نوتروفیل ها در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس

خلاصه:

مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (M.tb) همچنان یکی از علل اصلی مرگ و میر در کشورهای در حال توسعه است. واکسن BCG برای تقویت ایمنی علیه M. tb به طور گسترده در کشورهای در حال توسعه و تنها در شرایط خاص در ایالات متحده استفاده می شود. با این حال، ادبیات فعلی داده های مبهم در مورد اثربخشی واکسن BCG را گزارش می دهد. نوتروفیل ها در نقش خود در پاسخ ایمنی ذاتی حیاتی هستند، به عنوان یکی از اولین پاسخ دهندگان به پاتوژن های عفونی مانند M. tb عمل می کنند. نوتروفیل ها پاکسازی موثر M.tb را از طریق فرآیندهایی مانند فاگوسیتوز و ترشح گرانول های مخرب ترویج می کنند. در طول پاسخ ایمنی تطبیقی، نوتروفیل‌ها ارتباط با لنفوسیت‌ها را تعدیل می‌کنند تا یک پاسخ پیش‌التهابی قوی را تقویت کنند و از طریق تولید گرانولوم‌ها مهار M. tb را واسطه کنند. در این بررسی، هدف ما برجسته کردن و خلاصه کردن نقش نوتروفیل ها در طول عفونت M. tb است. علاوه بر این، نویسندگان بر نیاز به انجام مطالعات بیشتر در مورد واکسیناسیون موثر علیه M. tb تاکید می کنند.

رابطه بین سل و ایمنی پیچیده است. در افراد سالم، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (TB) با سیستم ایمنی فرد تعامل دارد، اما به طور کلی به طور هماهنگ در ریه ها وجود دارد. سل تنها زمانی می تواند باعث عفونت و ایجاد بیماری شود که سیستم ایمنی بدن به خطر بیفتد. بنابراین سیستم ایمنی بدن نقش حیاتی در کنترل سل دارد.

افرادی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند بیشتر مستعد ابتلا به سل هستند. به عبارت دیگر، سیستم ایمنی بیمار برای سل ضعیف و غیرقابل کنترل است. این افراد شامل افراد مبتلا به عفونت HIV، کسانی که تحت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند یا کسانی که سوءتغذیه دارند می باشد. علاوه بر این، افراد مسن و کسانی که علیه سل واکسینه نشده اند نیز بیشتر مستعد ابتلا به عفونت سل هستند.

پس از آلوده شدن، سیستم ایمنی بیمار دوباره فعال می شود. پاسخ ایمنی می تواند به کنترل و از بین بردن سل کمک کند، اما عفونت مزمن طولانی مدت می تواند منجر به خستگی و آسیب به سیستم ایمنی شود که می تواند منجر به تشدید بیماری و پیامدهای ضعیف شود.

در نتیجه، رابطه بین سل و ایمنی به یکدیگر وابسته است. افراد برای جلوگیری از عفونت سل و کنترل سل به سیستم ایمنی سالم نیاز دارند، اما برای درمان عفونت نیز به کمک سیستم ایمنی نیاز دارند. بنابراین تقویت سیستم ایمنی برای پیشگیری و درمان سل از اهمیت بالایی برخوردار است. از این منظر باید به بهبود ایمنی در زندگی روزمره توجه کنیم. سیستانچ تاثیر بسزایی در بهبود ایمنی دارد. خاکستر گوشت حاوی انواع ترکیبات فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها، قارچ ارجی، هوانگلی و غیره است که این مواد می توانند سلول های مختلف سیستم ایمنی را تحریک کرده و فعالیت ایمنی آنها را افزایش دهند.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

نوتروفیل ها؛ بیماری سل؛ عفونت؛ مایکوباکتریوم توبرکلوزیس؛ سیستم ایمنی.

1. معرفی

در سطح جهان، مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (M. tb) بیش از 10 میلیون نفر را در سال مبتلا می کند. به عنوان سیزدهمین عامل مرگ و میر و دومین عامل قاتل عفونی در سال 2021، M. tb با وجود کشف باسیل در سال 1882 و استفاده از واکسن باسیلوس کالمت-گوئرین (BCG) که در سال 1921 شروع شد، بار سنگینی را تحمل می کند [1،2]. ]. M. tb منجر به پاکسازی بدون علامت پاتوژن، عفونت بالینی با شدت های مختلف، یا عفونت سل نهفته (LTBI) می شود که مورد دوم شایع تر است. عفونت سل بالینی ممکن است باعث علائم کسالت، سرفه، درد قفسه سینه، هموپتیزی و تب شود، در حالی که LTBI معمولاً بدون علامت است [3]. LTBI زمانی به وجود می آید که بدن با محدود کردن تکثیر پاتوژن، انتشار و تامین اکسیژن از خود محافظت می کند [4].

بزرگترین خطرات LBTI در فعال شدن مجدد به سل فعال و متعاقب آن انتشار خاموش است [5]. یک حالت نقص ایمنی می تواند باعث مایع شدن مورد در گرانولوما و تکثیر باکتریایی شود و در نتیجه باعث ایجاد حفره و گسترش داخل ریوی M. tb شود [6]. خطر فعال شدن مجدد M.tb در افرادی که سیستم ایمنی آنها ضعیف است، مانند افراد مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) و دیابت شیرین (DM) وجود دارد [7،8]. قابل توجه است که مقدار نوتروفیل های موجود در این عفونت های مزمن کاهش می یابد [9،10]. نوتروفیل ها بیشترین میزان گلبول های سفید را در بدن انسان تشکیل می دهند و بخش های مهمی از سیستم دفاعی بدن در برابر M. tb هستند. در فرآیند التهاب حاد، نوتروفیل ها چندین عملکرد تخصصی از جمله کموتاکسی، فاگوسیتوز، تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) و تولید تله های خارج سلولی نوتروفیل را انجام می دهند [11].

