بخش 2 محصولات طبیعی دریایی: نامزدهای امیدوارکننده در تعدیل محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

خاصیت محافظت عصبی آستاگزانتین اخیراً متوجه شده است که از طریق اثرات ضد التهابی، ضد آپوپتوز و آنتی اکسیدانی آن علاوه بر حفظ انعطاف پذیری عصبی [156-158] می گذرد. این مجموعه از ویژگی ها، آستاگزانتین را به عنوان یک عامل درمانی در بیماری های عصبی نامزد می کند. اگرچه، به دلیل رفتار ضد التهابی و آنتی اکسیدانی آن، در سلامت قلبی عروقی، سندرم متابولیک، مدیریت زخم معده و بدخیمی مورد بررسی قرار گرفته است، که همگی یک ویژگی مشترک دارند.التهابو استرس اکسیداتیو [159]. در ساخت غشای سلولی در برابر استرس اکسیداتیو، که با افزایش سن تشدید می شود، آستاگزانتین با استفاده از عوامل آنتی اکسیدانی مرتبط مانند SOD، هم اکسیژناز (HO{2}}) و GSH نقش مهمی ایفا می کند. ساختار منحصربه‌فرد حلقه‌های یونونی حاوی کتون، رادیکال‌ها را به‌طور هم‌افزایی با ستون فقرات پلی‌ن تثبیت می‌کند و توانایی آنتی‌اکسیدانی را بهبود می‌بخشد [160]. نشان داده شد که ROS می تواند در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از آستاگزانتین تخلیه شود [161]. سرکوب فعال شدن میکروگلیال و در نتیجه کاهش تولید ترکیبات سیتوتوکسیک، یکی دیگر از عملکردهای آستاگزانتین است [118]. NO از میکروگلیا در طولالتهاب، با سوپراکسید واکنش می دهد و منجر به تشکیل پراکسی نیتریت می شود که یک ROS است و تخریب پروتئین ها / لیپیدها / DNA نتیجه نهایی است [162]. نشان داده شد که بیان و آزادسازی IL-6، COX-2 توسط آستاگزانتین در یک میکروگلیا فعال شده با LPS، در شرایط آزمایشگاهی کاهش می‌یابد [163]. سیستم ایمنی میزبان را می توان با تجویز آستاگزانتین تقویت کرد. نتیجه تحریک سلول‌های T بود که منجر به تولید سلول‌های IFN-، B برای پایان دادن به ترشح IgA و سلول‌های کشنده طبیعی و همچنین تولید IFN-c و IL می‌شود [164] .

در یک مطالعه اخیر توسط وو و همکاران، آستاگزانتین تغییری در GM به سمت سرکوب روده ایجاد کرد.التهابمسیرهای استرس اکسیداتیو با مهار فعال شدن التهاب کولون NLRP3 [165]. به طور کلی، از یک طرف، آستاگزانتین به طور بالقوه مسیرهای عصبی را کاهش می دهد. علاوه بر این، GM را به سمت تعدیل روده تعدیل کردالتهاب/ استرس اکسیداتیو / آپوپتوز. در همین حال، بیان عوامل التهابی شامل TNF- و INF- کاهش و بیان IL{3}} افزایش یافت. در مطالعه دیگری، با تنظیم میکروبیوتای سکوم، آستاگزانتین به طور معناداری بیان MyD88، TLR4 و p-p65 را کاهش داد، در حالی که بیان p65 را افزایش داد [166]. بنابراین، با توجه به نقش تعدیلی همزمان آستاگزانتین بر روده و مغز، آستاگزانتین را به عنوان یک کاندید عالی در تنظیم محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی معرفی می کند.

