول های تومور، گلوکز است، که همچنین به عنوان یک ماده انرژی ضروری برای تمایز، فعال سازی و عملکرد سلول های ایمنی نفوذ یافته در TME، مانند لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TILs) عمل می کند [47-49]. ]. جذب رقابتی گلوکز توسط سلول های تومور برای سرکوب عملکرد TILs یکی از مکانیسم های فرار تومور و سرکوب کننده سیستم ایمنی سرطان است [50]. علاوه بر این، افزایش فعالیت‌های گلیکولیتیک سلول‌های تومور، و متابولیت‌های تولید شده، مانند لاکتات، می‌تواند مصرف گلوکز را توسط TILها، فرسودگی آنها و آسیب به عملکرد آنها سرکوب کند [51،52]. علاوه بر این، ناهمگنی تومور، اسیدیته بالا، هیپوکسی، و غلظت بالای لاکتات و ROS در TME باعث تحریک فرار ایمنی و توسعه سرطان می شود [52]. در نتیجه، هدف قرار دادن مسیرهای متابولیک مختلف درگیر که بر پاسخ‌های ضد توموری با واسطه سلول T تأثیر می‌گذارند، می‌تواند یک رویکرد بالقوه برای غلبه بر اثرات مخرب رقابت متابولیک بین سلول‌های ایمنی و تومور [53] باشد (شکل 2).

شکل 2. رقابت متابولیک بین سلول های سرطانی و سلول های ایمنی در TME. رقابت بین سلول های تومور و سلول های ایمنی برای جذب گلوکز، اسیدهای آمینه، اسیدهای چرب، فاکتورهای رشد و سایر متابولیت ها در TME وجود دارد. حیاتی ترین ماده مغذی مصرف شده و جذب شده توسط سلول های تومور، گلوکز است که همچنین به عنوان یک ماده انرژی ضروری برای تمایز، فعال سازی و عملکرد سلول های ایمنی نفوذ یافته در TME مانند TIL ها عمل می کند. جذب رقابتی گلوکز توسط سلول های تومور برای سرکوب عملکرد TILs. افزایش فعالیت‌های گلیکولیتیک سلول‌های تومور و متابولیت‌های تولید شده مانند لاکتات، می‌تواند مصرف گلوکز توسط TILs و فرسودگی آنها را سرکوب کند.

3. مهم ترین مسیرهای متابولیک در سرطان و مداخلات درمانی

3.1. مسیر PI3K/AKT/mTOR

PI3K به عنوان گروهی از لیپید کینازهای مرتبط با غشای پلاسما شناخته می شود. این کینازها شامل زیرواحدهای p55 (تنظیمی)، p110 (کاتالیزوری) و p85 (تنظیمی) هستند [54]. PI3K بر اساس ساختارها و بسترهای مختلف به کلاس های PI3KI، PI3KII و PI3KIII طبقه بندی می شود [55]. زیرواحد تنظیمی p85 می تواند سیگنال های پروتئین کیناز C (PKC)، گیرنده های مرتبط با تیروزین کیناز، گیرنده های هورمونی، پروتئین تیروزین فسفاتاز 1 حاوی دامنه Src 2 (SHP1)، Src، Ras، Rac و Rho جهش یافته را متصل و یکپارچه کند. فعال کردن زیر واحد کاتالیزوری p110 و دیگر مولکول های پایین دست [56]. تثبیت زیر واحد p110 بستگی به دیمر شدن آن با زیر واحد p85 دارد. به عنوان محرک های خارج سلولی، هورمون ها، سیتوکین ها و فاکتورهای رشد PI3K را در شرایط طبیعی و فیزیولوژیک فعال می کنند [57]. PI3K فعال شده، فسفوریلاسیون فسفاتیدیل‌نوزیتول 4،{25}}بی‌س فسفات را برای تولید فسفاتیدیل‌نوزیتول 3،4،{28}تری فسفات (PIP3) القا می‌کند و باعث تحریک کینازهای پایین‌دستی مانند AKT و پروتئین‌های وابسته به {{30} -1 (PDK1)، و القای رشد سلولی و مسیرهای بقای سلولی [58،59]. مشخص شده است که فسفاتاز و همولوگ تنسین (PTEN) مسیر PI3K را از طریق دفسفوریلاسیون PIP3 به PIP2 تنظیم می‌کنند و از فعال‌سازی کیناز پایین‌دستی جلوگیری می‌کنند [56].

یکی از پیشروترین عوامل سیگنال دهی PI3K، mTOR، یک پروتئین سرین/ترئونین کیناز است که رشد، تکثیر و متابولیسم سلول را تنظیم می کند [60،61]. بر اساس دانش موجود، mTOR Complex 1 (mTORC1) و mTOR Complex 2 (mTORC2) دو ساختار mTOR هستند. این مجتمع ها عملکردهای متفاوتی دارند. به عنوان مثال، mTORC1 با ترویج سنتز اسید نوکلئیک و پروتئین، آنابولیسم سلولی را القا می کند و در عین حال از فرآیندهای کاتابولیسم سلولی مانند اتوفاژی جلوگیری می کند. از سوی دیگر، mTORC2 جذب گلوتامین را از طریق فعال کردن کینازهای AGC القا می‌کند و در نتیجه ناقلان سطح سلولی گلوتامین را تنظیم می‌کند [60]. علاوه بر این، mTORC1 با تنظیم مثبت گلوتامات دهیدروژناز (GDH) و سرکوب سیرتوئین 4 (SIRT4)، که مسئول مهار GDH است، سنتز گلوتامین را القا می کند [62،63]. از آنجایی که گلیکولیز هوازی مشخصه سلول های تومور است، نیتروژن و کربن توسط گلوتامین برای تسهیل فرآیندهای آنابولیک و رشد سلولی تامین می شود [64]. در سلول‌های تومور، نشان داده شده است که مسیر mTOR مسئول تحریک تومورزایی، القای بیان مولکول‌های بازدارنده، مانند لیگاند مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده{17}} (PDL{18}}) و سرکوب پاسخ‌های ایمنی ضد سرطانی است. [65].

در برخی از بدخیمی‌های انسانی، جهش‌های ژن mTOR گزارش می‌شود، زیرا این بدخیمی‌ها می‌توانند به طور سازنده mTOR را فعال کنند. با توجه به مجموعه داده های توالی ژنوم تومور، سی و سه جهش mTOR درگیر در سرطان شناسایی شده است. جهش های کشف شده به شش ناحیه مجزا در نیمه C ترمینال mTOR طبقه بندی می شوند. آنها مسئول ممانعت از تعامل بین mTOR و پروتئین متقابل mTOR حاوی دامنه DEP (DEPTOR) (مهارکننده mTOR درون زا)، بیش فعال کردن مسیر mTOR هستند [66]. جهش های دیگر نیز به اجزای خاص mTORC1 و mTORC{6} و عناصر بالادستی، از جمله انکوژن ها و سرکوبگرهای تومور مربوط می شوند [67،68]. علاوه بر این، چندین جهش با واسطه سرطان در مسیر PI3K، بالادست mTORC1 و mTORC2 گزارش شده است [69]. به عنوان مثال، جهش در PIK3CA که زیرواحد کاتالیزوری p110 PI3K را کد می کند، در چندین بدخیمی انسانی مانند سرطان پروستات، پستان، آندومتر، کولون و دستگاه گوارش فوقانی گزارش شده است [70].

همانطور که بحث شد، سلول های سرطانی برای تسهیل تکثیر، رشد، عملکردهای بیولوژیکی و بقای خود به برنامه ریزی مجدد متابولیک نیاز دارند. در این زمینه، mTOR از طریق تنظیم مثبت بیان پروتئین ریبوزومی S6 کیناز بتا-1 (S6K1) و فاکتور شروع ترجمه یوکاریوتی 4E (eIF4E) - پروتئین اتصال دهنده 1 (4E-BP1) نقش تنظیمی در متابولیسم سلولی ایفا می کند [71]. ]. علاوه بر این، تکثیر و رشد سلول‌های تومور توسط متابولیسم گلوکز افزایش‌دهنده mTOR با تنظیم مثبت انتقال‌دهنده 1 (GlUT1)، HIF{15}} و c-MYC پشتیبانی می‌شود که منجر به افزایش آنزیم‌های گلیکولیتیک، مانند انولاز می‌شود. (ENO)، فسفوفروکتوکیناز (PFK) و فسفوگلوکویزومراز (PGI) [72-74]. سیگنال دهی mTORC1 و mTORC2 باعث جذب اسیدهای چرب و لیپوژنز برای حمایت از تکثیر سلول های تومور می شود [74]. این کمپلکس‌ها پروتئین 1 متصل‌کننده به عنصر تنظیم‌کننده استرول (SREBP{24}}) و گیرنده فعال‌کننده تکثیرکننده پراکسی‌زوم (PPAR) را القا می‌کنند، که در ترویج بیان آنزیم‌های مرتبط با هموستاز لیپید و کلسترول، مانند ناقل اسید چرب نقش دارند. CD36، استیل کوآ کربوکسیلاز 1 (ACC1)، ATP سیترات لیاز (ACLY) و اسید چرب سنتاز (FASN) [75-77]. مشخص شده است که مهار همدم حساس به راپامایسین هدف پستانداران راپامایسین (RICTOR) به عنوان یک جزء mTORC2، و همچنین مهار mTORC1، mTORC2، و PI3K، می تواند به طور قابل ملاحظه ای پیشرفت سرطان پانکراس را مختل کند و در نهایت بقا را طولانی کند. - مرحله تومور [78]. علاوه بر این، بیان بیش از حد RICTOR با متاستاز به غدد لنفاوی، پیشرفت تومور و پیش آگهی ضعیف مرتبط است [79]. استفاده از مهارکننده‌های کیناز یا استفاده از RICTOR knockdown از دیگر رویکردهای درمانی در درمان سرطان هدفمند mTORC است که منجر به سرکوب رشد سلول‌های تومور، مهاجرت و متاستاز می‌شود [80،81]. در سرطان کولورکتال (CRC)، کمبود RICTOR می تواند به طور قابل توجهی سطح pAktSer473 را کاهش دهد و تکثیر و رشد سلول های CRC را کاهش دهد [82]. بیش فعال سازی AKT یکی دیگر از پیامدهای افزایش تنظیم RICTOR، پیشرفت سلول های تومور و کاهش بقای کلی است. در سرطان پستان مثبت گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی 2 (EGFR2)، اثربخشی مهارکننده‌های تیروزین کیناز HER2/EGFR مانند لاپاتینیب به دنبال کاهش RICTOR یا استفاده از مهارکننده‌های کیناز افزایش می‌یابد [68].

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

طبق شواهد موجود، اجزای سیستم ایمنی از جمله متابولیسم سلولی ایمنی، تمایز، فعال‌سازی، عملکرد مؤثر و هموستاز در ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را تنظیم می‌کند [83]. علاوه بر این، فعال‌سازی PI3K/AKT/mTORC1 برای توسعه سلول‌های CD{3}} و CD{4}} و CD{4}} ضروری است [84،85]. به دنبال تعامل گیرنده سلول T (TCR) و آنتی ژن های ارائه شده، سیگنال های پایین دست ارسال شده توسط TCR، مولکول های تحریک کننده همزمان در سیناپس های ایمونولوژیک، و همچنین سیگنال های با واسطه سیتوکین دریافت شده توسط mTORC1 و mTORC2 و کمپلکس های آنها، مسیرهای گیرنده ایمنی را تنظیم می کنند. عوامل رونویسی، مهاجرت و برنامه ریزی مجدد متابولیک. علاوه بر این، سیگنال‌های mTOR در تعیین سرنوشت سلول‌های T و اینکه کدام فنوتیپ در آن‌ها تشکیل می‌شود و به سمت سلول‌های T حافظه، تنظیم‌کننده یا مؤثر می‌رود، دخیل هستند [85]. در این راستا، یک بررسی نشان داد که سلول‌های T با کمبود Rheb نمی‌توانند به T helper 1 (Th1) و Th17 تمایز پیدا کنند و پاسخ‌های ایمنی مرتبط ایجاد کنند. در مقابل، این سلول‌های T تمایل دارند به Th2 [{16}}] تمایز پیدا کنند. جالب توجه است، هدف قرار دادن سیگنال‌های mTORC2 از طریق کوبیدن RICTOR در سلول‌های T، از تمایز آنها به Th2 جلوگیری می‌کند و تمایز به سلول‌های Th1 و Th17 را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، تولید Tregs به حذف انتخابی سیگنال‌های mTORC1 و mTORC2 بدون توجه به وجود فاکتور رشد تبدیل‌کننده خارجی بتا (TGF-) بستگی دارد [86]. بنابراین، راپامایسین، به عنوان یک مهارکننده mTOR، می تواند فعال شدن و تکثیر سلول های T را سرکوب کند [87]. یک مطالعه تجربی نشان داد که دستکاری متابولیکی سلول‌های T ساده و TILs در طول گسترش آن‌ها در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از بازدارنده Akt VIII می‌تواند تمایز سلول‌های T را به سلول‌های T حافظه با فعالیت ضد توموری مناسب پس از تزریق مجدد این سلول‌های T به موش‌های دارای نقص ایمنی با چندین مورد القا کند. میلوما [88].