با این حال، نقش نوتروفیل ها در عفونت فعال سل در مقایسه با LBTI بسیار بحث برانگیز و متناقض است. سیتوکین IL{0}} به ویژه برای جذب نوتروفیل در ریه ها مهم است. موش‌هایی که سیگنال‌دهی IL{1}R حذف شده بودند، تأخیر قابل‌توجهی در جذب نوتروفیل در فضای آلوئولی نشان دادند و به‌دنبال آن میزان بقا در برابر چالش باکتریایی کاهش یافت [12]. اخیراً، واکسن جدیدی به نام M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) نشان داده شده است که از موش ها در برابر چالش M. tb، از طریق یک پاسخ نوتروفیل از سلول های Th1 و Th17 خاص محافظت می کند. [13]. نشان داده شده است که واکسن دیگری حاوی ادجوانت‌های مبتنی بر نانوامولسیون (NE) که با آنتی‌ژن‌های غالب ایمنی اختصاصی M. tb (واکسن NE-TB) ارائه می‌شود، پاسخ سلول‌های T قوی IL{13}} مخاطی را القا می‌کند. در اینجا ما نقش مهم و ظریف نوتروفیل ها را در عفونت M. tb برجسته می کنیم تا نیاز به تحقیقات بیشتر در مورد این سلول های ایمنی در واکسن های اضافی را برجسته کنیم.

2. پاتوژنز سل

عفونت M. Tb از طریق استنشاق هسته‌های قطره‌ای آئروسل حاوی باسیل‌های زنده رخ می‌دهد که قبل از اینکه در نهایت به آلوئول‌های ریه تبدیل شوند، در مسیر دستگاه تنفسی حرکت می‌کنند [14]. پس از سرفه کردن، عطسه کردن، صحبت کردن یا آواز خواندن بیمار مبتلا به سل ریوی فعال، هسته‌های قطره‌ای مملو از مایکوباکتریوم می‌توانند چندین ساعت در هوا معلق بمانند [4،15]. پس از استقرار در آلوئول های ریه، M. tb می تواند به صورت درون سلولی تکثیر شود و از طریق خون و لنف در سراسر بدن حرکت کند تا سایر سیستم های اندام را آلوده کند. در عرض 2 تا 8 هفته پس از عفونت اولیه، سلول‌های ایمنی تخصصی برای فاگوسیتوز کردن باسیل‌های بیماری‌زا کار می‌کنند. اگر دفاع میزبان نتواند به طور کامل باسیل ها را از بین ببرد، اما حاوی باسیل باشد، بنابراین حداقل علائم بالینی ظاهر شود، در این صورت بیمار به LTBI طبقه بندی می شود [5،16]. اگر سلول‌های ایمنی نتوانند باسیل‌ها را از بین ببرند یا حاوی آن‌ها نباشند، این امکان رشد و القای علائم بالینی را فراهم می‌کند. کمتر از 10 درصد از افراد آلوده به سل اولیه یا فعال با علائم بالینی مبتلا می شوند [5].

گرانولوم ها، ساختار پاتولوژیک که بیشترین ارتباط را با سل دارد، به عنوان مخزن عفونت عمل می کند [16]. M. tb می تواند چندین دهه در این ساختارها بماند و در هر نقطه به سل فعال پیشرفت کند [17]. جدای از استفاده از گرانولوما به عنوان یک پناهگاه محافظتی، مایکوباکتریوم ها روش های مختلفی برای فرار از دفاع سیستم ایمنی بدن دارند. اینها شامل مهار بلوغ و اسیدی شدن فاگولیزوزوم ها و مهار آپوپتوز و اتوفاژی است [18،19]. هنگامی که پاتوژن در فاگوزوم درونی می شود، سیستم ترشح ESX با تسهیل انتقال محصولات باکتریایی به سیتوپلاسم ماکروفاژها، نقش عمده ای در پاتوژنز عفونت فعال سل ایفا می کند [20].

3. نقش نوتروفیل ها در پاسخ ایمنی

نوتروفیل ها در مغز استخوان از سلول های بنیادی خونساز تولید می شوند که به دنبال تمایز دودمان میلوئیدی هستند. تمایز آنها توسط فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) کنترل می شود. نوتروفیل ها با اتصال CXCL12، لیگاندی که توسط سلول های استئوبلاست بیان می شود، به CXCR4، گیرنده ای روی نوتروفیل ها، در مغز استخوان نگه داشته می شوند. G-CSF CXCL12 و CXCR4 را کاهش می دهد. همانطور که نوتروفیل ها به بلوغ نزدیک می شوند، CXCR4 کاهش می یابد در حالی که CXCR2 و TLR4 تنظیم مثبت می شوند. TLR های حفاظت شده نقش کلیدی در شناسایی و مقاومت میزبان در برابر M.tb دارند، با بیان TLR4 و TLR2 در نوتروفیل ها به طور قابل توجهی در بیماران TB افزایش یافته است [21]. برای خروج از مغز استخوان، سلول‌های اندوتلیال در عروق، لیگاند CXCL8 را برای اتصال به CXCR2 برای انتقال به جریان خون بیان می‌کنند [22]. CXCL8 همچنین توسط ماکروفاژهای فعال در طول عفونت M. tb ترشح می شود که برای جذب نوتروفیل بسیار مهم است [23]. بیان نوتروفیل CXCR2 نیز در بیماران مبتلا به سل افزایش می یابد و این عوامل در کنار هم به تنظیم مثبت حرکت نوتروفیل ها در عفونت M.tb عمل می کنند [24].