لیکوپن کاروتنوئید دیگری است که از طریق آن روده و مغز رابطه مفید خود را تقویت می کنند. در سبزیجات و میوه های قرمز مانند فلفل قرمز، پاپایا، گوجه فرنگی، هندوانه و همچنین در جلبک ها وجود دارد. پس از 5 روز از تجویز رژیم های غذایی بر روی لیکوپن، مقدار پلاسمایی مرتبط با لیکوپن به طور قابل توجهی به سمت توزیع در خون و مغز افزایش می یابد. به نظر می رسد لیکوپن مسئول تنظیم روده-مغز است، سپس به طور خاص هضم نشده از بدن انسان تخلیه می شود [167]. مطالعات نشان داد که تعادل GM نقش حیاتی در بروز/توسعه کولیت دارد که بر عملکرد مغز توسط تنظیم فیزیولوژی روده تأثیر می گذارد [3,168]. به عنوان یک کاروتنوئید، نقش مهمی در کولیت و اختلالات رفتاری مرتبط با آن نشان داده است. نشان داده شده است که 40 روز درمان با لیکوپن (50 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز) در موش های نر از آسیب روده و پاسخ های التهابی ناشی از دکستران سولفات سدیم (DSS) جلوگیری کرد. لیکوپن با سرکوب آسیب های سیناپسی و مهار اختلالات ناشی از DSS رفتارهای اضطرابی و افسردگی را کاهش داد.التهاب عصبیو افزایش بیان عامل نوروتروفیک و پروتئین با چگالی پس سیناپسی. علاوه بر این، لیکوپن با کاهش فراوانی نسبی پروتئوباکتری ها و افزایش فراوانی نسبی لاکتوباسیلوس و بیفیدوباکتریوم منجر به بازسازی ژنتیکی موش های کولیت شد. همچنین تولید SCFAs را تحریک کرده و نفوذپذیری LPS را در موش های کولیت سرکوب کرده است [169]. نتایج اخیر نشان داد که GM باعث جوانه زدن SCFAs در Bacteroides و برخی دیگر می شود. در این میان، Prevotella، Ruminococcus، Bacteroides، Clostridium، و Streptococcus اسید استیک، Bacteroides، Coprococcus و Ruminococcus، جوانه زننده اسید پروپیونیک و Lachnospiraceae Bifidobacterium و Coprococcus اسید بوتیریک تولید می کنند [170]. دیواره سلولی باکتری های گرم منفی (مثلاً پروتئوباکتری ها و باکتریوئیدها) عمدتاً از LPS تشکیل شده است که یک آنتی ژن فعال کننده TLR4 در تحریک پاسخ های التهابی است [169]. منابع غذایی بیفیدوباکتری ها و لاکتوباسیل ها نیز اثرات امیدوارکننده ای بر اختلالات رفتاری مانند افسردگی نشان داده است [168]. گزارش‌های رو به رشد نشان داده‌اند که تخریب سد روده نیز منجر به افزایش نفوذپذیری روده می‌شود. متعاقباً، تولید برخی از ترکیبات بیماری زا (مثلا LPS) با عبور از اپیتلیوم روده و ورودی خون به دنبال ایجاد می شود.التهاب عصبی[171]. گزارش‌ها نشان داده‌اند که فعال‌سازی میکروگلیا و سیتوکین‌های پیش‌التهابی (به‌عنوان مثال، IL{2}} و TNF-) می‌توانند انعطاف‌پذیری سیناپسی را نسبت به اختلالات عاطفی و رفتارهای شبه افسردگی تنظیم نکنند [127]. بنابراین، لیکوپن از طریق ایجاد تعادل در محور روده-مغز میکروب، اختلالات رفتاری و کولیت ناشی از DSS را کاهش می‌دهد، در نتیجه فعال‌سازی میکروگلیای مغز و سایتوکاین‌های التهابی روده/مغز را کاهش می‌دهد [172]. در توافق با مطالعات اخیر، سطح پایین BDNF ممکن است حساسیت به استرس را افزایش دهد تا بر ساختار نورون های جلو مغز تأثیر بگذارد. بنابراین، نشانگر مثبتی از پاسخ مثبت ضد افسردگی داروهای مرتبط بوده است [3]. علاوه بر این، لیکوپن با تعدیل بیان مغز BDNF و همچنین شکل پذیری سیناپسی مرتبط، از مغز در برابر اختلالات رفتاری محافظت می کند. به صورت دوطرفه، تغییر متابولیت های GM ناشی از DSS از جمله SCFAs و LPS را کنترل می کند. بنابراین، لیکوپن در حال تغییر شکل GM موش های کولیت ناشی از DSS است که نشان می دهد تعادل محور روده-مغز یک مکانیسم اساسی است [167]. به طور کلی، مطالعات نشان داد که لیکوپن می تواند کولیت ناشی از DSS و همچنین علائم مرتبط با اضطراب و افسردگی را بهبود بخشد. این می تواند با اثرات مفید لیکوپن بر یکپارچگی سد روده و همچنین نقش تعدیل کننده آن بر GM و تولید متابولیت های مرتبط روشن شود [172].

