آنتی بادی های مونوکلونال به عنوان درمان های عصبی قسمت 5

7.2. واکنش های آنافیلاکسی

واکنش های آنافیلاکتیک واقعی نیاز به ایجاد آنتی بادی های ضد mAb از ایزوتیپ Ig دارد.

همه ما می دانیم که واکنش های آلرژیک می تواند علائم ناراحت کننده ای مانند سردرد، احتقان بینی و خارش ایجاد کند. اما آیا می دانستید که واکنش های آلرژیک می تواند بر حافظه ما نیز تاثیر بگذارد؟ هنگامی که بدن تحت تاثیر یک واکنش آلرژیک قرار می گیرد، واکنش های شیمیایی که تولید می کند بر مغز تاثیر می گذارد که می تواند یک سری اثرات منفی از جمله مشکلات حافظه ایجاد کند.

با این حال، اقداماتی وجود دارد که می توانیم برای کاهش تأثیر واکنش های آلرژیک بر حافظه خود انجام دهیم. اول، ما می‌توانیم با اتخاذ برخی سبک‌های زندگی سالم، مانند ورزش منظم، حفظ رژیم غذایی سالم و خواب کافی، تأثیر واکنش‌های آلرژیک را کاهش دهیم. این اقدامات می تواند سیستم ایمنی بدن ما را بهبود بخشد، در نتیجه میزان واکنش های آلرژیک را کاهش داده و در نتیجه تاثیر آنها بر حافظه ما را کاهش می دهد.

ثانیاً، برای تسکین علائم واکنش های آلرژیک نیز می توانیم از پزشک کمک بگیریم. پزشک ممکن است برخی از داروها را برای تسکین علائم توصیه کند، مانند داروهای ضد خارش، آنتی هیستامین ها و استروئیدها. این داروها می توانند پاسخ بدن به آلرژن ها را کاهش دهند و در نتیجه واکنش مغز را به واکنش های شیمیایی کاهش دهند و در نتیجه حافظه ما را بهبود بخشند.

به طور خلاصه، اگرچه واکنش‌های آلرژیک ممکن است به حافظه ما آسیب برساند، اما اقدامات مثبتی وجود دارد که می‌توانیم برای کاهش اثرات آنها انجام دهیم. با در پیش گرفتن یک سبک زندگی سالم و کمک گرفتن از پزشک، می توانیم سلامت بدن و مغز خود را بهبود بخشیده و در نتیجه حافظه خود را بهبود ببخشیم. بیایید نگرانی های خود را کنار بگذاریم، با آنها مثبت روبرو شویم، روحیه شادی داشته باشیم و زندگی سالم و شادی داشته باشیم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه ما را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلف موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

با توجه به گروه کاری مشترک در پارامترهای تمرین، آنافیلاکسی به عنوان "یک واکنش سیستمیک فوری که زمانی رخ می دهد که فردی که قبلاً حساس شده است، مجدداً در معرض یک آلرژن قرار گیرد (2010) تعریف می شود [232].

با توجه به اینکه مواجهه اولیه با یک آنتی ژن برای تولید IgE لازم است، واکنش های آنافیلاکتیکی در طول اولین انفوزیون mAbs انتظار نمی رود، به جز در مورد نادر IgE های قبلی که با mAb تزریق شده واکنش متقابل دارند [233].

IgEهای ضد mAb معمولاً باعث تنگی نفس، سفتی قفسه سینه، افت فشار خون، برونکواسپاسم و کهیر می شوند. حتی پادتن‌های کاملاً انسانی نیز می‌توانند به دلیل وجود بخش‌های کربوهیدرات در زنجیره سنگین خود واکنش‌های آلرژیک ایجاد کنند [233].

واکنش‌های آنافیلاکسی یا آنافیلاکسی غیرآلرژیک به عنوان واکنش‌هایی تعریف می‌شوند که شبیه تصویر بالینی آنافیلاکسی هستند اما با واسطه IgE نیستند. آنها بیشتر از طریق یک واسطه غیر ایمنی مستقیم از واسطه های ماست سل ها و/یا بازوفیل ها یا ناشی از فعال سازی مستقیم مکمل رخ می دهند [234,235].