نوتروفیل ها فراوان ترین گرانولوسیت ها هستند که 50 تا 70 درصد از کل لکوسیت های در گردش را تشکیل می دهند و اولین پاسخ دهندگان سیستم ایمنی ذاتی در عفونت هستند. افزایش اینترلوکین در گردش -1 (IL-1)، که توسط ماکروفاژها در طول عفونت M. tb و سایر حالت‌های التهابی آزاد می‌شود، می‌تواند تولید نوتروفیل را از طریق محور IL-17-G-CSF [25] تحریک کند. نوتروفیل ها دارای دو مکانیسم اصلی پاکسازی پاتوژن هستند: فاگوسیتوز برای تخریب داخل سلولی پاتوژن و دگرانولاسیون برای تخریب خارج سلولی [26]. نوتروفیل ها از NADPH اکسیداز برای تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) در داخل فاگوزوم خود برای تخریب پاتوژن و همچنین ROS خارج سلولی در پاسخ به آگونیست های محلول استفاده می کنند [27]. دگرانولاسیون به دنبال آزادسازی کاملاً کنترل شده از 4 نوع اصلی گرانول است: اولیه یا آزوروفیل، ثانویه یا اختصاصی، سوم یا ژلاتیناز و ترشحی.

گرانول های اولیه حاوی میلوپراکسیداز (MPO)، کاتپسین G، الاستاز، پروتئیناز 3 و دفنسین هستند که مسئول ریشه کنی پاتوژن هستند. دیفنسین ها فعالیت ضد مایکوباکتریایی از خود نشان می دهند و به عنوان یک گزینه درمانی جایگزین برای درمان سل مورد بررسی قرار گرفته اند [28]. گرانول های ثانویه حاوی لاکتوفرین هستند که مسئول جداسازی آهن، مس و پروتئین ها برای کاهش رشد پاتوژن است. گرانول های سوم حاوی پروتئین های ژلاتیناز، مانند ماتریکس متالوپروتئیناز-8 (MMP{4}}) هستند که قادر به انجام طیف وسیعی از عملکردها از جمله فعال سازی IL-1B هستند. در نهایت، گرانول های ترشحی حاوی آلبومین و سیتوکین ها هستند [29،30]. تان و همکاران نشان داد که چگونه فاگوسیتوز نوتروفیل های آپوپتوز توسط ماکروفاژها در طول عفونت فعال M.tb منجر به تخریب M.tb داخل سلولی توسط قاچاق محتویات گرانول شد. این یافته نشان دهنده پل دفاعی بین نوتروفیل ها و ماکروفاژها در پاسخ به عفونت داخل سلولی M. tb است [31].

نوتروفیل ها همچنین می توانند در پاسخ ایمنی تطبیقی ​​شرکت کنند. آنها می توانند با تولید سیتوکین های فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) و یک لیگاند القا کننده تکثیر (APRIL) به فعال شدن و بقای سلول های B کمک کنند. نوتروفیل ها همچنین می توانند به عنوان تعدیل کننده های ضد التهابی برای سلول های T عمل کنند. آرژیناز{3}} موجود در گرانول های اولیه و همچنین انتشار ROS می تواند فعال سازی و تکثیر سلول های T را کاهش دهد. آنها همچنین می توانند به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن با تنظیم مجدد سطوح MHC-II خود در طول تحریک IFN-گاما، همراه با مولکول های تحریک کننده، برای القای تمایز Th1 و Th17 عمل کنند [29،30]. سلول‌های Th1 IFN-گاما ترشح می‌کنند که پاسخ ماکروفاژها را برای کنترل عفونت M.tb تنظیم می‌کند، در حالی که سلول‌های Th17 التهاب نوتروفیل و آسیب بافت را تحریک می‌کنند و به عنوان واسطه آسیب‌شناسی M.tb عمل می‌کنند [32]. نوتروفیل ها نقش مهمی در فعال سازی و بیان پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​ایفا می کنند.

محلی سازی نوتروفیل ها در بافت ها برای عملکرد آنها مهم است. یکی از مکانیسم‌هایی که توسط آن نوتروفیل‌ها موضعی می‌شوند، پیری است. نوتروفیل ها با افزایش سن، فراوانی بیشتری از CXCR4 را بیان می کنند. در انسان، مخزن بزرگی از نوتروفیل های پیر در مجرای عروقی و فضای بینابینی ریه ها وجود دارد که تصور می شود توسط مکانیسم وابسته به CXCR{1}} حفظ می شوند [22]. به همین ترتیب، زیرجمعیت‌های دیگر نوتروفیل‌ها راه خود را به مناطق خاصی از بدن پیدا می‌کنند، مانند CCR7 و اینتگرین LFA{4}} که نوتروفیل‌هایی را بیان می‌کنند که به سمت غدد لنفاوی هدایت می‌شوند [22].

جالب توجه است، یک زیرجمعیت از نوتروفیل ها، فنوتیپ CD49dhi CXCR4hi VEGFR1، به بافت هیپوکسیک جذب می شود و ممکن است مکانیزمی باشد که توسط آن نوتروفیل ها به سمت گرانولومای سل هیپوکسیک کشیده می شوند [22،25،33]. در حالی که نوتروفیل ها در اصل به دلیل طول عمر کوتاهشان نقشی در سل مزمن ندارند، شواهد نشان می دهد که آنها نقش کلیدی در تشکیل گرانولوم در سل مزمن دارند [33،34]. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد طول عمر نوتروفیل‌ها در شرایط هیپوکسیک افزایش می‌یابد و حتی شرایط هیپوکسی را به عنوان یک حلقه بازخورد مثبت از طریق مصرف اکسیژن تقویت می‌کند [25]. خلاصه ای از نقش نوتروفیل ها در شکل 1 در زیر نشان داده شده است. شواهد بیشتری از نقش نوتروفیل ها در عفونت حاد و مزمن سل با جزئیات بیشتر در بخش های بعدی ارائه خواهد شد.

شواهدی وجود دارد که نوتروفیل ها را می توان به طور خاص توسط میکروبیوتا و پاتوژن ها آغاز کرد [22،26]. نوتروفیل ها به شدت توسط عفونت M. tb فعال می شوند. آنها نوع سلول های ایمنی اولیه در حفره های بیماران سل ریوی هستند که با تخریب ماتریکس خارج سلولی با واسطه MMP و تشکیل حفره مرتبط هستند. علاوه بر کمک به پاتوژنز سل، MMP8 همچنین با آزادسازی تله‌های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) همراه است. NET ها توسط فرآیندی به نام NETosis به عنوان ترکیبی از DNA، هیستون ها و پروتئازهای گرانول ضد میکروبی آزاد می شوند که برای به دام انداختن M.tb آزاد می شوند و بعداً با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار خواهد گرفت [35،36].