همانطور که قبلا ذکر شد، لیکوپن اثرات مفیدی در CNS نشان داده است. فعالیت آن در کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتوز سلولی ناشی از هیدروپراکسید ترت بوتیل با استفاده از لیکوپن در AD وعده داده شده است. لیکوپن فعالیت‌های مختلفی از جمله افزایش سطح آنزیم GSH/GSSG، حفظ پتانسیل غشای میتوکندری، کاهش ROS [173]، کاهش سطح سیتوکین‌های التهابی و کاهش بیان mRNA و پروتئین p65 TLR4 و NF-kB دارد [174]. علاوه بر این، اثرات لیکوپن بر بهبودی عصبی وضد التهابفعالیت ها همچنین بر روی مدل های موش برای مدیریت آسیب ایسکمی/آسیب خونرسانی مجدد نخاع مورد بررسی قرار گرفت [175]. در طی یک کارآزمایی بالینی، لیکوپن فراوانی نسبی پروفایل های GM مانند Bifidobacterium adolescentis و Bifidobacterium longum را افزایش داد [176]. بنابراین، با توجه به نقش حیاتی لیکوپن در تعدیل GM و واسطه های مرتبط با محور روده-مغز، یک عامل امیدوارکننده برای محافظت عصبی خواهد بود.

5.2. پلی ساکاریدها: فوکویدان، کیتوزان، آلژینات و لامینارین

سایر مولکول های ضد التهابی که می توان از جلبک به دست آورد، پلی ساکاریدها از جمله کیتوزان، لامینارین، فوکویدان و آلژینات هستند [177]. تضعیف مسیرهای NF-kB و ERK/MAPK/Akt در میکروگلیاهای BV2 القا شده توسط LPS منجر به کاهش پاسخ‌های ضدالتهابی توسط پلی ساکارید سولفاته به نام fucoidan شد [178]. در یک مطالعه in vivo توسط Shang و همکاران، fucoidan با افزایش فراوانی Ruminococcaceae و Lactobacillus، GM را در موش کاهش داد [179]. در مطالعه دیگری، التهاب روده بزرگ و دیس بیوز GM را با مهار IL-1، IL-6 و TNF- کاهش داد، در حالی که IL{10}} [180] را افزایش داد. در یک مطالعه جدیدتر، تغذیه fucoidan از Okinawa mozuk ترکیب میکروبیوتای روده گورخرماهی بالغ را تغییر داد که با ظهور و غلبه چندین باکتری وابسته به Comamonadaceae و Rhizobiaceae مشخص شد. آنها همچنین کاهش بیان IL روده را پیدا کردند [12}} [181]. شی و همکاران، همچنین نشان دادند که fucoidan از Acaudina molpadioides فراوانی تولید کننده SCFAهای کوتاه Coprococcus، Butyricicoccus و Rikenella را افزایش داد که از طریق آن آسیب مخاط روده را کاهش داد [182]. در یک مطالعه اخیر دوسوکور و کنترل شده با دارونما، درمان ترکیبی فوکویدان باعث افزایش SCFAهای مدفوعی، سودوکاتنولاتوم، بیفیدوباکتریوم، باکتریوئیدهای روده ای، یوباکتریوم سیرائوم شد، در حالی که Prevotella copri را کاهش داد [183]. مطالعات اضافی همچنین بر روی پتانسیل فوکویدان در تعدیل GM با هدف قرار دادن واسطه های آنتی اکسیدانی (مانند Nrf2 و GSH/GSSG) تمرکز کرده اند [184]. الیگوساکاریدهای سولفاته جلبک گران Ulva Lactuca و Enteromorpha prolifera باعث کاهش عوامل التهابی، کاهش ژن های p53 و پروتئین O1 (FoxO1) و باعث بیان بیش از حد ژن Sirt1 در موش SAMP8 شد [185]. علاوه بر این، بیان BDNF را از طریق مسیر گیرنده کیناز B (TrkB) مرتبط با ERK/CREB/tropomyosin و آنزیم‌های آنتی اکسیدانی مانند HO{28}}، NAD(P)H کینین اکسیدوردوکتاز{29}} (NQO{29}} افزایش داد. {30}})، و زیرواحد کاتالیزوری گلوتامات-سیستئین لیگاز (GCLC) از طریق Akt [186].