آلرژی کاذب مرتبط با فعال سازی کمپلمان (CARPA) شکلی از واکنش آنافیلاکتوئیدی است که در نتیجه فعال شدن سیستم کمپلمان و آزادسازی آنافیلاتوکسین های C3a، C5a و C5b{4} که باعث دگرانولاسیون ماست سل ها و بازوفیل ها می شود، ایجاد می شود. Rituximab و infliximab از جمله mAbهایی هستند که ممکن است باعث CARPA شوند [236,237].

7.3. سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)

سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) یک پاسخ التهابی سیستمیک مرتبط با برخی عفونت ها و داروها است. بر خلاف واکنش‌های حساسیت مفرط با واسطه‌ی ایمنی، ایجاد سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)، تا حد زیادی به بار سلولی و نوع سلول هدف‌گیری شده توسط mAb بستگی دارد تا خواص آلرژی‌زای آن [238].

MABهای فعال کننده سلول های T به احتمال زیاد باعث ایجاد CRS می شوند، که زمانی رخ می دهد که مقادیر زیادی سیتوکین های پیش التهابی توسط گلبول های سفید فعال شده از جمله سلول های B، سلول های T، سلول های کشنده طبیعی، ماکروفاژها، سلول های دندریتیک و مونوسیت ها آزاد شوند [239].

ممکن است تظاهرات بسیار متنوعی از علائم خفیف شبیه آنفولانزا گرفته تا پاسخ التهابی بیش از حد تهدید کننده حیات همراه با شوک گردش خون، نشت عروقی، انعقاد داخل عروقی منتشر، سندرم نشت مویرگی، سندرم هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز مانند و نارسایی سیستم مولتی ارگ داشته باشد [293]. ].

CRS شدید ممکن است با سیتوپنی، افزایش کراتینین و آنزیم های کبدی، اختلال در انعقاد و پارامترهای التهابی مانند افزایش سرعت رسوب گلبول های قرمز (SRE) و پروتئین واکنشی C (CRP) همراه باشد [240].

از بسیاری جهات، CRS را می توان یک شکل شدید از یک واکنش انفوزیون در نظر گرفت، حتی اگر CRS ممکن است چند روز یا حتی هفته بعد از تزریق به تعویق بیفتد. CRS شدید تهدید کننده زندگی برای mAbs که برای درمان بدخیمی‌های هماتولوژیک مانند ریتوکسیماب و آلمتوزوماب استفاده می‌شوند، توصیف شده است، که همچنین DMT‌های اندیکاتور برای ام اس هستند [241].

پروتکل‌های انفوزیون پیشگیرانه مانند ریتوکسیماب، اوکرلیزوماب و آلمتوزوماب شامل کورتیکواستروئیدهایی است که هدفشان جلوگیری از به حداقل رساندن CRS است.

7.4. ایمنی زایی و خنثی سازی MAb

ماب ها گاهی اوقات به عنوان آلوژن شناخته می شوند و آنتی بادی های ضد دارو (ADA) علیه آنها تشکیل می شود. تشکیل ADA ممکن است منجر به خنثی سازی mAb، حذف سریع و از دست دادن کارایی، واکنش های آلرژیک و افزایش هزینه درمان شود.

هرچه mAbs ایمونوژن‌تر باشند، احتمال تشکیل ADA بیشتر می‌شود، که توضیح می‌دهد که چرا ADAها در برابر کایمریک‌ها بیشتر از انسان‌ها، از جمله infliximab و adalimumab تشکیل می‌شوند [242].

علی‌رغم شباهت بیشتر بادی‌آب‌های انسانی‌سازی‌شده به mAb‌های همولوگ، این پروتئین‌ها ایمنی‌زایی بالقوه را به‌ویژه زمانی که به‌عنوان تک‌تراپی استفاده می‌شوند حفظ می‌کنند.

در مورد ضد CD49d mAb natalizumab، ADAها در 9٪ از بیماران MS شناسایی شده است که در 6٪ از آنها وجود ADAs دائمی بود [58].

بیماران مبتلا به ADA اغلب عودهای پیشرفتی را تجربه می کنند، ناتالیزوماب آزاد دیگر قابل تشخیص نیست و آنتی ژن هدف آن (CD49d) تنظیم مثبت می شود [59،60].

شواهد حاکی از آن است که میزان بالای ADA ها در برابر ناتالیزوماب به شدت نشان دهنده ایمن سازی دائمی ضد ناتالیزومابی است در حالی که سطوح پایین گذرا هستند [37،38،61،62].