مداخلات متابولیکی با استفاده از عوامل دارویی می تواند بر تناسب متابولیک و تداوم سلول های T تأثیر بگذارد [16]. بررسی روی سلول‌های گیرنده آنتی‌ژن کایمریک اختصاصی CD{1}-T (CAR) نشان داد که درمان این سلول‌های مهندسی شده با LY294002، یک مهارکننده PI3K، در شرایط آزمایشگاهی منجر به تمایز کمتر این سلول‌ها به شکل‌های مؤثر کوتاه‌مدت با تقویت ضد تومور شد. فعالیت و ماندگاری در موش مهار PI3K/AKT/mTOR همچنین با افزایش شار گلیکولیتیک به دنبال فعال شدن سلول‌های CAR-T همراه بود [89]. در این سلول‌های CAR-T، استفاده از حوزه‌های مختلف تحریک‌کننده مانند CD28 یا 4-1BB می‌تواند بر متابولیسم و ​​تداوم سلول‌های T تأثیر بگذارد. برای مثال، 4-1BB می‌تواند بیوژنز میتوکندری، فسفوریلاسیون اکسیداتیو، و تمایز به سلول‌های T حافظه، همراه با ماندگاری بیشتر سلول‌های T در داخل بدن را القا کند، در حالی که استفاده از CD28 با افزایش گلیکولیز و تمایز مؤثر سلول‌های T مرتبط بود [90] ]. این یافته ها نشان می دهد که مداخلات متابولیک می تواند با بهبود اثربخشی سلول درمانی در سرطان مرتبط باشد. اما با توجه به تغییرات متابولیکی سلول های T، امکان تغییر عملکرد و فنوتیپ وجود دارد و این نوع مداخله نیاز به مطالعات بیشتری دارد.

3.2. مسیر AMPK

AMPK یک مولکول حیاتی در تنظیم هموستاز انرژی سلولی با نظارت بر سطوح AMP، ADP و ATP در نظر گرفته می شود. AMPK شامل سه زیر واحد است: زیر واحد (کاتالیزوری) و و (تنظیمی) و چندین ایزوفرم خاص بافت/ارگانیسم، از جمله 1، 2، 1، 2، 1، 2، 3 [91]. یون های کلسیم داخل سلولی از طریق پروتئین کیناز کیناز 2 وابسته به کلسیم/کالمودولین (CAMKK2) و نوکلئوتیدهای آدنین می توانند مسیر AMPK را فعال کنند [92]. در شرایط استرس، از جمله هیپوکسی، غلظت پایین گلوکز و ایسکمی مرتبط با کاهش ATP، مسیر AMPK نیز فعال می شود. این فعال سازی توسط AMP/ADP/ATP سلولی تنظیم می شود که به صورت رقابتی به زیر واحد متصل می شود. این اتفاقات می تواند فسفوریلاسیون Thr172 را در زیر واحد از طریق سرکوبگر تومور کیناز کبدی B1 (LKB1) تحریک کند یا فسفوریلاسیون Thr172 را از طریق زیرواحد فسفریله کردن توسط فسفاتازها سرکوب کند [93،94]. AMPK همچنین می تواند توسط فروکتوز 1،{20}}بیس فسفات (FBP)، یک متابولیت گلوکز [91] سرکوب شود. فعال کردن AMPK می‌تواند باعث اتوفاژی و اکسیداسیون اسیدهای چرب برای تامین و بارگیری مجدد ATP درون سلولی شود [95]. از آنجایی که گلوکونئوژنز، پروتئین و سنتز لیپید مصرف کننده ATP هستند، AMPK به طور منفی فرآیندهای بیوسنتزی را برای حفظ ATP و کنترل متابولیسم انرژی تنظیم می کند و سلول های ایمنی را فعال می کند [96]. این یافته ها نشان می دهد که مسیر AMPK تعادل بین پاسخ های ایمنی و متابولیسم انرژی را کنترل می کند [2]. از سوی دیگر، فعال‌سازی AMPK مسیرهای سیگنالینگ ایمنی مختلفی را که در تکثیر و فعال‌سازی سلول‌های ایمنی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، مانند سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs) دخیل هستند، مهار می‌کند [96]. بر این اساس، مسیر AMPK، به عنوان یک تنظیم کننده متابولیک، ممکن است نقش ضد توموری در سرطان داشته باشد. در مقابل، مطالعات دیگر نشان داد که فعال‌سازی AMPK می‌تواند با سرکوب مسیرهای التهابی مانند NFκB و تمایز ماکروفاژها از M1 به فنوتیپ M2 مرتبط باشد و بیان سایتوکاین‌های ضد التهابی مانند IL را افزایش دهد. -10 [97،98]. فعال‌سازی مسیر AMPK از طریق کنترل متابولیسم انرژی در تمایز سلول‌های T نقش دارد و بر عملکرد این سلول‌های ایمنی تأثیر می‌گذارد [2].

3.3. مسیر آدنوزین

به دنبال آسیب بافتی یا هیپوکسیک TME، سطوح آدنوزین نوکلئوزیدی به طور قابل توجهی تقویت می‌شود و به گیرنده آدنوزین 2A (A2AR) روی سطوح سلولی متصل می‌شود و پاسخ‌های ایمنی ضد توموری با واسطه سلول‌های T سیتوتوکسیک/سلول‌های کشنده طبیعی (NK) را مهار می‌کند. CD73 و CD39 تولید آدنوزین را از طریق کاتابولیسم ATP تنظیم می کنند. CD39 ATP را به AMP تبدیل می کند و CD73 AMP را به آدنوزین تبدیل می کند [99]. سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی مانند Tregs می‌توانند CD39 را بیان کنند و فعال شدن مسیر A2AR در این سلول‌های ایمنی منجر به کاهش واسطه‌های التهابی و تنظیم مثبت واسطه‌های ضد التهابی مانند IL{11}} می‌شود که منجر به دفسفوریلاسیون مبدل سیگنال و فعال‌کننده می‌شود. رونویسی 5 (STAT5)، مهار مسیر NFκB، و کاهش سیگنال‌های واسطه‌شده IL{14}}در سلول‌های T. Tregs از طریق بیان مشترک CD39/CD73، فعال کردن مسیر آدنوزین و بیان بیش از حد گیرنده پروستاگلاندین E2 (PGE2)، گیرنده های EP2 (EP2R) روی سطح سلول های T پاسخ دهنده، آدنوزین تولید می کند. علاوه بر این، فعالیت آدنیلات سیکلاز به دنبال فعال شدن مسیر آدنوزین افزایش یافت که منجر به افزایش cAMP و ارتقای پاسخ های سرکوب کننده سیستم ایمنی شد [100].

4. بازدارنده های مسیر دوگانه

تاکنون مطالعات متعددی بر روی مهارکننده های مسیر متابولیک در درمان سرطان انجام شده است و نتایج نسبتاً رضایت بخشی به دست آمده است. با این حال، نظریه ای نیز وجود دارد که استفاده از مهارکننده های مسیر دوگانه، اثربخشی درمان سرطان را افزایش می دهد. این بخش خواص این مهارکننده های دوگانه و پیامدهای استفاده از آنها در درمان سرطان را مورد بحث قرار می دهد (جدول 1). ساختار شیمیایی و فرمول مولکولی بازدارنده های دوگانه نیز در جدول 2 نشان داده شده است.

جدول 1. فهرست مهم ترین مهارکننده های مسیر دوگانه

جدول 1. ادامه

جدول 1. ادامه

جدول 2. ساختار شیمیایی بازدارنده های مسیر دوگانه

جدول 2. ادامه

جدول 2. ادامه

4.1. مهارکننده های دوگانه PI3K/AKT/mTOR

PI3K و mTOR متعلق به خانواده کینازهای مربوط به کیناز فسفاتیدیل 3- (PIKKs) هستند. با توجه به شباهت‌های ساختاری و عملکردی PI3K و mTOR، و همچنین مطالعات بر روی مهارکننده‌های mTOR، محققان مهارکننده‌هایی با عملکرد دوگانه سنتز کردند و هر دو PI3K و mTOR را سرکوب کردند [143].

4.1.1. داکتولیسیب

Dactolisib (BEZ235) یک ایمیدازوکینولین است که PI3K و mTOR را با فعالیت ضد توموری قوی هدف قرار می دهد. Dactolisib PI3K کیناز و mTOR کیناز را در مسیر کیناز PI3K/AKT/mTOR سرکوب می‌کند، باعث القای آپوپتوز سلول تومور و مهار رشد در سلول‌های سرطانی با بیان بالا PI3K/mTOR می‌شود. مسیر PI3K/mTOR علاوه بر ایجاد رشد، تکثیر و بقای سلول‌های تومور، نقش مهمی در مقاوم‌سازی تومور در برابر درمان‌های مرسوم، مانند پرتودرمانی و شیمی‌درمانی دارد [101].

در سلول‌های سرطان ریه غیر سلولی (NSCLC) با وضعیت‌های مختلف EGFR مورد بررسی قرار گرفت که آیا مهار همزمان PI3K و mTOR می‌تواند نتایج درمانی را بهبود بخشد. این مطالعه گزارش داد که BEZ235 رشد تومور را در شرایط in vitro و in vivo از طریق ترویج توقف چرخه سلولی در فاز G1 و کاهش بیان cyclin D1/D3 سرکوب می‌کند. علاوه بر این، BEZ235 با تقویت یا تداوم آسیب DNA، آپوپتوز با واسطه سیس پلاتین را در سلول های NSCLC ارتقا داد. این داده ها نشان می دهد که مهار دوگانه PI3K/mTOR توسط BEZ235 می تواند یک عامل ضد سرطانی بالقوه باشد که اثربخشی درمان هدفمند یا شیمی درمانی را القا می کند [102].

بررسی روی سلول‌های لنفوم سلول گوشته (MCL) نشان داد که در مقایسه با اورولیموس (یک مهارکننده mTOR) یا NVP-BKM120 (یک مهارکننده PI3K)، BEZ235 می‌تواند در سرکوب مسیر PI3K/Akt/mTOR قوی‌تر باشد. علاوه بر این، BEZ235 می تواند رگزایی، مهاجرت و تهاجم به سلول های تومور را مهار کند. علاوه بر این، مشخص شده است که اینترلوکین-4 (IL-4) و IL-6/مبدل سیگنال و فعال کننده مسیر رونویسی 3 (STAT3) در مقاومت شیمیایی نقش دارند. با توجه به نقش IL{11}} در القای مقاومت شیمیایی، مشخص شده است که گسترش سلول‌های بنیادی با واسطه IL و انتقال اپیتلیال - مزانشیمی (EMT) می‌تواند در این مانع دخیل باشد. از نظر مکانیکی، IL{14}} باعث ایجاد دخیل در میانجی‌های مرتبط مقاوم به چند دارو، مانند MDR1 و گلوتاتیون S ترانسفراز پی (GSTpi) می‌شود. علاوه بر این، IL{17}} از سلول‌های تومور در برابر اثرات سیتوتوکسیک پاکلی تاکسل و سیس پلاتین با کاهش کاسپاز3 (Cas3) و تنظیم مثبت پروتئین‌های ضد آپوپتوز، مانند مهارکننده‌های آپوپتوز مرتبط با X (XIAP)، لنفوم سلول B 2 (Bcl) محافظت می‌کند. -2)، و لنفوم سلول B-بسیار بزرگ (Bcl-xL) در سلول‌های سرطانی مقاوم. علاوه بر این، IL{28}} می‌تواند باعث فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT در سلول‌های تومور مقاوم شود [144]. هیچ نشانه روشنی از مکانیسم دقیقی وجود ندارد که IL{31}} به مقاومت شیمیایی در تومورها کمک می کند. با این حال، شواهد نشان می‌دهد که مشابه IL{32}}، IL{33}} می‌تواند عوامل کلیدی ضد آپوپتوز را تنظیم کند که ممکن است اثرات عملکردی بر مقاومت شیمیایی داشته باشند [145].

