امکانات جدید برای درمان نفروپاتی IgA، داده های تحقیقاتی Tetacept IgA نفروپاتی ارائه شده در CNA 2023

نفروپاتی IgA (IgAN) شایع ترین بیماری گلومرولی اولیه با پیش آگهی ضعیف است و علت اصلی بیماری مرحله نهایی کلیه (ESRD) در کشورهای آسیای شرقی است. در میان بیماران چینی مبتلا به گلومرولونفریت اولیه، IgAN تقریباً نیمی از موارد را تشکیل می دهد [1]. در حال حاضر هورمون ها و داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی سنتی هنوز به صورت بالینی مورد استفاده قرار می گیرند، اما اثرات آنها محدود است و نمی تواند پاسخگوی نیازهای درمانی بیماران باشد.

برای بیماری کلیوی گیاه سیستانچ را کلیک کنید

در ژوئیه 20-23، 2023، "جلسه سالانه آکادمیک 2023 شعبه نفرولوژی انجمن پزشکان پزشکی چین (CNA)" با شکوه در چینگدائو برگزار شد. کارشناسان از سراسر کشور برای برقراری ارتباط، به اشتراک گذاری تجربیات بالینی و کشف مفاهیم جدید این رشته دعوت می شوند.

در 21 جولای 2023، CNA2023 یک نشست ماهواره ای Tatacept برگزار کرد. در این جلسه مشکلات کنونی درمان IgAN در داخل و خارج از کشور مورد بحث قرار گرفت، نتایج فاز دوم مطالعه بالینی Tatacept به اشتراک گذاشته شد و یک درمان جدید برای بیماران IgAN ارائه شد. جهت.

تفسیر داده های مطالعه فاز دوم Tatacept در IgAN

این نشست تحت نظارت پروفسور شائو فنگمین از بیمارستان مردمی استان هنان و پروفسور شو یان از بیمارستان وابسته دانشگاه چینگدائو برگزار شد. پروفسور ژانگ هونگ از بیمارستان اول دانشگاه پکن "داده های مطالعه فاز دوم Tatacept در درمان IgAN" را تفسیر و به اشتراک گذاشت.

IgAN یک بیماری است که با رسوب IgA اولیه در گلومرول مشخص می شود و پیش آگهی بالینی طولانی مدت ضعیف است. برخی از مقالات نشان می‌دهند که [2] تقریباً همه بیماران IgAN در طول زندگی خود با نتیجه نارسایی کلیوی مواجه خواهند شد، حتی اگر بیمارانی که به طور سنتی کم خطر در نظر گرفته می‌شوند (پروتئینوری متوسط ​​زمان).<0.44g/g) still have a 20% chance of progressing to ESRD within 10 years.

در حال حاضر، IgAN هنوز درمان خاصی ندارد. "2{3}}21 دستورالعمل KDIGO برای گلومرولونفریت" [3] اشاره کرد که درمان IgAN باید عمدتاً حمایتی باشد، یعنی استفاده از دوزهای کافی یا قابل تحمل مهارکننده‌های سیستم رنین-آنژیوتانسین (RASi)، کنترل فشار خون، به حداقل رساندن خطر قلبی عروقی و تنظیم سبک زندگی. اگر پروتئین ادرار بیمار پس از 90 روز درمان همچنان > 0.{4}}گرم در روز باشد، نشان می‌دهد که بیمار در معرض خطر از دست دادن پیشرونده عملکرد کلیه است. هنگامی که میزان فیلتراسیون گلومرولی بیمار (eGFR) > 30ml/min/1.73m2 است، شروع درمان با گلوکوکورتیکوئید را برای 6-8 ماه در نظر بگیرید. دستورالعمل ها استفاده از سایر درمان های سرکوب کننده ایمنی را برای بیماران عمومی توصیه نمی کنند و عوامل بیولوژیکی یا داروهای هدفمند که در حال حاضر در حال توسعه هستند هنوز در مراحل تحقیقات بالینی فاز II و III هستند و هیچ شواهد بالینی تشکیل نشده است.