4. نوتروفیل ها و تله های خارج سلولی

نوتروفیل ها پس از تحریک توسط حالت های فیزیولوژیکی، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب، یا الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن میکروبی، تحت NETosis قرار می گیرند تا NET ها را آزاد کنند. NET ها مجموعه ای از رشته های DNA متراکم شده، هیستون ها و پپتیدها و پروتئین های ضد میکروبی، از جمله اجزای گرانول مانند میلوپراکسیداز و الاستاز هستند. NET ها برای ترویج پاکسازی پاتوژن با ترویج فاگوسیتوز توسط ماکروفاژها، به دام انداختن پاتوژن های خارج سلولی برای جلوگیری از گسترش عفونت و در اختلالات التهابی حاد و مزمن و پاتوژنز میکروبی، یعنی پاتوژنز M. tb نقش دارند [26،34،36].

تشکیل NET ها با تولید اکسیدان ها توسط نوتروفیل ها شروع می شود که منجر به دگرانولاسیون پوشش هسته و آزادسازی DNA به داخل سلول می شود. دو آنزیم مسئول تنظیم دگرانولاسیون و تراکم مجدد DNA هستند، پپتیدیل آرژنین دیمیناز نوع IV (PAD4) و نوتروفیل الاستاز. PAD4 تبدیل زنجیره های جانبی آرژنین با بار مثبت را به زنجیره های جانبی خنثی روی هیستون ها از طریق فرآیند سیترولیناسیون تسهیل می کند. سیترولیناسیون کروماتین را متراکم کرد تا آزادسازی DNA را تسهیل کند. سپس DNA به عنوان داربست با بار منفی برای اجزای NET مانند هیستون ها و پروتئازها عمل می کند تا از طریق بار الکترواستاتیکی متصل شوند. در حالی که در ابتدا تصور می شد که برای NETosis نیاز به لیز دارد، مطالعات نشان داده اند که NET ها می توانند از طریق انتقال تاولی آزاد شوند [29].

M. tb قادر به تحریک سنتز NET است [35]. فرانسیس و همکاران نشان داد که پروتئین SAT{1}} که توسط M.tb در عفونت اولیه ترشح می‌شود، تولید NETs را القا می‌کند [37]. علاوه بر این، دانگ و همکاران. یک عامل خارج سلولی M.tb، اسفنگومیلیناز Rvo888 را شناسایی کرد که قادر به القای تشکیل NETs و افزایش توانایی کلونیزاسیون M. smegmatis نوترکیب در ریه‌های موش است [38]. ون دی میر و همکاران نشان داد که بیماران مبتلا به سل فعال در مقایسه با شرکت کنندگان سالم، سطوح پلاسمایی نوکلئوزوم ها و الاستاز، نشانگرهای زیستی برای تشکیل NET را افزایش دادند [39]. افزایش سطح سرمی هیستون H3 سیترولینه، یکی دیگر از نشانگرهای زیستی NET، با کاویتاسیون ریه و نتایج درمان ضعیف مرتبط است [40].

به این ترتیب، تولید NET ممکن است به عنوان روشی برای نظارت بر شدت سل عمل کند، زیرا شدت عفونت سل با سطوح NET پلاسمایی بیماران سل ارتباط مثبت دارد [41]. برایان و همکاران دریافتند که NET های القا شده با M.tb حاوی Hsp72 هستند، پروتئینی که می تواند باعث آزادسازی سیتوکین از ماکروفاژها شود و ممکن است در تعامل بین نوتروفیل ها و ماکروفاژها در طول فاز حاد عفونت M.tb نقش داشته باشد [42]. موریرا تکسیرا و همکاران. نشان داد که سیگنال دهی اینترفرون نوع 1 (IFN-1) باعث ایجاد NETosis ریوی می شود و رشد مایکوباکتری را تقویت می کند [40]. آنها همچنین نشان دادند که NETosis ناشی از IFN با شدت عفونت در موش‌های حساس به سل مرتبط است.

شواهد نشان می دهد که در حالی که M. tb باعث تشکیل NETs شد و با موفقیت M. tb را گرفت، NETs و نوتروفیل ها قادر به کشتن M. tb نبودند. پیشنهاد می‌شود که NET‌ها می‌توانند M.tb را به دلیل جاذبه الکترواستاتیکی لایه بیرونی با بار منفی با بار منفی و متراکم M. TB به ساختار NET با بار مثبت جذب کنند [34]. پیشنهاد شده است که NET ها پایه ای برای تکثیر M. tb فراهم می کنند که باعث رشد حفره می شود. از آنجایی که گرانولوم در سل یک محیط هیپوکسیک است، درک نقش NETosis پس از تکمیل تشکیل گرانولوم مهم است. اونگ و همکاران دریافتند که در شرایط هیپوکسیک، تشکیل NET، آپوپتوز نوتروفیل و نکروز نوتروفیل همگی مهار می شوند، در حالی که ترشح اجزای NET مانند MMP9 و الاستاز افزایش یافته است. در حالی که NET ها در کاویتاسیون و شدت عفونت نقش دارند، به نظر می رسد که نقش کمتری در مرحله گرانولومای عفونت دارند [33].