از سوی دیگر، در مورد آلمتوزوماب، 29 درصد از بیماران در CARE-MS I/II پس از 1 سال آنتی‌بادی‌های ضد آلمتوزومابسروم ایجاد کردند، بدون اینکه شواهدی دال بر از دست دادن اثربخشی داشته باشند [11،12].

به طور مشابه، در کارآزمایی‌های بالینی erenumab، یک mAb گیرنده ضد CGRP انسانی، 2 تا 8 درصد از بیماران ADA تولید کرده بودند، اما تنها درصد کمی از بیماران دارای آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد ارنوماب بودند و وجود آن‌ها با کاهش اثربخشی یا افزایش بروز مرتبط نبود. از عوارض جانبی [35،37-39].

به همین ترتیب، در کارآزمایی‌های بالینی پپتید ضد CGRP mAb galcanezumab ADA در 2.6-12.4٪ از بیماران شناسایی شد و تیتر آنها بر غلظت galcanezumab، غلظت پپتید مرتبط با ژن کلسی تونین یا اثربخشی galcanezumab تأثیری نداشت [48].

متخصصان مغز و اعصاب باید از احتمال ایجاد ADA آگاه باشند، که در برخی موارد ممکن است شکست درمان یا پیشرفت بیماری را توضیح دهد.

7.5. عفونت های فرصت طلب

MABهایی که با کاهش جمعیت سلولی (مانند آلمتوزوماب، ریتوکسیماب، اوکرلیزوماب) یا با مسدود کردن مهاجرت سلول های ایمنی از طریق موانع اندوتلیال (مانند ناتالیزوماب) بر عملکرد ایمنی تأثیر می گذارند، با بروز عفونت های فرصت طلب مرتبط است.

توسعه لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) به دلیل عفونت JCV در 3 بیمار ام اس در یک کارآزمایی فاز III ناتالیزوماب منجر به خروج آن از بازار شد که در ژوئن 2006 با این هشدار که به عنوان بیماران بستری تک درمانی با اشکال عود کننده استفاده می شود، مجدداً راه اندازی شد. از MS [56,243].

به نظر می رسد خطر کلی ابتلا به PML با وجود آنتی بادی های ضد JCV، مدت درمان (به ویژه بیش از 2 سال) و استفاده قبلی از سرکوب کننده های ایمنی افزایش می یابد و محدوده ای از 0.07 در هر 1000 مورد در JCV (-) است. بیماران به 10 در 1000 در بیماران JCV (+) در معرض ناتالیزوماب برای بیش از 61 ماه [244].

دوز طولانی مدت ناتالیزوماب تقریباً هر 6 هفته به جای دوز تأیید شده هر 4 هفته، ممکن است یک استراتژی کاهش خطر باشد که نشان داده شده است برای کاهش خطر PML، با شواهدی از حفظ اثربخشی بالینی [63].

PML همچنین با سایر mAbs از جمله ریتوکسیماب و اوکرلیزوماب گزارش شده است [70,245]. درمان ناتالیزوماب نیز با مننژیت کریپتوکوک و فعال شدن مجدد سل نهفته همراه بوده است [64،65].

موارد فعال شدن مجدد سل نهفته نیز با درمان آلمتوزوماب در بیماران ام اس گزارش شده است و بنابراین غربالگری سل توصیه می شود قبل از درمان [48].

علاوه بر این، عفونت پاستورلا، عفونت اسپیروکت، کاندیدیاز مری، نوکاردیوز مغزی، مننژیت لیستریا، پنوموسیستیس پنومونی و ویروس واریسلا زوستر (VZV) نیز در بیماران ام اس آلمتوزومابین گزارش شده است [246-250].

آلمتوزوماب و اوکرلیزوماب هر دو با افزایش آماری قابل توجهی در خطر کلی عفونت مرتبط بودند، عمدتاً با شدت خفیف یا متوسط، در حالی که عفونت‌ها در کارآزمایی‌های بالینی ناتالیزوماب به میزان قابل توجهی از نظر آماری افزایش نداشتند [56،66].

7.6. بدخیمی ها

نقش کلیدی پاسخ ایمنی تطبیقی ​​مقابله با توسعه سرطان است. با این وجود، اثر mAbs با عملکرد تضعیف کننده یا سرکوب کننده سیستم ایمنی بر احتمال ابتلا به بدخیمی ها کمتر از حد مشخص است.