دومین پلی ساکارید فراوان پس از سلولز کیتین است [187]. مشتق داستیله، کیتوزان، کاربردهای درمانی متعددی از جمله اثرات ضد میکروبی/ضد قارچی [188,189]، آنتی اکسیدانی [19{9}}] و ضد توموری [191] نشان داده است. بسیاری از مطالعات خواص محافظت کننده عصبی، آنتی اکسیدانی و ضد التهابی کیتوزان را نشان دادند. درجه استیلاسیون و اندازه زنجیره دو عامل تعیین کننده این خصوصیات هستند [192]. در مطالعه ای توسط He و همکاران، کیتولیگوساکاریدها به عنوان محافظ در برابر استرس اکسیداتیو ناشی از H2O2 مورد استفاده قرار گرفتند و کمترین غلظت با بالاترین اثربخشی mg/ml 02/0 گزارش شد. همچنین نشان داده شد که کیتوزان کربوکسی متیله اثر رضایت بخشی در محافظت از سلول های شوان در برابر آسیب های ناشی از پراکسید هیدروژن از طریق یک مسیر وابسته به میتوکندری دارد [193]. در بیشتر گزارش‌های اخیر، کیتوزان به طور بالقوه GM [194] را با سرکوب هلیکوباکتر، ترویج Akkermansia [195]، و کاهش سطح سرمی IL{16}} و IL{17}} [196] تعدیل کرد. یو و همکاران، همچنین نشان دادند که مکمل کیتوزان باعث بهبود Prevotella در سکوم خوک ها می شود [197]. پلی ساکارید دیگری که از جلبک ها استخراج شده است سلنوپلی مانورونات است که از پلی مانورونات مشتق از آلژینات تهیه شده است. آلژینات پلی ساکارید ساختاری اصلی ماکروجلبک‌های قهوه‌ای است که به دلیل خواص فیزیکوشیمیایی مورد نظر و اثرات مفید شناخته شده بر روی اکولوژی روده به طور گسترده به عنوان افزودنی‌های غذایی و مواد غذایی کاربردی استفاده می‌شود. Bacteroides ovatus مسئول تخمیر آلژینات در روده است. نتیجه تخمیر آلژینات توسط میکروارگانیسم های روده SCFAs است که به عنوان تامین کننده انرژی برای سلول های روده و ایمنی عمل می کند [199]. درمان با آلژینات نشانگرهای التهابی IL{24}} و CD11c را کاهش داد و رشد GM Lactobacillus gasseri، Lactobacillus reuteri و Akkermansia muciniphila را در موش‌ها بهبود بخشید [200]. چنین نقش های مفیدی از آلژینات در GM در مطالعات دیگر نیز گزارش شده است [201]. علاوه بر این، الیگوساکاریدهای مشتق شده از آلژینات، بیان عامل التهابی و آنزیم‌ها را در میکروگلیاهای BV2 ناشی از LPS/A کاهش دادند. این