اخیرا، سو و همکاران. نشان داد که زیرجمعیتی از نوتروفیل ها به نام گرانولوسیت های کم چگالی مرتبط با سل (LDGs) سطوح غیرطبیعی بالایی از NET ها را آزاد می کنند. سطح بالای NET های تولید شده در طول عفونت M. tb باعث تغییر از گرانولوسیت های با چگالی طبیعی (NDGs) به LDG های بیشتر شد، در حالی که مهار انتشار NET از تبدیل آنها جلوگیری کرد. علاوه بر این، آنها نشان دادند که کاهش تولید ROS به طور قابل توجهی باعث کاهش تبدیل NDGs به LDG شد [43]. این شواهدی را ارائه می دهد که M. tb ممکن است باعث تغییر از NDGs به LDGs از طریق مسیر ROS شود، بنابراین تولید NETs را افزایش می دهد. دنگ و همکاران همچنین نشان داد که LDG با شدت عفونت سل مرتبط است [44]. رائو و همکاران دریافتند که LDGها می‌توانند تولید اینترفرون گاما را در سلول‌های T مهار کنند، که هم اثربخشی سنجش T-SPOT TB مورد استفاده برای تشخیص M. tb را کاهش می‌دهد و هم پاسخ ماکروفاژ را تعدیل می‌کند [45]. نقش دقیق LDG ها در عفونت سل نیاز به بررسی بیشتر دارد.

5. نوتروفیل ها در مرحله حاد M. tb

نوتروفیل‌ها نوع سلول اصلی در طول عفونت‌های فعال سل هستند و اولین فاگوسیت‌ها از عروق ریوی از طریق کموتاکسی که توسط ماکروفاژهای آلوئولی آغاز می‌شود، از عروق ریوی به بینابینی ریوی جذب می‌شوند [46،47]. همانطور که قبلاً ذکر شد، سیتوکین IL{2}} برای جذب نوتروفیل ها در راه هوایی شناخته شده است [48،49]. مکانیسم هایی مانند فاگوسیتوز، دگرانولاسیون، تشکیل ROS و انتشار NET توسط نوتروفیل ها برای مبارزه با M. tb به کار گرفته می شود. ماکروفاژها، سلول‌های دندریتیک، سلول‌های کشنده طبیعی، فیبروبلاست‌ها، سلول‌های CD4 T و سلول‌های CD8 T سیتوتوکسیک نیز از طریق ترشح سیتوکین به محل عفونت جذب می‌شوند که منجر به مهار بیشتر باکتری می‌شود [47].

نوتروفیل ها یک جزء حیاتی در پاسخ به عفونت اولیه سل هستند که توسط مطالعات متعدد حیوانی مشخص شده است. به عنوان مثال، Sugawara و همکاران. دریافتند که لیپوپلی ساکارید (LPS) نوتروفیلی ناشی از عفونت اولیه M. tb در موش صحرایی جلوگیری می کند. اگر نوتروفیلی 10 روز پس از عفونت هوایی با M. tb القا شود، نوتروفیل ها قادر به جلوگیری از توسعه عفونت نیستند [50]. این نشان می دهد که حضور نوتروفیل ها به نظر می رسد تاثیر قابل توجهی در مبارزه با عفونت داشته باشد.

مطالعه دیگری توسط پدروسا و همکاران. دریافتند که کاهش نوتروفیل ها در هفته اول عفونت، تکثیر M. tb را در موش ها، به ویژه در کبد، طحال و ریه تشدید می کند. به جای حذف مستقیم M.tb، پیشنهاد شد که ماهیت محافظتی نوتروفیل از طریق یک مکانیسم غیرفاگوسیتیک، احتمالا تعدیل کننده ایمنی، که بر تولید IFN-گاما تأثیر می گذارد، واسطه می شود [51]. یانگ و همکاران مطالعه‌ای بر روی نوتروفیل‌ها در عفونت مایکوباکتریایی با استفاده از خط تراریخته گورخرماهی با نوتروفیل‌های نشاندار فلورسنت انجام داد. در ابتدا مشخص شد که نوتروفیل‌ها با سیگنال‌هایی از ماکروفاژهای آلوده و در حال مرگ به گرانولوم‌ها جذب می‌شوند. سپس نوتروفیل ها ماکروفاژهای آلوده را فاگوسیتوز کردند و مایکوباکتری های فاگوسیت شده آنها را از طریق مکانیسم های اکسیداتیو کشتند [52]. این مطالعه نه تنها نقش نوتروفیل ها را در عفونت حاد مایکوباکتریایی نشان می دهد، بلکه پیشنهاد پتروزا و همکاران را نیز تایید می کند. که این سلول های ایمنی به طور غیر مستقیم در از بین بردن مایکوباکتری ها شرکت می کنند.

6. نوتروفیل ها در مراحل نهفته عفونت M. tb

نقش کامل نوتروفیل ها در ایجاد و نگهداری عفونت M. tb در مقایسه با سایر انواع سلول های ایمنی مانند ماکروفاژها و سلول های CD4 به علاوه T به خوبی مشخص نشده است. نوتروفیل‌ها نقش پیچیده‌ای را در مراحل مختلف عفونت M. TB ایفا می‌کنند، از محافظت تا پاتولوژیک. تشکیل گرانولوم، با محیط خالی از اکسیژن، یکی از ویژگی های تعیین کننده سل است [4]. به طور خاص، بری و همکاران. گرانولوما را به عنوان یک ساختار سازمان یافته متشکل از نوتروفیل ها، لنفوسیت ها، ماکروفاژها و گاهی اوقات فیبروبلاست ها که اغلب دارای مرکز نکروز هستند، تعریف می کنند [53]. گرانولوم ممکن است در هر دو عفونت سل فعال و نهفته وجود داشته باشد. تشکیل گرانولوم به تنهایی برای ریشه کن کردن عفونت کافی نیست. درعوض، عملکرد مناسب گرانولوم نتیجه عفونت را تعیین می کند [54]. با توجه به LTBI، گرانولوم ها به عنوان یک مخزن برای فعال سازی مجدد عمل می کنند. هیپوکسی رگ زایی مورد نیاز برای تشکیل گرانولوم را آغاز می کند [33]. در اینجا ما مطالعات اخیر را در مورد نقش نوتروفیل ها در این گرانولوم های هیپوکسیک بررسی می کنیم.