در کارآزمایی فاز III خود در MS ocrelizumab پیشرونده اولیه، یک mAb ضد CD20 و سلول B، 11 مورد بدخیمی را در بازوی درمان فعال گزارش کرد که چهار مورد آن آدنوکارسینوم پستان بود [69].

اگرچه این اعداد از افزایش آماری بروز سرطان سینه پشتیبانی نمی‌کنند، خلاصه ویژگی‌های محصول (SPC) تأیید می‌کند که این احتمال را نمی‌توان نادیده گرفت و توصیه می‌شود که زنانی که اکریزوماب دریافت می‌کنند، غربالگری استاندارد سرطان پستان را طبق دستورالعمل‌های محلی دنبال کنند [71]. جالب توجه است، در یک مطالعه برچسب باز مشاهده‌ای بر روی توکسیماب، mAbs ضد CD20 دیگری در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید به مدت 9.5 سال پیگیری شد، هیچ افزایشی در بروز سرطان مشاهده نشد [106].

علیرغم عدم قطعیت در مورد خطر بالقوه سرطان زایی مرتبط با mAbs تضعیف کننده سیستم ایمنی مورد استفاده در نورولوژی، که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد، تعادل کلی منافع و خطر در اندیکاسیون تایید شده احتمالا به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار نمی گیرد.

7.7. خودایمنی ثانویه

ماب هایی که اپی توپ های مرتبط با ایمنی را هدف قرار می دهند نیز با بروز اختلالات خودایمنی مختلف مرتبط هستند. بیماری ایمنی ثانویه SeconA که عمدتاً علیه سیستم عصبی مرکزی، کبد و پوست هدایت می‌شود، منجر به خروج داکلیزوماب در سال 2018 شد.

اینها عمدتاً به شکل ضایعات پوستی اگزماتوز بودند، اما همچنین بثورات مرتبط با ائوزینوفیلی و درگیری اندام (سندرم DRESS)، هپاتیت برق آسا، اتوایمونواسکولیت و آنسفالیت همراه با آنتی بادی های ضد NMDA و ضد GFAP [24-26].

سعی بر این است که هدف‌گیری گیرنده CD25 موجود در سلول‌های T تنظیم‌کننده CD{{{1}CD{{2}FoxP3+ و کاهش متعاقب آن با بروز شرایط خودایمنی فوق تحت درمان با داکلیزوماب [27,251] مرتبط شود. ].

با این وجود، در میان mAbs مورد استفاده در نورولوژی، خودایمنی ثانویه بیشتر با آلمتوزوماب مواجه می شود. در طی یک پیگیری تا 10 سال، تقریباً نیمی از بیماران ام اس تحت درمان با آلمتوزوماب دچار برخی شرایط خود ایمنی شده بودند [252,253].

بیشترین ارگان آسیب دیده تیروئید بود که تا 29 درصد از بیماران دچار تیروئیدیت شدند [254]، پس از آن پورپورای ترومبوپنیک ایدیوپاتیک (ITP) [255] و سندرم Goodpasture با اتوآنتی بادی علیه غشای پایه گلومرولی [256].

بسیاری از شرایط خودایمنی دیگر با آلمتوزوماب گزارش شده است که شامل نوتروپنی با واسطه ایمنی و کم خونی همولیتیک خودایمنی [257]، دیابت نوع 1 [258]، بیماری Still [259]، میوزیت [260] و آلوپسی آره آتا یونیورسالیس [261] است.

اگرچه بیشتر شرایط خودایمنی مرتبط با آلمتوزوماب با واسطه آنتی‌بادی‌ها انجام می‌شود، برخی دیگر مانند ویتیلیگوی مرتبط با آلمتوزوماب با واسطه سلول‌های T هستند [262]. اینکه آلمتوزوماب چگونه بیماری‌های خودایمنی را تحریک می‌کند هنوز نامشخص است.

به دنبال تخلیه اولیه، لنفوسیت‌های CD{0}} T و B با ویژگی‌های کلونال مختلف به تدریج سیستم ایمنی سازگار را بازسازی می‌کنند، با لنفوسیت‌های B بازسازی سریع‌تر و پاسخ بیش از حد را نشان می‌دهند، که ممکن است ایمنی خود ایمنی با واسطه آنتی‌بادی خودکار را توضیح دهد.