برخلاف Everolimus و NVP-BKM120، BEZ235 می‌تواند سیگنال‌های این سیتوکین‌ها را مهار کند و اثربخشی شیمی‌درمانی را بهبود بخشد [103]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که مهارکننده‌های مسیر دوگانه می‌توانند مؤثرتر از مهار تک مسیری باشند و مسیر PI3K/Akt/mTOR را در سطوح مختلف مهار کنند. ترکیب BEZ235 با دگزامتازون در لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) نشان داد که همراه با مهار مسیر PI3K/AKT/mTOR، اثرات ضد لوسمی دگزامتازون در شرایط in vitro و in vivo بهبود یافته است. AKT1 مسئول سرکوب آپوپتوز سلول تومور ناشی از دگزامتازون است. بنابراین، BEZ235، با مهار AKT و کاهش لوسمی سلولی میلوئیدی{10}} (MCL{11}})، می‌تواند مسیرهای آپوپتوز با واسطه دگزامتازون را در سلول‌های بدخیم القا کند [104]. یک کارآزمایی بالینی افزایش دوز فاز Ib نشان داد که ترکیب اورولیموس و BEZ235 (خوراکی در دوزهای افزایشی 200، 400 و 800 میلی‌گرم در روز به علاوه اورولیموس با دوز 2.5 میلی‌گرم در روز در 28-چرخه‌های روز) و این رژیم درمانی با اثربخشی و تحمل ضعیف همراه است. ویژگی قابل توجه تجویز BEZ235 این بود که تجویز خوراکی آن به دلیل فراهمی زیستی کم و سمیت گوارشی نمی تواند گزینه مناسبی برای درمان باشد. در مقابل، تجویز سیستمیک این مهارکننده می‌تواند اثربخشی بهتری را به صورت وابسته به دوز داشته باشد [146]. فاز I/Ib دیگر، چند مرکزی، برچسب باز با تجویز دوزهای مختلف BEZ235 به بیماران مبتلا به سرطان پستان HER، نشان داد که اثر این دارو تا حدی در تنها 13 درصد بیماران مشاهده شده است. عوارض جانبی شامل تهوع، اسهال و استفراغ در بیماران گزارش شده است. علاوه بر این، BEZ235 تنوع و اثر بیشتری را در دوزهای بالاتر از 100 میلی گرم نشان داد، اگرچه دوزهای بالا با سمیت گوارشی همراه بود [105].

از سوی دیگر، بیماران مبتلا به تومورهای پیشرفته عصبی غدد پانکراس (pNET) با اورولیموس خوراکی 10 میلی‌گرم یک بار در روز یا BEZ{1}} میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز بر اساس یک برنامه دوز مداوم تحت درمان قرار گرفتند. یافته‌ها نشان داد که میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) در گروه تحت درمان با BEZ 8.2 ماه در مقابل 10.8 ماه در بیماران تحت درمان با اورولیموس بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به BEZ235 اسهال، استوماتیت و تهوع بود. این نتایج نشان می دهد که BEZ235 حداقل از نظر PFS نمی تواند موثرتر از اورولیموس باشد. از سوی دیگر، عوارض جانبی این مهارکننده دوگانه بیشتر از اورولیموس است. با این حال، این پاسخ به درمان ممکن است در سرطان ها و بیماران با شرایط مختلف تغییر کند [147].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

4.1.2. گداتولیسیب

Gedatolisib (PKI{0}}) یک مهارکننده دوگانه است که کینازهای PI3K و mTOR را در مسیر سیگنالینگ PI3K/mTOR، با فعالیت ضد توموری بالقوه هدف قرار می‌دهد. شواهد نشان می دهد که به دنبال تزریق داخل وریدی gedatolisib، هر دو کیناز mTOR و PI3K را مهار می کند و باعث القای آپوپتوز و سرکوب رشد سلول های توموری با بیان بیش از حد PI3K/mTOR می شود. علاوه بر این، gedatolisib می تواند با مهار مسیرهای PI3K/AKT/mTOR برای کاهش مکانیسم های ترمیم آسیب DNA، حساسیت رادیویی و شیمیایی را افزایش دهد [106]. اخیراً، یک تحقیق گزارش داد که ترکیب PKI-587 با Cofetuzumab Pelidotin، یک پروتئین تیروزین کیناز 7 (PTK7) و ترکیب آنتی بادی دارویی مبتنی بر اوریستاتین در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه گانه منفی متاستاتیک (TNBC) با فعالیت بالینی امیدوارکننده، میانگین PFS دو ماهه، و سمیت متوسط ​​(تهوع بی اشتهایی، موکوزیت و خستگی) [107]. PKI{15}} می‌تواند حساسیت رادیویی را افزایش دهد. یک مطالعه نشان داد که آسیب DNA در مدل‌های کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC) پیوند زنوگرافت SK-Hep1 افزایش یافته است، ترکیب پرتوهای یونیزان با PKI{18}} و توقف چرخه سلولی G0/G1 و همچنین آپوپتوز در سلول‌های تومور القا شده است. . بر این اساس، سرکوب مسیرهای ترمیم آسیب PI3K/AKT/mTOR و DNA توسط PKI{23}} می‌تواند حساسیت پرتویی سلول‌های HCC را تحریک کند [108]. پیش آگهی در بیماران ALL سلول T (T-ALL) ضعیف است. تغییرات در مسیر سیگنالینگ PI3K/mTOR مسئول عود و شکست درمان است زیرا مسیر PI3K/mTOR در بیماران T-ALL عودکننده بیش از حد فعال می شود. این مطالعه نشان داد که PKI{30}} تکثیر رده سلولی T-ALL و تشکیل کلنی را از طریق سرکوب انتخابی مسیر PI3K/mTOR بدون ایجاد اختلال در مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) در شرایط in vitro و in vivo مهار می‌کند. علاوه بر این، PKI بار و پیشرفت تومور را کاهش می‌دهد و نرخ بقا را در مدل‌های پیوند زنوگرافت موش‌های دارای نقص ایمنی افزایش می‌دهد بدون اینکه باعث کاهش وزن در موش‌های تحت درمان با مهارکننده شود [109]. به نظر می رسد PKI می تواند گزینه مناسبی برای درمان بدخیمی های انسانی باشد. با این حال، درمان ترکیبی با استفاده از PKI{38}} می‌تواند اثربخشی درمان را با ایجاد پاسخ‌های هم افزایی افزایش دهد.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) یک مهارکننده قوی کلاس I PI3Ks، mTORC1 و mTORC2 است [148]. گزارش شده است که voxtalisib می تواند فسفوریلاسیون PI3K را سرکوب کرده و ادغام اثر mTOR را در سلول های سرطانی کنترل کند [149]. در یک کارآزمایی بالینی فاز Ib بر روی بیماران مبتلا به تومورهای بدخیم پیشرفته، 90 میلی‌گرم پیماسریب (یک مهارکننده MEK1/2) و 70 میلی‌گرم واکستالیسیب تجویز شد و یافته‌ها نشان داد که این رژیم ترکیبی به خوبی تحمل نمی‌شود و تأثیر قابل‌توجهی بر روی بقای بیماران مبتلا به تومور جامد پیشرفته شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در این مطالعه اسهال، تهوع و خستگی بود [110]. به نظر می رسد که تحمل داروی بیمار به دوز و برنامه واکستالیسیب بستگی دارد. یک کارآزمایی بالینی فاز I ترکیبی از voxtalisib با تموزولوماید، با یا بدون پرتودرمانی را برای بیماران مبتلا به گلیوما درجه بالا تجویز کرد. نتایج نشان داد که حداکثر دوزهای قابل تحمل (MTDs) برای وکستالیزیب در ترکیب با تموزولوماید 90 میلی گرم یک بار در روز و 40 میلی گرم دو بار در روز بود. بیشترین عوارض جانبی تجربه شده در این مطالعه تهوع، خستگی، ترومبوسیتوپنی، اسهال و لنفوپنی بود. این مطالعه نشان داد که voxtalisib، همراه با تموزولوماید با یا بدون پرتودرمانی، می‌تواند به طور موثر گلیوماهای درجه بالا را با ایمنی قابل قبول درمان کند [111]. 

4.1.4. بیمیرالیسیب

Bimiralisib (PQR309) به عنوان یک آنتاگونیست پان-کلاس I PI3K/mTOR شناخته می شود که به شدت PI3K و mTOR را سرکوب می کند. با توجه به آزمایشات بیوشیمیایی، bimiralisib تأثیر کمتری بر PI3K دارد و نمی تواند به طور قابل توجهی دیگر پروتئین کینازها را مهار کند [150]. مشخص شده است که مسیر PI3K/mTOR در چندین نوع لنفوم دخالت دارد. بنابراین، مهار دارویی این مسیر ممکن است برای بیماران مبتلا به لنفوم مفید باشد.

یک مدل لنفوم پیش بالینی نشان داد که bimiralisib فعالیت ضد لنفوم را در شرایط آزمایشگاهی به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد سرطان، مانند panobinostat، venetoclax، lenalidomide، ibrutinib، ARV-825، rituximab و marizomib نشان داد. این مطالعه نشان داد که bimiralisib می تواند بیان HRK، YPEL3 و TP63 را القا کند، در حالی که بیان ژن HSPA8 و HSPA1B، CCDC{6}}، PAK1IP1 و MIR155HG پس از درمان کاهش یافت [112]. یک کارآزمایی مرحله اول با افزایش دوز، اثرات ضد سرطانی و ایمنی bimiralisib (دوز 10 تا 150 میلی گرم) را در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که پاسخ نسبی پس از درمان با bimiralisib در یک بیمار مبتلا به بدخیمی تیموس متاستاتیک قابل تشخیص است.

علاوه بر این، حجم بیماری در یک بیمار مبتلا به سرطان سینواز به یک چهارم کاهش یافت و یک بیمار مبتلا به سرطان غده بارتولین سلولی شفاف، بیماری پایدار را برای بیش از شانزده هفته تجربه کرد. دوز MTD و فاز 2 توصیه شده bimiralisib 80 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در نظر گرفته شد. تجزیه و تحلیل بیوپسی‌های تومور نشان داد که bimiralisib اثرات ضد توموری خود را با تنظیم کردن فسفوپروتئین مسیر PI3K اعمال می‌کند. علاوه بر این، عوارض جانبی رایج، از جمله افزایش قند خون، خستگی، حالت تهوع، یبوست، اسهال، بثورات پوستی، استفراغ و بی اشتهایی در حدود 30 درصد از بیماران شناسایی شد [113]. جالب توجه است که bimiralisib در مقایسه با BEZ235 و voxtalisib [112,114] می تواند به طور موثر از سد مغزی خونی (BBB) ​​عبور کند. این ویژگی bimiralisib می تواند تحویل آن به بافت تومور در تومورهای مغزی را تسهیل کند و اثربخشی درمان را بهبود بخشد.