الیگوساکارید همچنین بیان TLR4 و NF-kB را کاهش داد [202]. از نقطه نظر مکانیکی، آلژینات مسیرهای اکسیداتیو (به عنوان مثال، ROS) و التهاب عصبی (به عنوان مثال TLR4) را هدف قرار داده است تا از آسیب های عصبی محافظت کند. بنابراین، تنظیم مسیرهای ناهنجار GM و عصبی توسط آلژینات راه را برای دستیابی به یک محور امیدوارکننده روده-مغز هموار می کند [203]. پلی ساکاریدهای دیگری که می توانند توسط GM تخمیر شوند عبارتند از Laminarin [204]. جلبک های دریایی قهوه ای مانند Laminariaceae به عنوان منبع و گونه های Laminaria، Saccharina یا Eisenia به عنوان ثانویه [205] حاوی پلی ساکارید خطی به نام لامینارین هستند. مطالعات خواص محافظت عصبی آن را در حوادث ایسکمیک مغزی از طریق کاهش گلیوز و کنترل میکروگلیاهای پیش التهابی نشان دادند. در یک مطالعه in vivo، لامینارین به طور معناداری باعث کاهش GM Firmicutes در حالی که باکتری‌های باکتریایی را افزایش داد [206]. از سوی دیگر، لامینارین با کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو اثرات محافظت کننده عصبی بالقوه را نشان می دهد. در این راستا، لامینارین IL{42}}، TNF- را کاهش داد، در حالی که SOD، IL-4 و IL{45}} را در ژربیل های مسن افزایش داد [207]. بنابراین، با هدف قرار دادن GM و فعال کردن واسطه‌های ضد التهابی و آنتی‌اکسیدانی، لامینارین می‌تواند مسیر را در تعدیل محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی هموار کند. علاوه بر این، کاراگینان مشتق شده از جلبک قرمز یک مولکول زیست پلیمری با وزن مولکولی بالا است که شامل گالاکتان های سولفاته خطی است [205]. κ-کاراگینان استخراج شده از جلبک قرمز Hypnea musciformis خاصیت محافظت کننده عصبی را در سمیت عصبی ناشی از 6-هیدروکسی دوپامین روی سلول های SH-SY5Y با تنظیم پتانسیل گذر غشایی میتوکندری و کاهش فعالیت کاسپاز نشان داد{54} [208]. پورفیرین از Porphyra yezoensis تولید NO را در سلول های RAW264.7 تحریک شده با LPS با کاهش بیان iNOS سرکوب کرد [209]. علاوه بر این، فراکسیون های پلی ساکارید سولفاته از موی پورفیرا دارای خواص آنتی اکسیدانی بوده و از پراکسیداسیون لیپیدی در میکروزوم کبد موش صحرایی جلوگیری می کند [131].