علاوه بر این، شواهدی مبنی بر نقش اینترلوکین IL-21 در تحریک تکثیر سلول‌های T حافظه مؤثر، اولیگوکلونال و فعال مزمن در خود ایمنی بدنبال بواسیزوماب وجود دارد [263].

علاوه بر این، اینفلیکسیماب در یک کارآزمایی فاز دوم که منجر به توقف توسعه بالینی ام اس شد، تشدید مولتیپل اسکلروزیس را تشدید کرد [182] و بیماری دمیلینه کننده CNS یک عارضه بالقوه شناخته شده استفاده از عوامل ضد TNF برای درمان بیماری روماتیسمی و التهابی روده است. [264,265].

7.8. خلاصه ای از ایمنی

عوارض جانبی مرتبط با MAb ممکن است تا حدی با توجه به ویژگی هدف و مکانیسم اثر آنها قابل پیش بینی باشد، اما در بسیاری از موارد، عوارض جانبی مرتبط با mAb غیرقابل پیش بینی باقی می مانند (به عنوان مثال، ناتالیزوماب مرتبط با سمیت کبدی) [67].

بروز عوارض جانبی از نظر زمانی و/یا مکانیکی مرتبط با تجویز درمان، و تکامل آنها پس از قطع درمان، باید باعث ایجاد سوء ظن نسبت به یک واکنش نامطلوب دارویی احتمالی شود.

برنامه توسعه بالینی و نظارت دارویی پس از بازاریابی تنها ضامن ایمنی هستند. درمان تخصص متخصصان مغز و اعصاب در استفاده و اجرای استراتژی‌های کاهش خطر mAbs و مراقبت‌ها ضروری است.

8. نظرات پایانی

استفاده از mAbs در درمان های عصبی به سرعت در حال گسترش است. بسیاری از moremAbs در مراحل مختلف توسعه هستند، که نشان می دهد استفاده از آنها احتمالاً در سال های آینده گسترش بیشتری خواهد یافت. پیشرفت‌ها در رمزگشایی مکانیسم‌های مولکولی بیماری‌های عصبی، شناسایی اهداف درمانی قابل قبول جدید را هدایت می‌کند.

ویژگی MAbs با ویژگی هدف نفیس همراه با گزینه‌های متعدد مکانیسم‌های عمل مختلف ارائه شده توسط فناوری‌های مهندسی مولکولی معاصر مشخص می‌شود.

این ویژگی‌ها ابزارهای دقیق mAbs را با پتانسیل نامحدودی برای عمل بر روی اهداف کلیدی پاتوژنتیک شناسایی‌شده می‌سازد. نشانه‌های عصبی mAbs دیگر محدود به اهداف ایمونولوژیک نیستند.

Mabs در حال حاضر نقش اصلی در درمان پیشگیرانه میگرن دارند و به عنوان درمان های اصلاح کننده بیماری برای بیماری های عصبی مانند آلزایمر و بیماری پارکینسون در حال توسعه هستند.

ضروری است که متخصصان مغز و اعصاب از نشانه ها، عوارض جانبی بالقوه و استراتژی هایی برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با Ab دانش عمیقی کسب کنند.

مشارکت نویسنده: همه نویسندگان در ایده و طراحی نسخه سهیم بوده اند.

PG: جستجوی ادبیات و آماده سازی پیش نویس اصلی. MP: جستجوی ادبیات، تهیه شکل و جدول، بازنگری نسخه خطی و ویرایش. VS: جستجوی ادبیات، بازنگری نسخه خطی، و ویرایش. DDM: ویرایش و ویرایش دستنوشته.

DP: جستجوی ادبیات، نوشتن دست‌نوشته، بازبینی و ویرایش. نویسندگان در مورد نسخه های قبلی این نسخه نظر دادند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد. هیچ منبع مالی در انتخاب موضوع، تهیه، نگارش یا انتشار این مقاله نقشی نداشته است.

تضاد منافع: نویسندگان تأیید می کنند که محتوای این مقاله تضاد منافع ندارد. PG و MP هیچ افشاگری را گزارش نمی دهند. وی اس کارمند سانوفی، فرانسه است.

با این حال، کار در طول کار قبلی من به عنوان مشاور مستقل انجام شد.