همانطور که قبلاً گفته شد، نوتروفیل ها بخش های ضروری سیستم ایمنی هستند. مشخص شده است که نوتروفیل ها در گرانولوم ها وجود دارند و به تشکیل آنها کمک می کنند [46]. فاگوسیتوز نوتروفیل در برابر M. tb برای ایجاد یک پاسخ پیش التهابی و جذب سلول های ایمنی بیشتر مهم است. در نتیجه، حذف به موقع نوتروفیل های مصرف شده به همان اندازه مهم است. آنها باید از طریق آپوپتوز و پاکسازی توسط ماکروفاژها تنظیم شوند تا از لیز نکروزه به بافت اطراف جلوگیری شود [55]. نوتروفیل‌ها به محیط سیتوکین در گرانولوما کمک می‌کنند و سیتوکین‌ها را در ریزمحیط‌های گرانولومای بیشتری نسبت به سلول‌های T بیان می‌کنند [56]. بنابراین، این نقش مهم نوتروفیل ها را به عنوان سلول های تنظیم کننده ایمنی در LTBI برجسته می کند. دیدگاه‌های کلی این است که نوتروفیل‌ها در گرانولوم‌های اولیه با از بین بردن M.tb نقش محافظتی دارند، اما در گرانولوم‌های دیررس با آسیب رساندن به بافت اطراف، نقش پاتولوژیک دارند.

پاسخ نوتروفیل ها به هیپوکسی در گرانولوما در چند سال گذشته بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است. اونگ و همکاران نشان داد که محیط هیپوکسیک گرانولوم ها باعث تشدید ایمونوپاتولوژی وابسته به نوتروفیل در عفونت سل می شود. در پاسخ به شرایط هیپوکسیک، نوتروفیل‌ها ترشح آنزیم‌هایی مانند نوتروفیل MMP{1}}، MMP{2}} و الاستاز را افزایش می‌دهند تا باعث تخریب ماتریکس شوند [33]. این بیشتر از یک مطالعه قبلی حمایت می کند که نشان می دهد هیپوکسی بیان نوتروفیل کلاژناز را برای تخریب بافت ریه افزایش می دهد [57]. هیپوکسی باعث افزایش طول عمر نوتروفیل ها، گونه های فعال نیتروژن، ترشح پروتئاز و تخریب کلاژن و الاستین می شود. از سوی دیگر، هیپوکسی آپوپتوز را کاهش می دهد [58-60]. این در طولانی شدن پاسخ التهابی که نوتروفیل ها تولید می کنند مضر است، که ممکن است آسیب بافتی را بیشتر تشدید کند [61].

مطالعات حیوانی و خون کامل حاکی از همبستگی مثبت بین شدت سل و فراوانی نوتروفیل است. به عنوان مثال، کاهش نوتروفیل ها در مدل های موش باعث کاهش آسیب شناسی ریه و بار باکتریایی در طول عفونت سل شد [62،63]. محل ورود M. tb، پیشرفت عفونت و بار عفونی ممکن است منجر به اثرات متفاوت نوتروفیل ها شود. با پیشرفت سل، فراوانی نوتروفیل‌ها در ریه‌ها افزایش می‌یابد و منجر به آسیب‌شناسی شدیدتر در خوکچه‌های هندی، موش‌ها و مدل‌های ماکاک می‌شود [56،64،65]. این یافته در نمونه های خون کامل نیز پشتیبانی می شود [66]. در مقابل، مطالعات همچنین نقش محافظتی برای نوتروفیل ها در طول عفونت M. tb، به ویژه در خون نشان داده اند. نوتروفیل ها رشد M. tb را در خون کامل انسان در شرایط محیطی محدود می کنند [67]. به طور کلی، نوتروفیل ها در پیشرفت عفونت سل نقش دارند و پیش آگهی آن به زنده ماندن نوتروفیل ها، شدت عفونت و محل عفونت (ریوی یا سیستمیک) بستگی دارد. پدیده "اسب تروا"، که در آن مایکوباکتری ها از نوتروفیل ها به نفع خود - چه برای مواد مغذی و چه برای سرپناه - استفاده می کنند [62،64،68،69] در نظر گرفته شده است.

این ممکن است در عفونت‌های شدیدتر، به‌ویژه زمانی که نوتروفیل‌ها به‌درستی توسط ماکروفاژها پاکسازی نشده باشند، بیشتر اتفاق می‌افتد. در مجموع، نوتروفیل ها بخش قابل توجهی از پاسخ ایمنی به M. tb هستند. در عفونت اولیه، فاگوسیتوز سریع، دگرانولاسیون و ROS برای مبارزه با پاتوژن کار می کنند. عفونت بعدی، به دلیل هیپوکسی و/یا پاکسازی ناکافی، با پیامدهای عفونت ضعیف و آسیب شناسی شدیدتر ارتباط دارد. با توجه به اینکه نوتروفیل ها نوع سلول ایمنی غالب در بیماران مبتلا به سل فعال هستند و در LTBI وجود دارند، درک نقش آنها و چگونگی تغییر آنها در طول عفونت برای توسعه درمان های فعلی علیه M. tb ضروری است. نقش نوتروفیل ها در طول فعال و LTBI در شکل 2 در زیر خلاصه شده است.

7. استفاده از نوتروفیل ها به نفع: توسعه واکسن

ریشه‌کنی مؤثر M. tb ناموفق بوده است. در حال حاضر، واکسن باسیل CalmetteGuerin (BCG) تنها واکسن سل مجاز است. BCG یک واکسن زنده و ضعیف است که معمولا برای پیشگیری از مننژیت سل در کودکان کشورهای در حال توسعه استفاده می شود. در ایالات متحده، واکسن فقط در شرایط خاص تجویز می شود، مانند کودکانی که تست پوستی توبرکولین منفی (TST) دارند و به طور مداوم در معرض بزرگسالانی هستند که درمان نشده یا بی اثر برای عفونت سل درمان می شوند یا دارای M مقاوم به ایزونیازید و ریفامپین هستند. . tb. علاوه بر این، کارکنان مراقبت‌های بهداشتی در محیط‌هایی با درصد بالایی از بیماران سل آلوده به سویه‌های M.tb مقاوم به ایزونیازید و ریفامپین برای دریافت واکسن BCG در نظر گرفته می‌شوند [70]. با این حال، این واکسن به دلیل کارایی محدود آن در بزرگسالان و توانایی آن در ایجاد واکنش مثبت کاذب به TST به طور کلی در ایالات متحده توصیه نمی شود [68].