یک 10-سال مطالعه چند مرکزی بین‌المللی TESTING[4] دوز توصیه‌شده متیل پردنیزولون همراه با سولفونامیدها را اصلاح کرد. در مقایسه با دارونما، درمان به مدت 6-9 ماه می‌تواند آسیب کلیوی را تا ۴۰ درصد کاهش دهد. ریسک نتیجه ترکیبی یک طرح درمانی در دسترس و اقتصادی برای کلینیک فراهم می کند. اما با وجود این، نزدیک به یک سوم بیماران هنوز پیشرفت بیماری دارند و روش‌های درمانی فعلی نمی‌تواند پاسخگوی نیاز بیماران باشد و توسعه داروهای جدید نیاز فوری دارد.

تجزیه و تحلیل انجمن گسترده ژنوم (GWAS) بیش از 30 ژن حساسیت IgAN را پیدا کرده است، و برخی از مطالعات [5] اشاره کردند که ایمنی مخاطی روده نقش کلیدی در پاتوژنز و پیشرفت IgAN ایفا می کند. تغییرات در ریزمحیط روده محلی ممکن است منجر به عدم تعادل ایمنی روده شود و سپس سلول های B روده را به سلول های پلاسما تبدیل کند، آنتی بادی IgA1 دارای کمبود گالاکتوز را بیش از حد ترشح کند (Gd-IgA1) و منجر به IgAN شود. فاکتور محرک لنفوسیت B (BLyS) و لیگاند القاکننده تکثیر (APRIL) سایتوکین های مهمی هستند که منجر به IgAN می شوند که بلوغ، تکثیر و تمایز سلول های B و تبدیل و بقای سلول های پلاسما را انجام می دهند و در IgAN مهم هستند. . هدف مداخله چندین مطالعه همچنین نشان داده اند که بیان بیش از حد BLyS می تواند گلیکوزیلاسیون غیرطبیعی IgA و رسوب کمپلکس های ایمنی در کلیه را افزایش دهد و بیان APRIL می تواند باعث تولید Gd-IgA1 شود.

در حال حاضر، بسیاری از مطالعات [6-7] از آنتی بادی مونوکلونال APRIL یا BLyS به علاوه آنتی بادی دوگانه APRIL برای درمان IgAN استفاده می کنند و نتایج نشان می دهد که با مهار BLyS و APRIL، بیماران IgAN می توانند ایمونوگلوبولین را کاهش داده و پروتئینوری را بهبود بخشند. ارائه ایده های جدید برای درمان IgAN.

تتاسپت، به عنوان یک پروتئین همجوشی گیرنده-آنتی بادی با هدف دوگانه، می‌تواند به طور همزمان BLyS و APRIL را هدف قرار دهد، به مهار چند مرحله‌ای از بلوغ و تمایز سلول‌های B دست یابد و از پیشرفت بیماری در بالادست پاتوژنز IgAN جلوگیری کند.

مطالعه بالینی فاز دوم Tetacept [8] شامل 44 بیمار مبتلا به IgAN در 25 بیمارستان داخلی بود. معیارهای ورود با بیوپسی کلیه، پروتئین ادرار بزرگتر یا برابر با 75/0. 0 گرم در روز، و eGFR > 35ml/min/1.73 m2 بیماران با خطر بالای پیشرفت IgAN تایید شد. مطالعه به صورت تصادفی به سه گروه تقسیم شد. دو گروه درمان به ترتیب 240 میلی‌گرم و 160 میلی‌گرم تتاسپت در هفته به مدت 24 هفته به صورت زیر جلدی تزریق شدند.