هر نظری که بیان شود نشان دهنده SanofSanofi'sion نیست. DM از Allergan، Amgen، Bayer، Biogen، Cefaly، Genesis Pharma، GlaxoSmithKline، ElectroCore، Eli Lilly، Merck-Serono، Merz، Mylan، Novartis، Roche، Sanofi-Genzyme، هزینه های مشاوره، صحبت و کمک هزینه سفر دریافت کرده است. ، و Teva.

DP از Bayer، Genesis Pharma، Merck، Mylan، Novartis، Roche، Sanofi-Aventis، Specifar و Teva، مشاوره، هزینه سخنرانی و کمک هزینه سفر دریافت کرده است.

مراجع

1. کوهلر، جی. Milstein, C. کشت مداوم سلولهای ذوب شده که آنتی بادی با ویژگی از پیش تعریف شده ترشح می کنند. طبیعت 1975، 256، 495-497. [CrossRef] [PubMed]

2. کونگ، پ. گلدشتاین، جی. راینهرز، EL; Schlossman، SF آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که آنتی‌ژن‌های متمایز سطح سلول T انسانی را تعریف می‌کنند. علم 1979، 206، 347-349. [CrossRef]

3. موریسون، اس ال. جانسون، ام جی; هرزنبرگ، لس آنجلس؛ Oi، VT مولکول های آنتی بادی انسانی کایمریک: دامنه های اتصال به آنتی ژن موش با حوزه های ناحیه ثابت انسانی. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Grillo-López، AJ; سفید، کالیفرنیا؛ دالر، BK; Varns، CL; شن، سی دی; وی، ا. لئونارد، جی. مک کلور، ا. ویور، آر. Cairelli، S.; و همکاران. ریتوکسیماب: اولین آنتی بادی مونوکلونال تایید شده برای درمان لنفوم. Curr. فارم. بیوتکنول. 2000، 1، 1-9. [CrossRef] [PubMed]

5. جونز، PT; عزیز، PH; فوت، جی. نوبرگر، ام اس; Winter, G. جایگزینی نواحی تعیین‌کننده مکمل در یک آنتی‌بادی انسانی با نواحی موش. طبیعت 1986، 321، 522-525. [CrossRef]

6. لو، RM; هوانگ، YC; لیو، آی جی. لی، سی سی; Tsai، HZ; لی، اچ جی; Wu, HC توسعه آنتی بادی های درمانی برای درمان بیماری ها. جی. بیومد. علمی 2020، 27، 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; استفاده از Arnason، JE Alemtuzumab در لوسمی لنفوسیتی مزمن عودکننده و مقاوم به درمان: تاریخچه و بحث استفاده منطقی در آینده. آنجا Adv. هماتول. 2012، 3، 375-389. [CrossRef]

8. کارلین، ال. Coifier, B. Ofatumumab در درمان لنفوم غیر هوچکین. نظر کارشناس Biol. آنجا 2015، 15، 1085-1091. [CrossRef]9. Kaneko، A. Tocilizumab در آرتریت روماتوئید: اثربخشی، ایمنی و جایگاه آن در درمان. آنجا Adv. دیس مزمن 2013، 4، 15-21.[CrossRef]

10. کولز، ای جی; Compston، DAS; سلماج، KW; دریاچه، SL; موران، اس. مارگولین، دی اچ. دریاچه، SL; موران، اس. پالمر، جی. اسمیت، ام اس; و همکاران آلمتوزوماب در مقابل اینترفرون بتا{1}}در مولتیپل اسکلروزیس اولیه. N. Engl. جی. مد. 2008، 359، 1786-1801. [CrossRef]

11. کوهن، ج.ا. کولز، ای جی. آرنولد، دی ال. کانفاوروکس، سی. فاکس، ای جی. هارتانگ، H.-P. هاوردوا، ای. سلماج، KW; وینر، HL; فیشر، ای. و همکاران آلمتوزوماب در مقابل اینترفرون بتا 1a به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس عودکننده-فرودکننده: کارآزمایی فاز 3 کنترل شده تصادفی. Lancet 2012, 380, 1819-1828. [CrossRef]

12. کولز، ای جی; Twyman، CL; آرنولد، دی ال. کوهن، جی. کانفاوروکس، سی. فاکس، ای جی. هارتانگ، اچ پی؛ هاوردوا، ای. سلماج، KW; وینر، اچ ال. و همکاران آلمتوزوماب برای بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروز عودکننده پس از درمان اصلاح کننده بیماری: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده فاز 3. Lancet 2012, 380, 1829-1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com