4.1.5. پاکالیزیب

Paxalisib (GDC{0}}) به عنوان یک مهارکننده دوگانه نافذ مغزی خوراکی انتخابی و قوی PI3K و mTOR کیناز شناخته شده است. Paxalisib به طور انحصاری برای درمان تومورهای مغزی، مانند گلیوما پیشرونده یا عود کننده، طراحی شده است، زیرا می تواند به طور موثر از BBB عبور کند تا دارورسانی به مغز را بهبود بخشد. مطالعات تجربی نشان داده اند که فلج می تواند رشد سلول های تومور را به روشی وابسته به دوز مهار کند [115-117]. بر اساس دانش موجود، مسیر PI3K/Akt/mTOR به دلیل جهش‌های PIK3CA در بیش از 70 درصد متاستازهای مغزی در بیماران مبتلا به سرطان سینه بیش از حد فعال می‌شود. یک مطالعه پیش بالینی نشان داد که فلج به طور قابل توجهی باعث کاهش زنده ماندن سلولی و فسفوریلاسیون AKT و p70 S6 کیناز می شود. علاوه بر این، آپوپتوز سلول‌های متاستاتیک مغزی سرطان پستان جهش یافته PIK3CA به دنبال درمان در خطوط به روش وابسته به دوز افزایش یافت [118]. بنابراین، استفاده از فلج ممکن است در سرطان های مغز و سرطان های متاستاتیک مغز موثر باشد. با این حال، این مهار کننده دوگانه می تواند در سایر بدخیمی ها مانند کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cSCC) موثر باشد. در این زمینه، یک تحقیق گزارش داد که درمان فلج در دوزهای نانومول به‌شدت تکثیر و بقای رده‌های سلولی SCC{15}}، SCL{16}}، و A431 و همچنین سلول‌های اولیه cSCC انسانی را از طریق القای آپوپتوز و توقف چرخه سلولی در سلول های cSCC جالب توجه است، علاوه بر اثر کشنده‌تر آن بر سلول‌های تومور نسبت به سایر مهارکننده‌های مسیر PI3K-Akt-mTOR، فلج برای سلول‌های طبیعی پوست، از جمله کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها، غیرسمی بود [119]. مکانیسم اثر فلج، مهار فسفوریلاسیون اجزای اساسی مسیر PI3K-Akt-mTOR مانند Akt، S6، p85 و S6K1 است. علاوه بر این، فلج مانع از فعال شدن DNA-PKcs در سلول های cSCC می شود [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) یک مهارکننده خوراکی دوگانه PI3K/mTOR است که رشد و پیشرفت سلول های سرطانی را سرکوب می کند [151]. مشخص شده است که درمان omipalisib می تواند از تشکیل کلونی سلول های بنیادی سرطانی جلوگیری کند و مرگ سلولی اتوفاژیک را القا کند، زیرا کلونزایی به سیگنال دهی فاکتور رشد فیبروبلاست پایه (bFGF) و فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF{5}}) از طریق AKT بستگی دارد. و مسیرهای ERK و omipalisib در ترکیب با یک مهارکننده ERK مانند MEK162 می تواند تشکیل کلنی را سرکوب کند [121]. اثر ضد تکثیری omipalisib بر روی رده های سلولی AML مورد بررسی قرار گرفت و نشان داد که omipalisib می تواند به طور قابل توجهی باعث توقف چرخه سلولی G0/G1 در رده های سلولی OCI-AML3 HL60 و THP1 شود. همانطور که بحث شد، omipalisib فسفوریلاسیون mTOR، AKT، 4E-BP1 و S6K را کاهش می دهد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل غنی‌سازی مسیر متابولیک نشان داد که متابولیت‌های مرتبط با متابولیسم اسیدهای آمینه به طور قابل‌توجهی با درمان با omipalisib کاهش یافتند. علاوه بر این، پس از درمان سلول‌های OCI-AML3 با omipalisib، بیان چندین ژن ضروری از جمله PHGDH، PSPH، PSAT1، MTHFD1/2 و SHMT1/2 در مسیر سنتز گلیسین و سرین، به طور قابل‌توجهی در این سلول‌ها کاهش یافت. . با توجه به سطوح انرژی، بیوسنتز و عملکرد میتوکندری احتمالاً می تواند تحت تأثیر omipalisib قرار گیرد [122]. علاوه بر این، مطالعات روی مدل‌های موش نشان داد که تجویز خوراکی 0.2 یا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم omipalisib می‌تواند رشد تومور را بدون تغییر ظاهری در وزن بدن حیوانات تحت درمان کاهش دهد [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 یک پرو داروی LY294002 کونژوگه با RGD با حلالیت بالا و خواص ضد رگ زایی است که می تواند به اینتگرین های خاص در TME متصل شود [152]. بنابراین، تجویز SF1126 تحویل به TME و عروق تومور را افزایش می دهد. مطالعات اخیر نشان داده است که این ترکیب می تواند مسیرهای PI3K/AKT/mTOR و پروتئین 4 (BRD4) حاوی برومدومین را در سلول های سرطانی مهار کند [124,125]. یک مطالعه رده های سلولی CRC و همچنین سلول های سرطانی اولیه کولون انسانی جدا شده از تومورهای انسانی را با SF1126 درمان کرد و یافته ها نشان داد که این دارو می تواند رشد سلول های تومور را مهار کرده و آپوپتوز را القا کند. SF1126 همچنین می تواند منجر به توقف چرخه سلولی در سلول های سرطانی شود [124]. مطالعه دیگری گزارش داد که درمان SF1126 تثبیت HIF{16}} را در رده‌های سلولی RCC جهش یافته با VHL تحت شرایط نرموکسیک و هیپوکسیک لغو می‌کند. علاوه بر این، تجویز زیر جلدی SF1126 به موش‌های پیوند شده با RCC به طور قابل‌توجهی رگ‌زایی، رشد تومور و پیشرفت را مهار کرد. SF1126 همچنین می تواند مهاجرت سلول های تومور با واسطه اینتگرین را سرکوب کند و تبدیل GTPase 1 (Rac1) کوچک خانواده گوانوزین دی فسفات (GDP)-Rac ناشی از اینتگرین را به حالت فعال خود مسدود کند [126].

4.1.8. PF-04691502

PF{0}} یکی دیگر از مهارکننده های دوگانه PI3K/mTOR است که می تواند رشد و پیشرفت تومور را از طریق القای آپوپتوز سرکوب کند. PF{2}} همچنین حساسیت پرتویی چندین بدخیمی انسانی را بهبود می‌بخشد [127]. گزارش شده است که PF{4}} می تواند رشد، تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلول های سرطانی مثانه را مهار کند. علاوه بر این، می تواند آپوپتوز این سلول های تومور را از طریق مسیر ذاتی افزایش دهد. PF{5}} بیان مسیر PI3K/Akt/mTOR و لوسمی میلوئیدی 1 (MCL{8}}) ​​را در سلول‌های سرطانی مثانه کاهش می‌دهد. مانند بسیاری از مهارکننده‌های دوگانه مورد بحث، PF{9}} همچنین می‌تواند اثربخشی شیمی‌درمانی را افزایش دهد و حساسیت سلول‌های تومور را به پرتودرمانی افزایش دهد [128]. تومورهای عصبی غدد درون ریز گوارشی در مرحله پیشرفته (GEP-NETs) با پیش آگهی ضعیف علیرغم رادیوتراپی و شیمی درمانی همراه هستند. درمان رده های سلولی NET (QGP{13}} و BON) با PF{14}} بیان pAKT را تا 72 ساعت نسبت به گروه کنترل کاهش داد. با کمال تعجب، درمان همزمان با PF{16}} و رادیوتراپی، آپوپتوز را در سلول‌های NET افزایش نداد، در حالی که افزودن PF{17}} ساعت پس از رادیوتراپی در مقایسه با رادیوتراپی یا PF{18}} به تنهایی باعث ایجاد آپوپتوز شد [129] . این نتایج نشان می‌دهد که ترکیب پرتو و PF{20}} می‌تواند یک رویکرد درمانی جدید و بالقوه برای درمان NETs باشد [153].

در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T (CTCLs) و سندرم Sézary (SS)، فعال شدن بیش از حد مسیر PI3K/AKT/mTOR قابل اثبات است. بنابراین، مسدود کردن این مسیر به معنای یک گزینه درمانی بالقوه در برابر CTCL های پوستی است [130]. درمان با PF{3}} رشد رده های سلولی CTCL و سلول های تومور مشتق شده از بیماران SS را سرکوب کرد. PF{4}} آبشارهای آپوپتوز و توقف سلول G1 را در چرخه سلولی رده‌های سلولی CTCL القا می‌کند، در حالی که، در بیماران SS، عمل آن در درجه اول به دلیل القای آپوپتوز قوی بود. قابل‌توجه، PF{6}} فقط بر اهداکنندگان سالم تأثیر خفیفی داشت که سلول‌های T را دریافت کردند.

علاوه بر این، PF{{0}} جذب سلول و مهاجرت مربوط به CXCL را در همه گروه‌های مورد مطالعه سرکوب کرد. پس از درمان، همراه با افزایش بقا، مشخص شد که حجم تومور از 936 میلی‌متر مکعب در گروه کنترل به 4{8}}0 میلی‌متر مکعب در موش‌های تحت درمان کاهش یافته است. علاوه بر این، وزن تومور از 0.56 گرم در گروه کنترل به 0.2 گرم در موش های تحت درمان کاهش یافت [153].

4.1.9. ساموتولیسیب

Samotolisib (LY3023414) یک مهارکننده کیناز دوگانه خوراکی از کلاس I PI3K و mTOR است [131]. مطالعات پیش بالینی نشان داد که ترکیب samotolisib با prexasertib، یک مهارکننده کیناز 1 (ساموتولیسیب 200 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز به همراه پرکساسرتیب 105 میلی‌گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 14 روز)، می‌تواند دارای فعالیت ضد سرطانی در مدل‌های بالینی و ارزش اولیه در بیماران به طور جدی باشد. با این حال، ترکیب بالینی با سمیت همراه بود، که باید در کارآزمایی‌های آینده در نظر گرفته شود [131]. یک کارآزمایی دوسوکور، فاز Ib/II کنترل‌شده با دارونما، ساموتولیسیب را با انزالوتامید (یک داروی ضدآندروژن غیراستروئیدی که برای درمان سرطان پروستات استفاده می‌شود) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اختگی متاستاتیک ترکیب کرد. این مطالعه نشان داد که ترکیب ساموتولیسیب با انزالوتامید به خوبی تحمل می‌شود و PFS را در بیماران مورد مطالعه بهبود می‌بخشد [132]. شواهد نشان داد که خستگی، تهوع، استفراغ و اسهال شایع ترین عوارض جانبی پس از درمان با ساموتولیسیب بودند [133]. در دیسپلازی مقعد و سرطان مقعد، مهار مسیر PI3K/AKT/mTOR یک رویکرد عملی است. در موش‌های K14E6/E7 تحت درمان با ساموتولیسیب موضعی، کارسینوم سلول سنگفرشی پس از 15 هفته از شروع درمان به روشی وابسته به جنسیت (فقط موش‌های نر) مهار شد [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 یکی دیگر از مهارکننده‌های کیناز دوگانه است که بر اساس سنجش‌های بیوشیمیایی، PI3K آلفا و mTOR را سرکوب می‌کند. پروفایل PWT33597 واکنش متقابل کمی با پروتئین کینازها، از جمله تیروزین کیناز یا سرین/ترئونین نشان داد [19]. درمان PI3K آلفای فعال شده با جهش در سلول های تومور HCT116 و NCI-H460 با PWT33597 نشان داد که این دارو می تواند پروتئین های مسیر mTOR و PI3K را مهار کند. علاوه بر این، PWT33597 خواص فارماکوکینتیک امیدوارکننده‌ای را در مدل‌های پیوند زنوگرافت تومور از طریق ذخیره پایدار سیگنال‌دهی مسیر PI3K و mTOR نشان داد [19]. داروهای متعددی که mTORC1 (راپالوگ) را مهار می‌کنند برای درمان سرطان سلول‌های کلیوی پیشرفته (RCC) تایید شده‌اند [154]. اما اثربخشی این داروها محدود به زیرمجموعه خاصی از بیماران بوده و ماندگار نیست. پیشنهاد می‌شود که PWT33597 در مدل‌های پیوند زنوگرافت کلیه تجویز شود که در آن هر دو مهار mTORC1 و mTORC2 و مهار PI3K ممکن است اثربخشی درمان را با هدف قرار دادن مستقیم گره‌های سیگنالینگ متعدد، از جمله گیرنده‌های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFRs) افزایش دهند. PWT33597 در پیوندهای زنوگرافت VHL-/-، PTEN-/- در مقایسه با راپامایسین به عنوان یک مهارکننده mTORC1 و سورافنیب، یک مهارکننده VEGFR/RAF مورد آزمایش قرار گرفت. نتایج نشان داد که علیرغم خاصیت بازدارندگی رشد تومور سورافنیب و راپامایسین (64%)، PWT33597 اثر بازدارندگی رشد بسیار بالاتری (93%) داشت. PWT33597 کارآمدتر از فلج (یک مهارکننده pan-PI3K) در مهار رشد تومور بود و وزن و اندازه تومور را به طور قابل توجهی کاهش داد. علاوه بر این، PWT33597 باعث افزایش کاسپاز 3 بریده شده (یک شاخص آپوپتوز) می شود [135].