نتایج نشان داد که Tetacept می‌تواند به طور قابل‌توجهی پروتئین ادراری را در بیماران IgAN بهبود بخشد، و پروتئین ادراری در گروه درمان با 24 میلی‌گرم 0.89 گرم در روز در مقایسه با سطح پایه کاهش یافت و به نسبت کاهش نزدیک به 50 درصد رسید. در همان زمان، eGFR در گروه درمان در طول درمان با Tetacept ثابت باقی ماند. علاوه بر این، از نظر ایمنی دارو، این مطالعه نشان داد که با نظارت بر IgA، IgM، و IgG سرم بیماران، Tetacept می تواند باعث کاهش شدید IgA و کاهش جزئی در IgG و IgM شود و از واکنش های نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد جلوگیری کند. کاهش IgG و IgM عوارض جانبی اصلی در طول دوره درمان درد در محل تزریق، عفونت و سایر عوارض جانبی بود و میزان بروز آن با گروه دارونما تفاوتی نداشت.

به طور کلی، نتایج مطالعه فاز دوم Tetacept اثر درمانی و ایمنی خوبی را در IgAN نشان داد. در حال حاضر، تحقیقات بالینی Tetacept تحقیقات فاز III را آغاز کرده است و ما مشتاقانه منتظر انتشار نتایج تحقیقات بیشتر برای اثبات امکان سنجی درمان بالینی IgAN هستیم.

اثربخشی و ایمنی Tetacept

همزمان، نتایج سه مطالعه واقعی دیگر Tetacept نیز در پوسترهای کنفرانس ارائه شد که اثربخشی، ایمنی و امکان درمان Tetacept را در سایر بیماری ها از طریق داده های بالینی توضیح می دهد.

اثربخشی و ایمنی تتاسپت در درمان کوتاه مدت نفروپاتی IgA

پروفسور جین منگ و سایر کارشناسان از اولین بیمارستان وابسته دانشگاه ژنگژو پوستری را به اشتراک گذاشتند. این مطالعه شامل 15 بیمار مبتلا به IgAN در اولین بیمارستان وابسته دانشگاه ژنگژو بود. تورنسل، Tataercept به علاوه مایکوفنولات موفتیل برای درمان. در ماه های اول، دوم و سوم درمان، شاخص های بیماران اندازه گیری و عوارض جانبی ثبت شد. در طول دوره درمان 3-ماه، 60 درصد بیماران بهبودی بالینی، 20 درصد از آنها به بهبودی کامل و 40 درصد بهبودی نسبی دست یافتند. نتایج مطالعه نشان داد که استفاده کوتاه مدت از Tetacept در درمان IgAN می تواند باعث کاهش پروتئین ادراری، افزایش آلبومین و تاخیر در کاهش عملکرد کلیه شود.

بررسی اثربخشی و ایمنی کاربرد نمونه کوچک آباتاسپت همراه با رژیم استاندارد در درمان LN فعال

پروفسور Guo Qi و سایر کارشناسان از بیمارستان اول Bethune دانشگاه جیلین از Tatacept در درمان بالینی بیماران مبتلا به نفریت لوپوس فعال (LN) استفاده کردند. این مطالعه شامل 6 بیمار مبتلا به LN فعال در بیمارستان بود و Tatacept را برای بیش از 12 هفته تکمیل کرد. سیپرو همراه با درمان استاندارد (گلوکوکورتیکوئیدها همراه با هیدروکسی کلروکین و سرکوب کننده های ایمنی) برای درمان. نتایج نشان داد که علائم بالینی بیمار به طور قابل توجهی بهبود یافت، دوز گلوکوکورتیکوئیدها کاهش یافت، امتیاز فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز سیستمیک (نمره SLEDAI) همچنان رو به کاهش بود و شاخص های سرولوژیکی مختلف به طور قابل توجهی بهبود یافتند. این نشان می دهد که استفاده از abatacept همراه با رژیم های استاندارد در درمان LN فعال دارای اثربخشی و ایمنی خوب، پیش آگهی خوب، می تواند دوز گلوکوکورتیکوئیدها را کاهش دهد و دارای اثرات درمانی بالینی عالی است.