به طور کلی، پلی ساکاریدهای مشتق شده از دریا یا GM را تعدیل می کنند یا اختلالات عصبی را به سمت تضعیف محور روده-مغز و ایجاد محافظت عصبی سرکوب می کنند.

5.3. ماکرولاکتین ها/آنتراکینون ها: ماکرولاکتین A

نمونه دیگری از محصولات طبیعی دریایی، اقدامات کلان است. اینها ستون فقرات حلقوی پلی ین متشکل از 24-لاکتون های حلقه عضو با تغییراتی مانند اتصال گلوکز-پیرانوزید هستند. تاکنون حدود 32 عمل کلان کشف شده است، از جمله، 7-O-succinyl prolactin A، اقدامات کلان A-Z، 7-O-succinyl prolactin F، 7-O-malonyl prolactin A، و سه پرولاکتین A حاوی اتر. منابع آنها رسوبات دریایی و جدایه های خاک است. ماکرولاکتین A اثرات ضد باکتریایی بر علیه استافیلوکوکوس اورئوس و B. subtilis به ترتیب با غلظت 5 و 20 میکروگرم در دیسک نشان داده است، با توانایی مهار سلول‌های سرطانی ملانوم موشی B{12}F10 در شرایط آزمایشگاهی، ویروس‌های هرپس سیمپلکس پستانداران. و محافظت از سلول های لنفوبلاست در مقابل HIV با مهار تکثیر ویروس [210]. یک باکتری گرم مثبت که ساکن رسوبات اعماق دریا است منبع دیگری از پرولاکتین A است. این ترکیب دارای فعالیت های ضد باکتری، ضد ویروسی و سیتوتوکسیک است. مهار قوی ویروس هرپس سیمپلکس پستانداران (نوع I و II)، محافظت از سلول‌های T در برابر تکثیر HIV، و سرکوب سلول‌های ملانوم موشی B{17}F10 را در سنجش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد [211]. اقدامات کلان مشتق شده از میکروارگانیسم های دریایی از طریق تعدیل HO-1/Nrf2 و سرکوب TLR4، واسطه های التهابی را مهار می کند [212]. یان و همکاران نشان داد که درمان با اقدامات ماکرو بیان mRNA iNOS، IL{25}}، و IL{26}} را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند [213]. همه آنها می توانند اقدامات کلان را به عنوان تعدیل کننده های امیدوار کننده محور روده-مغز معرفی کنند.

علاوه بر پرولاکتین A، آنتراکینون ها مانند کاروتنوئیدها دارای خواص آنتی اکسیدانی هستند [88,214] و این خاصیت به دلیل ساختار کینوئیدی است که آنها را قادر می سازد در واکنش های کاهش-اکسیداسیون شرکت کنند [215]. فعالیت های آنتی اکسیدانی/پراکسیدانت [216]، ضد میکروبی/ضد ویروسی/ضد انگلی [217]، تعدیل کننده سیستم ایمنی [218]، مدر/ ملین [109]، شل کننده عروق [219]، کاهش دهنده چربی/گلوکز [220] و استروژنی ] آنتراکینون های استخراج شده از منابع دریایی نیز گزارش شده است [222]. این دسته از داروهای دریایی با سرکوب مسیرهای التهابی / آپوپتوز / اکسیداتیو پاسخ های محافظت کننده عصبی بالقوه را نشان داده اند [223]. با اشاره به محور روده-مغز، آنتراکینون ها به طور معنی داری رشد غالب Akkermansia muciniphila را تقویت کردند و رشد کلستریدیوم تیروبوتیریکوم و کلستریدیوم بوتیریکوم و همچنین باکتری های تولید کننده بوتیرات را سرکوب کردند و در نتیجه سطح بوتیرات را کاهش دادند [224].

بنابراین، با توجه به نقش محافظت کننده عصبی ماکرولاکتین ها / آنتراکینون ها و همچنین اثرات تعدیل کننده آنها بر GM می تواند آینده قابل قبول آنها را در محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی تبدیل کند.