4.1.11. آپیتولیزیب

Apitolisib (GDC{0}}) یک مهارکننده جدید دوگانه PI3K/mTOR است. درمان Apitolisib به شدت فسفوریلاسیون AKT و mTOR را کاهش داد و رشد دو رده سلولی کلانژیوکارسینوما (CCA) SNU1196 و SNU478 را کاهش داد. Apitolisib همچنین اثرات عوامل شیمی درمانی مانند سیس پلاتین یا جمسیتابین را در شرایط آزمایشگاهی بهبود بخشید و برش PARP را تقویت کرد. علاوه بر این، ترکیب apitolisib با شیمی‌درمانی در مدل پیوند زنوگرافت موش CCA باعث کاهش تشکیل کلونی توسط سلول‌های SNU1196 و SNU478 شد و رشد سلول‌های تومور را مهار کرد [136]. سیگنال های تنظیم نشده PI3K/AKT/mTOR مسئول تومورزایی از طریق القای رشد تومور، متاستاز و مقاومت در برابر درمان های ضد تومور در گلیوبلاستوما هستند. بنابراین، این محور می تواند یک هدف درمانی جذاب برای دستکاری دارویی باشد. رده های سلولی گلیوبلاستوما مولتی فرم (GBM) (A-172 و U-118-MG) با آپیتولیزیب درمان شدند و درمان با سمیت سلولی وابسته به زمان و دوز و آپوپتوز همراه بود. مکانیسم عمل apitolisib احتمالاً کاهش بیان شبکه آندوپلاسمی کیناز RNA شبه پروتئین کیناز (PERK) است، مانع از اثر مهاری آن بر سنتز پروتئین، تشدید ترجمه و القای آپوپتوز می شود [137]. در مقابل، یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی فاز II گزارش داد که به دلیل عوارض جانبی مانند هیپرگلیسمی و راش، apitolisib نمی تواند به طور موثر RCC متاستاتیک را در مقایسه با اورولیموس درمان کند [155]. احتمالاً تأثیر این مهارکننده در سرطان های مختلف می تواند متفاوت باشد.

4.2. سایر مهارکننده های دوگانه بالقوه

یک رویکرد درمانی سرطان، مهار دوگانه مسیرهای متابولیک حیاتی، مانند گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو است که انعطاف پذیری متابولیک سلول های سرطانی را می شکند و منبع انرژی ارائه شده را محدود می کند [156,157]. در این راستا، یک آنزیم مصنوعی مبتنی بر آپتامر توسط نیترید کربن گرافیتی (AptCCN) اصلاح‌شده با آپتامر اصلاح‌شده با آرژنین آپتامر برای مهار گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو به طور همزمان طراحی و ساخته شد. سازگاری قادر به جذب آرژنین داخل سلولی و تبدیل آرژنین به اکسید نیتریک (NO) از طریق اکسیداسیون تحت تابش نور قرمز است. شواهد نشان داد که کاهش آرژنین و استرس NO باعث سرکوب گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، مسدود کردن تامین انرژی و القای آپوپتوز سلول تومور می شود [138]. نشان داده شده است که تعداد زیادی سلول تومور باعث افزایش بیان نیکوتین آمید فسفریبوزیل ترانسفراز (NAMPT) می شود که برای نجات NAD + ضروری است. در نتیجه، استفاده از مهارکننده های NAMPT می تواند یک گزینه جذاب برای درمان سرطان باشد [158]. KPT{8}} یک NAMPT/p{9} کیناز 4 (PAK4)/مهارکننده دوگانه فعال‌شده است که نسبت NAD+/NADH را در سلول‌های سرطانی کاهش می‌دهد، رشد تومور را در مدل‌های موش سارکوم و RCC مهار می‌کند [139,159]. KPT{15}} همچنین از طریق بهبود ارائه آنتی ژن تومور و افزایش پاسخ های اینترفرون (IFN) و IFN، پاسخ های ایمنی ضد توموری را القا می کند [139]. GMX1778 یکی دیگر از مهارکننده های NAMPT است که در GMB موش توسط میکروذرات استفاده شد. مطالعه‌ای بر روی مدل‌های GBM گزارش داد که ترکیب مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی با GMX1778 بقای حیوانات تحت درمان را افزایش می‌دهد [160]. GMX1778 بیان لیگان مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده{23}} (PD-L1) را از طریق کاهش NAD+ افزایش می‌دهد و سلول‌های ایمنی مؤثر مانند سلول‌های CD{27}} و CD{28}} را تحریک می‌کند. فراوانی ماکروفاژهای M2- به عنوان سلول‌های سرکوبگر سیستم ایمنی نیز پس از درمان با GMX1778 کاهش یافت.

همانطور که بحث شد، سلول های تومور قادر به تغییر متابولیک گلوکز از فسفوریلاسیون اکسیداتیو به گلیکولیز سیتوپلاسمی هستند. پیروات دهیدروژناز کیناز (PDKs) و لاکتات دهیدروژناز A (LDHA) آنزیم های مهم در این رخداد هستند. بنابراین، مهار این آنزیم ها ممکن است یک رویکرد امیدوارکننده در درمان سرطان باشد. یک تحقیق دو مهارکننده PDK/LDHA (20e و 20k) را طراحی کرد که می‌توانند تشکیل لاکتات را کاهش داده و مصرف اکسیژن را در سلول‌های A549 افزایش دهند. این داده ها نشان می دهد که این مهارکننده ها می توانند مسیرهای متابولیک گلوکز را در سلول های سرطانی تنظیم کنند [140]. توپوایزومرازهای نوع II مسئول تغییر توپولوژی DNA از طریق ایجاد شکستگی های دو رشته ای DNA گذرا هستند و برای سلول های یوکاریوتی بسیار مهم هستند [161]. مشخص شده است که مهارکننده‌های دوگانه کینازها و توپوایزومراز II می‌توانند یک رویکرد درمانی بالقوه در درمان سرطان باشند. طراحی مهارکننده‌های دوگانه نیز ممکن است یک استراتژی ارزشمند و هیجان‌انگیز برای غلبه بر مقاومت به داروهای هدف‌دار توپوایزومراز باشد، به دلیل شباهت‌های ساختاری بین توپوایزومراز II و سایر پروتئین‌ها، مانند پروتئین شوک حرارتی 90 (Hsp90)، که در مکانیسم‌های ترمیم DNA نقش دارد. 162].

دی متیلاز 1A اختصاصی لیزین (K) (KDM1A) یک آمین اکسیداز وابسته به فلاوین است که در دی متیلاسیون لیزین 3 و 4 در دنباله های هیستون 3 (H3K4 و H3K9) نقش دارد [163]. شواهد نشان داد که تنظیم مثبت KDM1A با اختلالات انسانی متعدد، مانند سرطان، از طریق کاهش متیلاسیون در H3K4 و H3K9 مرتبط است. علاوه بر این، دمتیلاسیون H3K4 و H3K9 منجر به تراکم کروماتین می شود و رونویسی چندین ناحیه ژن ضد سرطانی مانند DNA متیل ترانسفراز{21}} (DNMT{22}})، p53، p21، فاکتور اتصال GATA را سرکوب می کند. (GATA)-1 و GATA-2. بر این اساس، مهار KDM1A می تواند در سرکوب تومورها مفید باشد [141]. از سوی دیگر، اسپرمین اکسیداز (SMOX) یک آمین اکسیداز است که می تواند اسپرمین و اسپرمیدین را از طریق آمینوپروپیل دآمینه ساز به اسپرمیدین و پوترسین تبدیل کند [164]. اسپرمین و اسپرمیدین در عملکردهای سلولی، مانند کنترل بیان ژن، مهار گونه های فعال اکسیژن (ROS)، تنظیم چرخه سلولی، حفظ ساختار DNA و سنتز پروتئین نقش دارند [165]. جالب توجه است که SMOX دارای تشابه توالی قابل توجهی با KDM1A است که طراحی مهارکننده های دوگانه را برای درمان سرطان تسهیل می کند [142]. در این زمینه، یک تحقیق گزارش داد که 3،{35}}دیامینو-1،2،4-آنالوگ های تریازول می توانند برای مهار دوگانه KDM1A و SMOX برای درمان سرطان پانکراس استفاده شوند [141].

5. مزایا و معایب مهارکننده های مسیر دوگانه در درمان سرطان

شواهد نشان می‌دهد که مهارکننده‌های چند هدف ابزاری امیدوارکننده برای درمان اختلالات پیچیده به دلیل افزونگی ذاتی و استحکام شبکه‌ها و مسیرهای بیولوژیکی متعدد هستند. به موازات آن، طراحی مهارکننده های چند هدف برای شیمیدانان دارویی چالش برانگیز است [166] (شکل 3). یکی از مسیرهای متابولیک حیاتی که بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است مسیر PI3K/AKT/mTOR است و مهارکننده های دوگانه قابل توجهی برای مهار کینازهای این مسیر طراحی شده است. شیوع بالایی از اختلال در تنظیم مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR در میان سلول های سرطانی وجود دارد [167-169]. کلاس‌های مختلفی از مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR وجود دارد، از جمله مهارکننده‌های mTOR، مهارکننده‌های PI3K/AKT و مهارکننده‌های دوگانه PI3K/AKT/mTOR. منطق توسعه بازدارنده PI3K/AKT/mTOR وجود یک حلقه بازخورد منفی S6K1 است زیرا مهار پایدار mTOR باعث فعال شدن PI3K/AKT می شود [170].

شکل 3. مزایا و معایب استفاده از مهارکننده های مسیر دوگانه در درمان سرطان

کارآزمایی‌های بالینی گزارش کردند که سمیت رایج مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR تجویز شده عبارتند از راش، عوارض گوارشی، خستگی و آستنی. پیش‌بینی فعالیت مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR محدودیت دیگری در توسعه بالینی این مهارکننده‌های دوگانه است. با این حال، در برخی از سرطان های انسانی، مانند سرطان سینه، جهش PIK3CA به عنوان یک نشانگر زیستی برای پیش بینی فعالیت مسیر PI3K/AKT/mTOR در نظر گرفته می شود [171]. علاوه بر این، جهش‌های PIK3CA با واسطه مسیر WNT/-catenin ممکن است حساسیت سلول‌های تومور را به مهارکننده دوگانه PI3K/mTOR کاهش دهد [172].

کارآزمایی‌های بالینی گزارش کردند که سمیت رایج مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR تجویز شده عبارتند از راش، عوارض گوارشی، خستگی و آستنی. علاوه بر این، به دلیل تأثیر سیگنال دهی PI3K بر متابولیسم گلوکز، هیپرگلیسمی نیز متغیر بوده است [173]. با این حال، عوارض جانبی دیگری نیز ممکن است به دنبال تجویز مهارکننده های مسیر دوگانه گزارش شود. القای استیلاسیون RICTOR توسط گلوکز چالش دیگری در هدف قرار دادن مسیر PI3K/AKT/mTOR است زیرا منجر به فعال شدن mTORC2 و مقاومت درمانی در برابر مهارکننده های PI3K/AKT می شود. در سلول های گلیوبلاستوما، فعال شدن بیش از حد mTORC2 به دنبال استیلاسیون RICTOR با واسطه گلوکز، سیگنال دهی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی vIII (EGFRvIII) را ارتقا می دهد [174]. علاوه بر این، نشان داده شده است که تک‌تراپی با مهارکننده‌های mTOR، مانند راپامایسین، از طریق مهار سلول‌های CD{9} T موثر، افزایش فرکانس Tregs و تعدیل سلول‌های دندریتیک و ارائه آنتی‌ژن، پاسخ‌های ایمنی ضد توموری را سرکوب می‌کند [175]. بنابراین، تعیین نقش دقیق مسیر mTOR در ریزمحیط تومورهای مختلف نقش اساسی در موفقیت درمان با استفاده از مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR دارد. به عنوان مثال، اخیراً بیان شده است که مهار مسیر mTOR به طور قابل توجهی پاسخ ایمنی ضد توموری را از طریق افزایش فرکانس سلول‌های T حافظه طولانی مدت CD{13} و بهبود ریشه‌کنی سلول‌های تومور تحریک می‌کند [16]. علاوه بر این، مهار مسیر PI3K/AKT/mTOR می‌تواند با کاهش رشد سلول‌های تومور، تکثیر، مهاجرت، تهاجم و بقا همراه باشد. از سوی دیگر، مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR می‌توانند کارایی نظارت بر ایمنی تومور را با کاهش مسیرهای سرکوب‌کننده ایمنی و فعال کردن پاسخ‌های ایمنی ضد توموری در TME بهبود بخشند.