مسیر طبیعی عفونت سل از طریق سطح مخاطی است، اما در حال حاضر هیچ واکسن سل مخاطی در آزمایشات بالینی نیست. احمد و همکاران در مورد استفاده از یک واکسن موثرتر که از طریق مخاط تزریق می شود صحبت کنید. واکسن NE-TB پاسخ های سلولی IL{1}} مخاطی قوی را برای محافظت در برابر عفونت M. tb القا کرد و هنگامی که همراه با BCG تحویل داده شد، شدت عفونت را کاهش داد [71]. نیاز به سیگنال دهی IL-17R برای جذب نوتروفیل، دفاع میزبان و بیان G-CSF اهمیت این مسیر را در برابر عفونت M. tb برجسته می کند [12].

واکسن دیگری به نام M. smegmatis-Ag85C-MPT{3}}HspX (mc2-CMX) نشان داده شده است که از موش ها در برابر چالش M. tb، از طریق پاسخ نوتروفیل سلول های Th1 و Th17 خاص محافظت می کند. در مقایسه با BCG، mc{8}}CMX یک پاسخ هومورال و سلولی برتر را در موش‌هایی که در معرض M.tb قرار داشتند القا کرد [13]. ترنتینی و همکاران اثر کاهش نوتروفیل ها را بر پاسخ ایمنی در موش هایی که با mc{10}} CMX واکسینه شده بودند مورد مطالعه قرار داد. موش‌هایی که نوتروفیل‌هایشان در طول واکسیناسیون کاهش می‌یابد، هنگامی که با M. tb به چالش کشیده می‌شوند، افزایشی در پاسخ Th1 و Th17 که در بین گروه‌های نوتروفیل کافی دیده می‌شود، نشان ندادند. این نشان می‌دهد که عدم وجود نوتروفیل‌ها در طول واکسیناسیون mc{14}}CMX در موش‌های C57BL/6 حفاظت را کاهش می‌دهد و منجر به عدم پاسخ به یادآوری Th1 و Th17 می‌شود. این مطالعه تاکید می‌کند که نوتروفیل‌ها به دلیل ارتباط آنها با سلول‌های Th1 و Th17 برای القای یک پاسخ اختصاصی CMX Th{19} در برابر M. tb مهم هستند [72]. از آنجایی که نوتروفیل‌ها رایج‌ترین نوع گلبول‌های سفید هستند و نقشی در فراخوانی یک پاسخ ایمنی تقویت‌شده در موش‌های واکسینه‌شده با mc2-CMX در مقایسه با استراتژی واکسن فعلی دارند، این امر بر نیاز به تحقیقات بیشتر برای انجام تحقیقات تاکید می‌کند. نسبت به عملکرد نوتروفیل ها در واکسن های اضافی.

8. نتیجه گیری

M. tb همچنان بر سلامت و اقتصاد کشورهای در حال توسعه فشار وارد می کند. نیاز به اقدامات پیشگیرانه موثر برای کاهش بروز و شیوع موارد در سراسر جهان بسیار مهم است. تحقیقات بیشتری در مورد واکسن های نوظهور مورد نیاز است تا اثربخشی ارتقاء یک پاسخ نوتروفیل واسطه سلول های Th1 و Th17 در میزبان را مشخص کند. نوتروفیل ها به عنوان فراوان ترین گلبول سفید خون، نقش حیاتی در پاسخ ایمنی به M. tb دارند. در طول یک عفونت فعال، نوتروفیل‌ها از طریق کموتاکسی از جریان خون مهاجرت می‌کنند تا ابزارهای مختلفی برای آزادسازی M. tb از میزبان به کار گیرند. اینها شامل فاگوسیتوز، تولید ROS و دگرانولاسیون آنزیم های مخرب برای افزایش کلیرانس M. tb است. علاوه بر این، نوتروفیل ها ماکروفاژها، سلول های NK و سلول های B و T را از طریق ترشح سیتوکین ها جذب می کنند. در طول LTBI، نوتروفیل ها از طریق تولید گرانولوم ها حاوی M. tb هستند تا از گسترش بیشتر جلوگیری شود. به عنوان تحقیقات جدید در مورد M. tb. تکامل می یابد، تقویت پاسخ ایمنی قوی توسط نوتروفیل ها ممکن است به عنوان یک راه امیدوارکننده برای بررسی عمل کند.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، VV، CAA، IG، KHN و AP. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، CAA، IG، KHN و AP. نوشتن - بررسی و ویرایش، CAA، IG و KHN. تجسم، CAA، IG، KHN. نظارت، VV و CAA؛ مدیریت پروژه، VV و CAA همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

قابل اجرا نیست.

قدردانی ها:

ما از حمایت مالی NIH (HL143545-01A1) قدردانی می کنیم. شکل 2 با BioRender.com ایجاد شده است.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. WHO. بیماری سل. 27 اکتبر 2022.

2. Formad, HF علت شناسی سل. مربا. پزشکی دانشیار 1882، IV، 312-316. [CrossRef]

3. CDC. برگه اطلاعات عمومی سل; CDC: آتلانتا، GA، ایالات متحده آمریکا، 2011.

4. لانگ، ر. دیوانگاهی، م. شوارتزمن، ک. فصل 2: ​​انتقال و پاتوژنز سل. می توان. J. Respir. کریت مراقبت از Sleep Med. 2022، 6، 22-32. [CrossRef]

5. دوتا، NK; Karakousis، C. عفونت سل نهفته: افسانه ها، مدل ها، و مکانیسم های مولکولی. میکروبیول. مول. Biol. Rev. 2014, 78, 343-371. [CrossRef] [PubMed]

6. اگویرادو، ای. شلزینگر، LS مدل‌سازی گرانولومای مایکوباکتریوم توبرکلوزیس - میدان نبرد بحرانی در ایمنی و بیماری میزبان. جلو. ایمونول. 2013، 4، 98. [CrossRef]

7. سیا، ج.ک. رنگارجان، ج. ایمونولوژی عفونت های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس. در طیف میکروبیولوژی; انجمن آمریکایی میکروبیولوژی: واشنگتن، دی سی، ایالات متحده آمریکا، 2019؛ جلد 7.