مطالعه گذشته نگر در مورد ایمنی و اثربخشی Tetacept در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA

پروفسور Pan Yuting و دیگر کارشناسان از بیمارستان Renmin دانشگاه ووهان یک مطالعه گذشته نگر را به اشتراک گذاشتند که شامل 27 بیمار مبتلا به IgAN تحت درمان با Tatacept در بیمارستان Renmin دانشگاه ووهان بود. پروتئینوری ساعتی بیماران پس از 4 هفته درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت و در مقایسه با شروع درمان پس از 24 هفته 69 درصد کاهش یافت. پس از 24 هفته درمان، در مجموع 10 بیمار به بهبودی کامل IgAN، 8 بیمار بهبودی نسبی و میزان بهبودی کلی 67 درصد بود. این مطالعه اشاره کرد که Tetacept می تواند به طور قابل توجهی سطح پروتئینوری را در بیماران بدون تأثیر بر eGFR کاهش دهد و ایمنی بالایی دارد.

خلاصه

اشتراک گذاری فوق العاده پروفسور ژانگ هونگ، کارشناسان شرکت کننده را به فکر کردن درباره هدف جدید درمان IgAN انداخت. در این جلسه پاتوژنز IgAN، معضل درمان بالینی و مکانیسم اثر تاتاسپت معرفی شد و معنای داده های مطالعه بالینی فاز دوم دارو تفسیر شد. سوالات استفاده بالینی که می توان به آنها پاسخ داد، شواهد مبتنی بر شواهد را غنی می کند. به عنوان یک داروی جدید با هدف دوگانه، Tetacept ارزش بالینی خود را در درمان IgAN در بسیاری از مطالعات نشان داده است، و مطالعات قبلی نیز ایمنی آن را ثابت کرده است. اعتقاد بر این است که با تعمیق بیشتر تحقیقات بالینی، Tetacept در آینده به سلاحی قدرتمند برای درمان IgAN تبدیل خواهد شد!

منابع:

[1] یو زوئکینگ. وضعیت فعلی و چشم انداز درمان نفروپاتی IgA [C]//تدوین سخنرانی های ویژه در نشست سالانه آکادمیک 2010 شعبه نفرولوژی انجمن پزشکی چین. 2010.

[2] Pitcher D، Braddon F، Hendry B، و همکاران. پیامدهای بلند مدت در نفروپاتی IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2023؛ 18 (6): 727-738.

[3] بیماری کلیوی: بهبود پیامدهای جهانی (KDIGO) گروه کاری بیماری های گلومرولی. راهنمای عمل بالینی KDIGO 2021 برای مدیریت بیماری های گلومرولی. کلیه بین المللی 2021 Oct;100(4S):S1-S276.

[4] Lv J، Wong MG، Hladunewich MA، و همکاران. اثر متیل پردنیزولون خوراکی بر کاهش عملکرد کلیه یا نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA: آزمایش بالینی تصادفی شده. جاما. 2022؛ 327 (19): 1888- 1898.

[5] لیو ال، خان آ، سانچز-رودریگز ای، و همکاران. تنظیم ژنتیکی سطوح سرمی IgA و حساسیت به ویژگی‌های رایج ایمنی، عفونی، کلیوی و متابولیک قلبی [تصحیح منتشر شده در Nat Commun ظاهر می‌شود. 6 فوریه 2023; 14 (1): 655]. Nat Commun. 2022؛ 13 (1): 6859. منتشر شده در 11 نوامبر 2022.

[6] Barratt J، Tumlin J، Suzuki Y، و همکاران. مطالعه تصادفی فاز II JANUS آتاسیسپت در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA و پروتئینوری پایدار. Kidney Int Rep. 2022; 7(8):1831-1841. منتشر شده در 26 مه 2022.

[7] Myette JR، Kano T، سوزوکی H، و همکاران. آنتی بادی هدفمند لیگاند القاکننده تکثیر (APRIL) یک درمان ایمن و موثر برای نفروپاتی IgA موش است. کلیه بین المللی 2019; 96 (1): 104-116.

[8] Lv J، Liu L، Hao C، و همکاران. کارآزمایی تصادفی فاز 2 Telitacicept در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA با پروتئینوری مداوم. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. منتشر شده در 29 دسامبر 2022.