انتقال دهنده های داروی کاست اتصال ATP (ABC)، از جمله ABCB1 و ABCG2، در مقاومت چند دارویی نقش دارند [176]. مشخص شده است که بیان بیش از حد این ناقل‌ها کارایی مهارکننده‌های دوگانه PI3K/AKT/mTOR مانند LY3023414 را در سلول‌های تومور کاهش می‌دهد. از آنجایی که LY3023414 بستری برای ABCB1 و ABCG2 است، این ناقل ها با عملکرد خروج دارو، به طور قابل توجهی سطوح داخل سلولی LY3023414 را در سلول های تومور کاهش می دهند [177]. علاوه بر این، تغییرات فارماکوکینتیک در مهارکننده‌های PI3K/AKT/mTOR باید در مداخلات دارویی، زمانی که داروها با هم تجویز می‌شوند، ذکر شود. به عنوان مثال، تداخلات دارویی و دارویی بین این مهارکننده‌ها، مانند اورولیموس و BEZ235، می‌تواند بر پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آنها تأثیر بگذارد [146]. مشخص شده است که اورولیموس سوبسترای آنزیم CYP3A4 و همچنین آنزیم های P-گلیکوپروتئین (یک ناقل دارو) است. این دارو نسبت به هرگونه تغییر در سطح آنزیم CYP3A بسیار حساس است [178]. یافته‌های مرتبط با متابولیک موجود نشان می‌دهد که BEZ235 ممکن است بیان و فعال‌سازی CYP3A4 را تعدیل کند. فرض بر این بود که اورولیموس و BEZ235 می توانند به دلیل جذب، متابولیسم (خواص فارماکوکینتیک) و مسیرهای فارماکودینامیک با هم تعامل داشته باشند [179]. نحوه متابولیزه شدن مهارکننده‌ها نیز یک مسئله مهم در اثربخشی درمان است. برخی از مهارکننده‌های دوگانه PI3K/AKT/mTOR، مانند PWT33597، آهسته‌تر در داخل بدن متابولیزه می‌شوند و کمتر با آنزیم سیتوکروم P450 تعامل دارند، که منجر به مهار پایدار مسیر PI3K/AKT/mTOR در تومورهای پیوند زنوگرافت می‌شود. با این حال، تجویز PWT33597 در موش ها می تواند با افزایش گذرا در غلظت انسولین پلاسما همراه باشد [19]. بنابراین، در نظر گرفتن جنبه های مثبت و منفی یک دارو در مدیریت و افزایش موفقیت درمان سرطان با مداخله متابولیک حیاتی است.

6. نکات پایانی

مداخله دارویی در مسیرهای متابولیک مختلف می تواند منجر به تغییرات اساسی در متابولیسم سلول های تومور و عملکرد پاتولوژیک شود و بر پاسخ های ایمنی در TME تأثیر بگذارد. مهارکننده های دوگانه مسیرهای متابولیک به دلیل مهار همزمان مسیرهایی مانند مسیر PI3K/AKT/mTOR می توانند تأثیر بهتری در جلوگیری از رشد و پیشرفت سلول های تومور داشته باشند. با این حال، در برخی از سرطان‌ها، مانند تومورهای پیشرفته عصبی غدد پانکراس (pNET)، استفاده از مهارکننده‌های هر مسیر به طور جداگانه تأثیر بهتری نسبت به مهارکننده‌های دوگانه داشته است. علیرغم مزایای مختلف، تجویز مهارکننده های دوگانه چالش ها و محدودیت های متعددی دارد. به عنوان مثال، مسیر mTOR گاهی اوقات می تواند پاسخ های ایمنی ضد توموری را تحریک کند. در این موارد، مهار آن ممکن است با سرکوب سیستم ایمنی همراه باشد و این موضوع می تواند کاملاً به نوع، سیگنال و مرحله تومور بستگی داشته باشد. به عنوان مثال، در ملانوما، مسیرهای PI3K/Akt، MyD88، و IKK می‌توانند در فعال‌سازی mTORC1 با واسطه IL، ترویج فعال‌سازی سلول‌های CD{6}} و القای پاسخ‌های ایمنی ضد توموری در شرایط in vitro و in vivo دخیل باشند. [180]. بر اساس مطالعات موجود، به نظر می‌رسد که ترکیب مهارکننده‌های دوگانه با سایر عوامل شیمی‌درمانی (پاکلیتاکسل و سیس پلاتین) یا سایر درمان‌های هدفمند مانند تراستوزوماب یا مسدودکننده‌های ایمن بازرسی (ضد PD{10}} و ضد CTLA{{{ 12}})، می تواند اثربخشی درمان را افزایش دهد [105،181،182]. با این حال، مسمومیت های رایج، به ویژه سمیت های گوارشی، و تنظیم دوز دارو نیز از عوامل ضروری هستند که باید در طراحی یک پروتکل دارویی با استفاده از تک درمانی با مهارکننده های دوگانه مسیرهای متابولیک یا درمان های ترکیبی در نظر گرفته شوند.

منابع

1. Boroughs, LK; DeBerardinis، مسیرهای متابولیک RJ که باعث بقا و رشد سلول های سرطانی می شود. نات. سلول بیول. 2015، 17، 351-359. [CrossRef]

2. شیا، ال. اویانگ، ال. لین، جی. تان، اس. هان، ی. وو، ن. یی، پی. تانگ، ال. پان، Q. Rao, S. برنامه ریزی مجدد متابولیک سرطان و پاسخ ایمنی. مول. سرطان 2021، 20، 28. [CrossRef] [PubMed]

3. وازکز، آ. لیو، جی. ژو، ی. اولتوای، ZN راندمان کاتابولیک گلیکولیز هوازی: اثر واربورگ بازبینی شده است. سیستم BMC Biol. 2010، 4، 58. [CrossRef] [PubMed]

4. لاپا، بی. گونسالوز، AC; خورخه، جی. آلوز، آر. پیرس، ع. Abrantes، AM; کوچلو، ام. آبرونهوسا، ا. بوتلهو، ام.اف. Nascimento Costa، ​​JM حساسیت لوسمی میلوئید حاد به مهارکننده‌های متابولیک: گلیکولیز هدف درمانی بهتری است. پزشکی اونکول. 2020، 37، 72. [CrossRef]

5. کالائو، وی. مونتویا، E. فاکتور شبه توکسوهورمون از میکروارگانیسم‌های با اختلال تنفس. Science 1961, 134, 2041-2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; مینا، ای. ون هی، وی اف. پورپوراتو، PE؛ Sonveaux، P. انتقال دهنده های مونوکربوکسیلات در سرطان. مول. متاب. 2020، 33، 48-66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; کراوچیک، ام. کونیچنی، تی. کاسپرو، م. فوریس، آ. پاستوچ-گاولک، جی. Kurcok، P. میسل‌های پاسخ‌دهنده به pH زیست تخریب‌پذیر با 8-گلیکوکونژوگه‌های هیدروکسی کینولین برای هدف‌گیری تومور مبتنی بر اثر Warburg بارگذاری شده‌اند. یورو جی فارم. بیوفارم. 2020، 154، 317-329. [CrossRef] [PubMed]

8. ژانگ، ج. یانگ، جی. لین، سی. لیو، دبلیو. هوو، ی. یانگ، م. جیانگ، S.-H. سان، ی. Hua, R. بیان وابسته به استرس شبکه آندوپلاسمی ERO1L باعث افزایش گلیکولیز هوازی در سرطان پانکراس می شود. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. هوانگ، بی. آهنگ، B.-l.; Xu، C. متابولیسم کلسترول در سرطان: مکانیسم ها و فرصت های درمانی. نات. متاب. 2020، 2، 132-141. [CrossRef]

10. چن، بی. گائو، آ. وان.؛ وانگ، ی. یو، ایکس. وانگ، ی. ژیو، ی. وانگ، بی. وان، ی. Huang، Y. مدولاسیون متابولیک از طریق مسیر mTOR و ضد رگ‌زایی، ریزمحیط تومور را با استفاده از PD-L{3}} هدف‌گذاری کد تحویل بازسازی می‌کند. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. تری، اس. انگلسن، ع. بوارت، اس. السید، WS; ونکاتش، غ. Chouaib، S. ناهمگنی درون توموری ناشی از هیپوکسی و فرار ایمنی. سرطان لت. 2020، 492، 1-10. [CrossRef] [PubMed]

12. یان، ی. چانگ، ال. تیان، اچ. وانگ، ال. ژانگ، ی. یانگ، تی. لی، جی. هو، دبلیو. شاه، ک. چن، جی. 1-پیرولین-5-کربوکسیلات منتشر شده توسط سلول سرطانی پروستات، با هدف قرار دادن محور SHP1/سیتوکروم c اکسیدوردوکتاز/ROS، از تکثیر و عملکرد سلول های T جلوگیری می کند. J. Immunother. سرطان 2018، 6، 148. [CrossRef] [PubMed]

13. چانگ، سی.-اچ. کیو، جی. اوسالیوان، دی. باک، ام. نوگوچی، تی. کرتیس، جی. چن، کیو. گیندین، م. گوبین، م. Tonc، E. رقابت متابولیک در ریزمحیط تومور، محرک پیشرفت سرطان است. سلول 2015، 162، 1229-1241. [CrossRef] [PubMed]

14. امیرانی، ا. حلاج زاده، ج. عاصمی، ز. منصورنیا، م. یوسفی، ب. تأثیر کیتوزان و الیگو کیتوزان بر مسیر فسفاتیدیل‌لینوزیتول 3-کیناز-AKT در درمان سرطان. بین المللی جی بیول. ماکرومول. 2020، 164، 456-467. [CrossRef]

15. کیم، جی. یانگ، جی اس. لیون، دی. کلی، دی.ال. استچمیلر، جی. متابولومیک: تأثیر بیماری‌های همراه و التهاب بر رفتارهای بیماری برای افراد مبتلا به زخم‌های مزمن. Adv. مراقبت از زخم 2021، 10، 357-369. [CrossRef]

16. اراکی، ک. ترنر، AP; شفر، VO; گانگاپا، اس. کلر، SA; باخمن، ام.اف. لارسن، CP; احمد، R. mTOR تمایز سلول های T حافظه CD8 را تنظیم می کند. طبیعت 2009، 460، 108-112. [CrossRef]

17. علی، ع.ش. میترا، ک. آکتر، اس. رامپروشاد، س. موندال، بی. خان، IN; اسلام، ام تی; شریفی راد، ج. کالینا، دی. Cho, WC پیشرفت‌های اخیر و محدودیت‌های مهارکننده‌های mTOR در درمان سرطان. Cancer Cell Int. 2022، 22، 284. [CrossRef]

18. ویانا، SD; ریس، اف. Alves، R. استفاده درمانی از مهارکننده‌های mTOR در بیماری‌های کلیوی: پیشرفت‌ها، معایب و چالش‌ها. داروی اکسیداتیو سلول. لانگف. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. متیوز، دی جی; اوفارل، ام. جیمز، جی. گیدنز، AC; Rewcastle، GW; Denny، WA مشخصات پیش بالینی PWT33597، یک مهارکننده دوگانه PI3-کیناز آلفا و mTOR. سرطان Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. هرشبین، ال. Liesveld، JL Dueling برای مهار دوگانه: ابزاری برای افزایش اثربخشی مهارکننده‌های PI3K/Akt/mTOR در AML. Blood Rev. 2018, 32, 235-248. [CrossRef]

21. چن، ج. ژائو، ک.-ن. لی، آر. شائو، آر. Chen, C. فعال سازی مسیر PI3K/Akt/mTOR و مهارکننده های دوگانه PI3K و mTOR در سرطان آندومتر. Curr. پزشکی شیمی. 2014، 21، 3070-3080. [CrossRef]

22. بات، AP; Bende، PM; سین، س.-ح. روی، دی. دیتمر، DP; Damania، B. مهار دوگانه PI3K و mTOR حلقه‌های تکثیری اتوکرین و پاراکرین را در لنفوم‌های معتاد به PI3K/Akt/mTOR مهار می‌کند. خون جی. ام. Soc. هماتول. 2010، 115، 4455-4463. [CrossRef]