8. نراسیمهان، ص. وود، جی. مک اینتایر، CR; ماتای، دی. عوامل خطر برای سل. پالم. پزشکی 2013، 2013، 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. مدزیمه، م. Rossouw، TM; ترون، ای جی؛ اندرسون، آر. تعاملات فولاد، HC HIV و درمان ضد رتروویروسی با نوتروفیل ها و پلاکت ها. جلو. ایمونول. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. داوی، آر. اقبال، ع. هلر، اس آر. صابرو، آی. پرنس، LR پاسخ تلخ و شیرین به عفونت در دیابت. هدف قرار دادن نوتروفیل ها برای اصلاح التهاب و بهبود ایمنی میزبان. جلو. ایمونول. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. هیلدا، JN; داس، اس. Tripathy, SP; هانا، LE نقش نوتروفیل ها در سل: نمای چشم پرنده. J. Endotoxin Res. 2019، 26، 240–247. [CrossRef]

12. Ye, P. رودریگز، FH; کانالی، س. جوراب ساق بلند، KL; شور، جی. شوارتزنبرگر، پی. الیور، پی. هوانگ، دبلیو. ژانگ، پی. ژانگ، جی. و همکاران نیاز به سیگنال دهی گیرنده اینترلوکین 17 برای کموکاین Cxc ریه و بیان فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت، جذب نوتروفیل و دفاع میزبان. J. Exp. پزشکی 2001، 194، 519-528. [CrossRef]

13. د اولیویرا، FM; ترنتینی، ام. Junqueira-Kipnis، AP; Kipnis، A. واکسن mc2-CMX در مقایسه با باسیلوس کالمت-گوئرین، اما با اثرات التهابی ریوی مشابه، یک پاسخ ایمنی افزایش یافته در برابر مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد می کند. مم Inst. اسوالدو کروز 2016، 111، 223-231. [CrossRef]

14. هیمسکرک، دی. کاو، م. مارایس، بی. Farrar, J. فصل 2: ​​پاتوژنز. در سل در بزرگسالان و کودکان؛ Springer: Cham, Switzerland, 2015; صص 9-15.

15. Loudon, RG; رابرتز، RM Singing و انتشار سل. صبح. ریسپیر. دیس 1968، 98، 297-300. [CrossRef]

16. Lin, PL; فلین، جی.ال. پایان دوران دوتایی: بازبینی طیف سل. J. Immunol. 2018، 201، 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. لیلبک، تی. دیرکسن، آ. بیس، آی. استرانج، بی. تامسن، وی. اندرسن، Å.B. شواهد مولکولی فعال سازی مجدد درون زا مایکوباکتریوم توبرکلوزیس پس از 33 سال عفونت نهفته. ج. عفونی کردن. دیس 2002، 185، 401-404. [CrossRef]

18. ژای، دبلیو. وو، اف. ژانگ، ی. فو، ی. لیو، زی. مکانیسم های فرار ایمنی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس. بین المللی جی. مول. علمی 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. کورلیس، بی. کوربل، دی. ویلسون، آر. بایلوند، جی. تشویق کردن.؛ Schaible، UE فرار مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از کشتار اکسیداتیو توسط نوتروفیل ها. سلول. میکروبیول. 2012، 14، 1109-1121. [CrossRef] [PubMed]

20. سیمئونه، آر. بابارد، ا. لیپمن، جی. تلخ، دبلیو. مجلسی، ل. بروش، آر. Enninga، J. پارگی فاگوزومی توسط مایکوباکتریوم توبرکلوزیس منجر به سمیت و مرگ سلول میزبان می شود. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. هیلدا، JN; بیان Das، S. نوتروفیل CD64، TLR2 و TLR4 افزایش می یابد اما پتانسیل فاگوسیتی در طی سل کاهش می یابد. سل 2018، 111، 135-142. [CrossRef] [PubMed]

22. روزالس، سی. نوتروفیل: سلولی با نقش های زیادی در التهاب یا چندین نوع سلول؟ جلو. فیزیول. 2018، 9، 113. [CrossRef]

23. چنگ، آ.-سی. یانگ، K.-Y. چن، N.-J. Hsu، T.-L.; جو، آر. حسیه، س.-ل. Tseng، P.-H. CLEC9A جذب نوتروفیل با واسطه ماکروفاژها را در پاسخ به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس H37Ra که توسط گرما کشته شده است تعدیل می کند. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. پوکالی، س. Das، SD افزایش سطح کموکاین و بیان گیرنده کموکاین در سلول های ایمنی در طی سل ریوی. هوم ایمونول. 2009، 70، 110-115. [CrossRef]

25. ریموت، ع. دوز، ای. زمستان، نوتروفیل‌های N. و بستگان نزدیک در محیط هیپوکسیک گرانولومای سل: راه‌های جدیدی برای درمان‌های هدایت‌شده توسط میزبان؟ جلو. ایمونول. 2019، 10، 417. [CrossRef] [PubMed]

26. کاچیوتو، سی. آلبرتی، A. خوردن دشمن: استراتژی‌های مایکوپلاسما برای فرار از تله‌های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) که جذب نوکلئوتیدهای باکتریایی و آسیب‌های التهابی را ترویج می‌کنند. بین المللی جی. مول. علمی 2022، 23، 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. یاگانیاک، م. سیپاک، ا. Schaur، RJ; زرکویچ، ن. پاتوفیزیولوژی واکنش‌های ردوکس خارج سلولی با واسطه نوتروفیل. جلو. Biosci. 2016، 21، 839-855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com