23. صباح، DA; براتین، ام جی. ژونگ، اچ. بازدارنده‌های دوگانه PI3K/mTOR یا مهارکننده‌های انتخابی mTOR: به کدام سمت برویم؟ Curr. پزشکی شیمی. 2011، 18، 5528-5544. [CrossRef]

24. مورنو سانچز، آر. رودریگز-انریکز، اس. مارین هرناندز، آ. Saavedra، E. متابولیسم انرژی در سلول های تومور. FEBS J. 2007, 274, 1393-1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase type M2: تنظیم کننده کلیدی سیستم بودجه متابولیک در سلول های تومور. بین المللی جی بیوشیم. سلول بیول. 2011، 43، 969-980. [CrossRef]

26. جیانگ، پی. دو، دبلیو. Wu, M. تنظیم مسیر پنتوز فسفات در سرطان. سلول پروتئین 2014، 5، 592-602. [CrossRef] [PubMed]

27. آملیو، آی. کوتروزولا، اف. آنتونوف، آ. آگوستینی، م. Melino، G. متابولیسم سرین و گلیسین در سرطان. Trends Biochem. علمی 2014، 39، 191-198. [CrossRef] [PubMed]

28. آلتمن، بی جی; Stine، ZE; Dang، CV از کربس تا کلینیک: متابولیسم گلوتامین تا درمان سرطان. نات. Rev. Cancer 2016, 16, 619-634. [CrossRef] [PubMed]

29. لیو، کیو. لو، کیو. حلیم، ع. آهنگ، G. هدف قرار دادن متابولیسم لیپید سلول های سرطانی: یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای سرطان. سرطان لت. 2017، 401، 39-45. [CrossRef] [PubMed]

30. چن، ی. Li, P. متابولیسم اسیدهای چرب و توسعه سرطان. علمی گاو نر 2016، 61، 1473-1479. [CrossRef]

31. سان، ال. آهنگ، ال. وان، س. وو، جی. لی، ایکس. وانگ، ی. وانگ، جی. لیو، ز. ژونگ، ایکس. فعال‌سازی مسیر بیوسنتز سرین با واسطه X.cMyc برای پیشرفت سرطان در شرایط محرومیت از مواد مغذی حیاتی است. Cell Res. 2015، 25، 429-444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; ونده وورده، ج. Gottlieb، E. سرنوشت متابولیک استات در سرطان. نات. Rev. Cancer 2016, 16, 708-717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; پک، بی. جونز، دی.تی. ژانگ، کیو. گروسکورت، اس. علم، IS; گودوین، ال.ام. اسمتورست، ای. میسون، اس. Blyth، K. Acetyl-CoA سنتتاز 2 باعث ترویج استفاده از استات و حفظ رشد سلول های سرطانی تحت استرس متابولیک می شود. سلول سرطانی 2015، 27، 57-71. [CrossRef] [PubMed]

34. ماشیمو، ت. پیچومانی، ک. Vemireddy، V. هاتانپا، کی جی. سینگ، DK; سیراساناگاندلا، س. نانپاگا، اس. Piccirillo، SG; کواچ، ز. Foong، C. Acetate یک بستر بیوانرژیک برای گلیوبلاستوما و متاستازهای مغزی انسان است. سلول 2014، 159، 1603-1614. [CrossRef] [PubMed]

35. دنگ، ز. وانگ، اچ. لیو، جی. دنگ، ی. ژانگ، ن. درک جامع بقای مستقل از لنگرگاه و تأثیر آن در متاستاز سرطان. سلول مرگ دیس. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. اندو، اچ. اوادا، اس. ایناگاکی، ی. شیدا، ی. Tatemichi، M. برنامه ریزی مجدد متابولیک بقای سلول های سرطانی را به دنبال جدا شدن ماتریکس خارج سلولی حفظ می کند. ردوکس بیول. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B. وانگ، BW; کوچنیو، ا. Carmeliet، P. متابولیسم سلولهای استرومایی و ایمنی در سلامت و بیماری. طبیعت 2014، 511، 167-176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; آمیل، ای. نقش اکسید نیتریک در تنظیم متابولیک عملکرد ایمنی سلول های دندریتیک. سرطان لت. 2018، 412، 236-242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; ایشیهارا، ج. ایشیهارا، ا. منصوروف، آ. حسینی، پ. مارچل، TM; پوتین، ال. Swartz، MA; Hubbell، JA استخدام سلول‌های دندریتیک CD{2}} از طریق تحویل کموکاین هدف‌دار تومور، کارآیی ایمونوتراپی بازدارنده نقطه بازرسی را افزایش می‌دهد. علمی Adv. 2019، 5، eaay1357. [CrossRef]

40. وانگ، ی. هوانگ، J.-Y. پارک، H.-b. یداو، د. اودا، تی. جین، J.-O. پورفیران جدا شده از Pyropia yezoensis فعال شدن سلول های دندریتیک ناشی از لیپوپلی ساکارید را در موش مهار می کند. کربوهیدرات. پلیم. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H. Hong، C.-W.; کیم، ای. Lee, JM درک فعلی از متابولیسم نوتروفیل ها. شبکه ایمنی 2020، 20، e46. [CrossRef] [PubMed]

42. پیرس، EL; پوفنبرگر، ام سی; چانگ، سی.-اچ. Jones, RG Fueling Immunity: بینش در مورد متابولیسم و ​​عملکرد لنفوسیت ها. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. پیرس، ای. پیرس، E. مسیرهای متابولیک در فعال سازی و سکون سلول های ایمنی. مصونیت 2013، 38، 633-643. [CrossRef]

44. کوبایاشی، ت. لام، پی. جیانگ، اچ. Bednarska، K. گلوری، ر. موریگنو، وی. تای، جی. ژاکلو، ن. لی، آر. Tuong، ZK افزایش متابولیسم لیپید عملکرد سلول NK را مختل می کند و واسطه سازگاری با محیط لنفوم است. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. دومکا، ک. گورال، ا. Firczuk، M. عبور از خط: بین اثرات مفید و مضر گونه‌های فعال اکسیژن در بدخیمی‌های سلول B. جلو. ایمونول. 2020، 11، 1538. [CrossRef]

46. ​​وانگ، X.-Y.; وی، ی. هو، بی. لیائو، ی. وانگ، ایکس. Wan, W.-H.; هوانگ، سی.-ایکس. مهابتی، م. لیو، Z.-Y. Qu، J.-R. گلیکولیز مبتنی بر c-Myc سلول‌های B تنظیم‌کننده عملکردی را قطبی می‌کند که پاسخ‌های التهابی بیماری‌زا را تحریک می‌کنند. انتقال سیگنال هدف. آنجا 2022، 7، 105. [CrossRef]

47. کلب، د. کولیشتی، ن. سورنار، بی. سرکار، س. گین، اس. شاه، ع. Dhar, S. مدولاسیون متابولیک ریزمحیط تومور منجر به مهار چندگانه ایست بازرسی و نفوذ سلول های ایمنی می شود. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. پالمر، CS; اوستروفسکی، م. بالدرسون، بی. کریستین، ن. کروو، متابولیسم گلوکز SM فعال سازی، تمایز و عملکرد سلول های T را تنظیم می کند. جلو. ایمونول. 2015، 6، 1. [CrossRef]

49. توگو، م. یوکوبوری، تی. شیمیزو، ک. هاندا، تی. کایرا، ک. سانو، تی. سوکاگوشی، م. هیگوچی، تی. یوکو، اس. Shirabe، K. ارزش تشخیصی 18F-FDG-PET برای پیش‌بینی وضعیت ایمنی تومور که توسط لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور PD-L1 و CD{6}} در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان تعریف شده است. برادر J. Cancer 2020، 122، 1686-1694. [CrossRef]

50. کیو، ج. ویلا، م. Sanin، DE; باک، MD; اوسالیوان، دی. چینگ، آر. ماتسوشیتا، م. گرز، KM; وینکلر، اف. چانگ، سی.-اچ. استات عملکرد موثر سلول T را در طول محدودیت گلوکز تقویت می کند. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. سوکومار، م. رویچودوری، ر. Restifo، رقابت مغذی NP: یک محور جدید برای سرکوب سیستم ایمنی تومور. سلول 2015، 162، 1206-1208. [CrossRef] [PubMed]

52. هارمون، سی. اوفارلی، سی. رابینسون، MW پیامدهای ایمنی لاکتات در ریزمحیط تومور. در میکرومحیط تومور؛ Springer: برلین/هایدلبرگ، آلمان، 2020؛ صص 113-124.

53. Kareva، I. متابولیسم و ​​میکروبیوتای روده در ویرایش ایمنی سرطان، نسبت CD8/Treg، هموستاز سلولی ایمنی، و درمان سرطان (ایمونو): بررسی مختصر. سلول های بنیادی 2019، 37، 1273-1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran، LM; هیل، آر. لی، ی. کوووچیچ، آ. Calvopina، JH; پاتل، اس جی. وو، ن. هندویان، ا. فارل، JJ پروفایل مولکولی مبتنی بر بقای یکپارچه سرطان پانکراس انسان نمایه یکپارچه سرطان پانکراس انسان. کلین. سرطان Res. 2012، 18، 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. کاتسو، ر. اوکنهاگ، ک. احمدی، ک. وایت، اس. تیمز، جی. واترفیلد، MD عملکرد سلولی فسفوئینوزیتید 3-کینازها: پیامدهایی برای توسعه، ایمنی، هموستاز و سرطان. آنو. Rev. Cell Dev. Biol. 2001، 17، 615-675. [CrossRef]

56. هنسی، بی تی; اسمیت، دی.ال. Ram، PT; لو، ی. Mills, GB بهره برداری از مسیر PI3K/AKT برای کشف داروی سرطان. نات. Rev. Drug Discov. 2005، 4، 988-1004. [CrossRef]

57. گوا، اچ. آلمانی، پ. بای، اس. بارنز، اس. گوو، دبلیو. Qi، X. لو، اچ. لیانگ، جی. یوناش، ای. Mills, GB مسیر PI3K/AKT و کارسینوم سلول کلیه. جی. ژنت. ژنوم 2015، 42، 343-353. [CrossRef]

58. منینگ، بی.دی. Cantley، LC AKT/PKB سیگنالینگ: پیمایش در پایین دست. سلول 2007، 129، 1261-1274. [CrossRef]

59. یانگ، ج. نی، جی. ما، X. وی، ی. پنگ، ی. Wei, X. هدف قرار دادن PI3K در سرطان: مکانیسم ها و پیشرفت در آزمایشات بالینی. مول. سرطان 2019، 18، 26. [CrossRef]

60. ماسوئی، ک. حراچی، م. Cavenee، WK; میشل، ص. شیباتا، N. mTOR کمپلکس 2 یکپارچه کننده متابولیسم سرطان و اپی ژنتیک است. سرطان لت. 2020، 478، 1-7. [CrossRef]

61. هوانگ، ک. Fingar، DC دانش رو به رشد از شبکه سیگنالینگ mTOR. سمین. Cell Dev. Biol. 2014، 36، 79-90. [CrossRef]

62. سیبی، ع. لی، جی. یون، S.-O. تانگ، اچ. ایلتر، دی. الیا، آی. Fendt، S.-M.; رابرتز، TM; Blenis، J. مسیر mTORC1/S6K1 متابولیسم گلوتامین را از طریق کنترل ترجمه c-Myc وابسته به eIF4B تنظیم می کند. Curr. Biol. 2014، 24، 2274-2280. [CrossRef] [PubMed]

63. سیبی، ع. Fendt، S.-M.; لی، سی. پولوژیانیس، جی. چو، AY; چاپسکی، دی جی؛ جئونگ، اس ام. دمپسی، جی.ام. پرخیتکو، ا. موریسون، تی. مسیر mTORC1 متابولیسم گلوتامین و تکثیر سلولی را با سرکوب SIRT4 تحریک می کند. سلول 2013، 153، 840-854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden، MG; Cantley، LC; تامپسون، CB درک اثر واربورگ: الزامات متابولیکی تکثیر سلولی. Science 2009, 324, 1029-1033. [CrossRef]

65. ژانگ، ایکس. لیانگ، تی. یانگ، دبلیو. ژانگ، ال. وو، اس. یان، سی. تزریق غشای Li, Q. Astragalus تولید اینترلوکین-6 را با فعال کردن اتوفاژی از طریق مسیر AMPK-mTOR در ماکروفاژهای تحریک شده با لیپوپلی ساکارید سرکوب می کند. داروی اکسیداتیو سلول. لانگف. 2020, 2020, 1364147.

66. گرابینر، ق.م. ناردی، وی. بیرسوی، ک. پوسماتو، ر. شن، ک. سینها، س. جردن، ا. بک، ق. Sabatini، DM آرایه متنوعی از جهش های MTOR مرتبط با سرطان بیش فعال کننده هستند و می توانند جهش های MTOR بیش فعال کننده مرتبط با سرطان را پیش بینی کنند. کشف سرطان. 2014، 4، 554-563. [CrossRef]

67. پیلوتو، اس. سیمبولو، م. اسپردوتی، آی. نوولو، اس. ویسنتینی، سی. پرتی، یو. پدرون، اس. فرارا، آر. کاکسس، ام. Milella، M. OA06. 06 تغییرات قابل داروسازی که شامل مسیرهای سرطان زایی حیاتی است، پیش آگهی سرطان ریه سلول سنگفرشی (SCLC) را هدایت می کند. جی. توراک. اونکول. 2017، 12، S266–S267. [CrossRef]

68. موریسون جولی، م. هیکس، دی جی; جونز، بی. سانچز، وی. استرادا، ام وی. یانگ، سی. ویلیامز، ام. رکسر، BN; سارباسوف، دی. Muller، WJ Rictor/mTORC2 باعث پیشرفت و مقاومت درمانی HER می‌شود2-سرطان سینه تقویت‌شدهHER{3}}تومورزایی واسطه‌ای به mTORC2 نیاز دارد. سرطان Res. 2016، 76، 4752-4764. [CrossRef]

69. مافی، س. منصوری، ب. طائب، س. صادقی، ح. عباسی، ر. چو، WC; رستم زاده، D. تنظیم پاسخ های ایمنی با واسطه mTOR در ریزمحیط سرطان و تومور. جلو. ایمونول. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. چلهوب، ن. Baker، SJ PTEN و مسیر PI{1}}کیناز در سرطان. آنو. کشیش پاتول. مکانیک. دیس 2009، 4، 127-150. [CrossRef]

71. Lien, EC; لیسیوتیس، کالیفرنیا؛ برنامه ریزی مجدد متابولیک Cantley، LC توسط مسیر PI3K-Akt-mTOR در سرطان. در متابولیسم در سرطان؛ Springer: برلین/هایدلبرگ، آلمان، 2016; صص 39-72.

72. Buller, CL; لوبرگ، RD; فن، M.-H.; زو، س. پارک، جی ال. Vesely، E. اینوکی، ک. Guan، K.-L. Brosius، FC، III. یک مسیر GSK-3/TSC2/mTOR جذب گلوکز و بیان ناقل گلوکز GLUT1 را تنظیم می‌کند. صبح. جی. فیزیول. فیزیول سلولی 2008، 295، C836–C843. [CrossRef]

73. گوردان، ج.د. تامپسون، CB; Simon، MC HIF و c-Myc: رقبای خواهر و برادر برای کنترل متابولیسم و ​​تکثیر سلول های سرطانی. سلول سرطانی 2007، 12، 108-113. [CrossRef]

74. Mossmann، D. پارک، اس. هال، سیگنالینگ MN mTOR و متابولیسم سلولی عوامل متقابل در سرطان هستند. نات. Rev. Cancer 2018, 18, 744-757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; ژانگ، اچ. منون، اس. لیو، اس. بله، دی. لیپوفسکی، هوش مصنوعی؛ گرگون، سی. کویتکوفسکی، دی جی؛ Hotamisligil، GS; لی، سی.-اچ. Akt SREBP1c کبدی و لیپوژنز را از طریق مسیرهای موازی وابسته و مستقل به mTORC{3}} تحریک می کند. سلول متاب. 2011، 14، 21-32. [CrossRef]

76. هاگیورا، ع. کورنو، ام. سیبولسکی، ن. پولاک، پ. بتز، سی. تراپانی، اف. Terracciano، L. هیم، MH; Rüegg، MA; هال، MN کبدی mTORC2 گلیکولیز و لیپوژنز را از طریق Akt، گلوکوکیناز و SREBP1c فعال می کند. سلول متاب. 2012، 15، 725-738. [CrossRef]

77. لاپلانت، م. ساباتینی، DM mTOR سیگنالینگ در یک نگاه. J. Cell Sci. 2009، 122، 3589-3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; کریم، س. سانو، م. همجنس گرا، DM; جیکوب، دبلیو. یو، جی. میزوکامی، ی. گوپیناتان، ا. جودرل، دی. ایوانز، TRJ; و همکاران سیگنال دهی mTORC2 باعث توسعه و پیشرفت سرطان پانکراس می شود. سرطان Res. 2016، 76، 6911-6923. [CrossRef] 7

9. بیان، ی. وانگ، ز. خو، جی. ژائو، دبلیو. کائو، اچ. Zhang، Z. بیان Rictor افزایش یافته با پیشرفت تومور و پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به سرطان معده همراه است. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2015، 464، 534-540. [CrossRef]

80. ژانگ، اف. ژانگ، ایکس. لی، ام. چن، پی. ژانگ، بی. گوا، اچ. کائو، دبلیو. وی، ایکس. کائو، ایکس. هائو، ایکس. و همکاران mTOR Complex Component Rictor با PKCζ تعامل دارد و متاستاز سلول های سرطانی را تنظیم می کند. سرطان Res. 2010، 70، 9360-9370. [CrossRef]

81. لی، اچ. لین، جی. وانگ، ایکس. یائو، جی. وانگ، ال. ژنگ، اچ. یانگ، سی. جیا، سی. لیو، آ. Bai, X. هدف قرار دادن mTORC2 از مهاجرت سلولی جلوگیری می کند و آپوپتوز را در سرطان پستان ترویج می کند. سرطان سینه Res. درمان شود. 2012، 134، 1057-1066. [CrossRef]

82. گلهتی، ص. کای، س. لی، جی. لیو، جی. ریچاهو، پی جی; کیو، اس. لی، ای. سیلوا، اس آر. بوون، کالیفرنیا؛ گائو، تی. و همکاران مهار هدفمند سیگنال دهی راپامایسین در پستانداران، تومورزایی سرطان کولورکتال را مهار می کند. کلین. سرطان Res. 2009، 15، 7207-7216. [CrossRef]

83. زی، اس. چن، ام. یان، بی. او، X. چن، ایکس. لی، دی. شناسایی نقشی برای مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR در سلول‌های ایمنی ذاتی. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. کیم، ای اچ. Suresh, M. نقش سیگنالینگ PI3K/Akt در تمایز سلول های T حافظه CD8. جلو. ایمونول. 2013، 4، 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi، H. تنظیم و عملکرد سیگنالینگ mTOR در تصمیمات سرنوشت سلول T. نات. کشیش ایمونول. 2012، 12، 325-338. [CrossRef] [PubMed]

86. دلگوفه، جنرال موتورز؛ پولیزی، KN; Waickman، AT; هیکامپ، ای. مایرز، دی جی؛ هورتون، ام آر. شیائو، بی. ورلی، پی اف. پاول، JD کیناز mTOR تمایز سلول های T کمکی را از طریق فعال سازی انتخابی سیگنال دهی توسط mTORC1 و mTORC2 تنظیم می کند. نات. ایمونول. 2011، 12، 295-303. [CrossRef]

87. گوری، ی. نوردمن، TM; Roszik، J. mTOR در انتقال و دریافت در ایمنی توموری به پایان می رسد. جلو. ایمونول. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton، JG; سوکومار، م. رویچودوری، ر. باهوش، دی. گروس، آ. Eil, RL; تران، ای. هانادا، ک.-ای. یو، ز. پالمر، دی سی؛ و همکاران Akt Inhibition گسترش لنفوسیت‌های قوی خاص تومور را با ویژگی‌های سلول حافظه افزایش می‌دهد. سرطان Res. 2015، 75، 296-305. [CrossRef]

89. ژنگ، دبلیو. O'Hear، CE; علی، ر. بشام، ج. عبدالسامد، ح. پالمر، LE; جونز، LL; یانگ بلاد، بی. گایگر، هماهنگ‌سازی TL PI3K از تداوم in vivo سلول‌های T اصلاح‌شده با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک. لوسمی 2018، 32، 1157-1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; اوکانر، آر اس؛ فرایتا، جی. گوا، ال. مک گتیگان، SE; پوسی، AD; پاتل، روابط عمومی؛ گئدان، س. شولر، جی. کیت، بی. و همکاران سیگنال دهی متمایز گیرنده های مرکزی مسیرهای متابولیسم خاص را تنظیم می کند و بر رشد حافظه در سلول های CAR T تأثیر می گذارد. مصونیت 2016، 44، 380-390. [CrossRef]

91. یوان، ج. دونگ، ایکس. یاپ، جی. Hu, J. سیگنال‌های MAPK و AMPK: تأثیر متقابل و مفهوم در درمان سرطان هدفمند. J. هماتول. اونکول. 2020، 13، 113. [CrossRef]

92. Hawley، SA; پان، DA; خردل، KJ; راس، ال. بین، جی. ادلمن، AM; Frenguelli، BG; Hardie، DG پروتئین کیناز کیناز وابسته به کالمودولین- یک جایگزین کیناز بالادستی برای پروتئین کیناز فعال شده با AMP است. سلول متاب. 2005، 2، 9-19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; کوسماتکا، م. باردیسی، ن. هرلی، آر ال. ویترز، لس آنجلس؛ DePinho، RA; Cantley، LC سرکوبگر تومور LKB1 کیناز مستقیماً کیناز فعال شده با AMP را فعال می کند و آپوپتوز را در پاسخ به استرس انرژی تنظیم می کند. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2004، 101، 3329-3335. [CrossRef] [PubMed]

94. وودز، ا. جانستون، اس آر. دیکرسون، ک. لایپر، اف سی؛ سرخ کن، LGD; نیومن، دی. شلاتنر، یو. والیمان، تی. کارلسون، ام. Carling، D. LKB1 کیناز بالادستی در آبشار پروتئین کیناز فعال شده با AMP است. Curr. Biol. 2003، 13، 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. کیم، YK; Chae، SC; یانگ، اچ. An، DE; لی، اس. یو، ام جی. Lee, KJ Cereblon Deletion سیتوکین های پیش التهابی ناشی از لیپوپلی ساکارید را از طریق پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات/آدنوزین مونوفسفات فعال می کند-1 در سلول های ARPE{6}}. شبکه ایمنی 2020، 20، e26. [CrossRef]

96. سلمینن، ع. کاوپینن، آ. Kaarniranta، K. فعال سازی AMPK عملکرد سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSC) را مهار می کند: تأثیر بر سرطان و پیری. جی. مول. پزشکی 2019، 97، 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. وانگ، اس. لین، ی. Xiong، X. وانگ، ال. گوا، ی. چن، ی. چن، اس. وانگ، جی. لین، پی. چن، اچ. و همکاران متفورمین با دوز پایین ریزمحیط ایمنی تومور را در سرطان مری انسان برنامه ریزی مجدد می کند: نتایج یک کارآزمایی بالینی فاز دوم. کلین. سرطان Res. 2020، 26، 4921–4932. [CrossRef]

98. ژو، YP; براون، جی آر. ساگ، دی. ژانگ، ال. ساتلز، جی. آدنوزین 50 -پروتئین کیناز فعال شده با مونوفسفات، IL را تنظیم می‌کند-10- مسیرهای سیگنالینگ ضد التهابی واسطه در ماکروفاژها. J. Immunol. 2015، 194، 584-594. [CrossRef]

99. آنتونولی، ال. پاچر، پ. ویزی، ES; Haskó، G. CD39 و CD73 در ایمنی و التهاب. روند مول. پزشکی 2013، 19، 355-367. [CrossRef]

100. وایت ساید، تی. جکسون، ای. آدنوزین و پروستاگلاندین E2 تولید توسط سلول‌های T تنظیم‌کننده القایی انسانی در سلامت و بیماری. جلو. ایمونول. 2013، 4، 212. [CrossRef]