5.4. دی‌ترپن‌ها/سسکوی‌ترپن‌ها: لوبوکرازول، اکسکااتولید B، کراسومول E و زونارول

مرجان‌های نرم مخازن دیگر دی‌ترپن‌های مشتق شده از دریا به‌عنوان متابولیت‌های ثانویه با خواص آنتی‌اکسیدانی هستند. آنها از طریق تنظیم مسیر سیگنالینگ NF-kB در سطوح مختلف در پاسخ های ایمنی شرکت می کنند [225,226]. یک دی ترپن از بریاریوم گورگونی کشت‌شده تایوان به نام Excavatolide B، می‌تواند بیان mRNA COX{4}} و iNOS را در مدل‌های موش فعال‌شده با ماکروفاژ القا شده با LPS از طریق اثرات ضد التهابی سرکوب کند [227]. فعال‌سازی NF-kB توسط TNF- در محل‌های التهاب در بیماری‌های مختلف القا می‌شود، و در نتیجه مهار قوی فعال‌سازی NF-kB توسط Lobocrasols A و B و سایر دیترپن‌های جمبرانوئید (کراسومول E و (1R,4R,2E,7E, 11E) -cembra-2،7،11-trien4-ol) که از عصاره متانولی مرجان نرم ویتنامی Lobophytum crassum [228] به دست آمد. ترکیبات دی ترپنوئید جدید از L. crissum نیز با مهار COX{24}} و iNOS [229] اثرات ضد التهابی نشان دادند. متعاقباً، به عنوان یک سسکوئی ترپن، کنترل از منبع دریایی Dictyopteris undulata با اثرات آنتی اکسیدانی بالقوه (افزایش NQO-1، HO{27}}، و PRDX4) برای تعدیل محور روده-مغز مشتق می‌شود [139,230]. این اثرات می تواند دی ترپن ها/سسکوی ترپن ها را به عنوان عوامل درمانی امیدوارکننده در تعدیل محور روده-مغز و اختلال عملکرد عصبی معرفی کند.

5.5. فیتواسترول ها: فوکوسترول و سولومونسترول A

استروئیدهایی با فعالیت ضد التهابی قوی و سرکوب پاسخ ایمنی را می توان در اسفنج های دریایی یافت. گیرنده های farnesoid X و pregnane X توسط مولکول های استروئیدی تعدیل شدند [231]. آگونیست های گیرنده های پرگنان X اثرات امیدوارکننده ای را در کاهش روده نشان دادندالتهابو فعالیت NF-kB [232]. فوکوسترول، به عنوان یک فیتواسترول، با طیف متنوعی از فعالیت ها از جمله، آنتی اکسیدان، ضد التهاب، آنتی کولین استراز، محافظت عصبی از جلبک های قهوه ای استخراج می شود. علاوه بر این، می‌تواند استیل و بوتیریل کولین استراز (AchE و BChE) و سکرتاز (آنزیمی که در تولید A نقش دارد، که یک بازیگر کلیدی در AD است) را مهار کند و مرگ عصبی ناشی از A را کاهش دهد [233]. مطالعات اخیر پتانسیل فوکوسترول برای استفاده در بیماری های عصبی را ثابت کرده است. اگرچه مکانیسم دقیق آن ناشناخته است. به دلیل ساختار کلسترول مانند آن، اهدافی مانند پروتئین های درون سلولی برای این ترکیب قابل دسترسی هستند و می توانند از غشای سلولی عبور کنند. شواهد ادبی نشان داد که پروتئین‌های هدف فوکوسترول در مسیرهای التهابی مانند TNF، فاکتور القاکننده هیپوکسی 1-آلفا (HIF{11}})، NF-kB و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) درگیر هستند. NF-kB به عنوان یک فاکتور رونویسی در پاسخ های التهابی و ایمنی شرکت می کند و بنابراین نقش عمده ای در بیماری های تخریب عصبی دارد. در تحقیقات نشان داده شد که فوکوسترول اثر تضعیف کننده ای داردالتهابالقا شده توسط LPS در ماکروفاژهای RAW 264.7 [234]. هموستاز کلسترول در مغز توسط LXRها که گیرنده های هسته ای با توانایی سنجش کلسترول هستند، تنظیم می شود. پس از فعال شدن این گیرنده ها، تولید سایتوکاین های پیش التهابی مانند TNF- و IL را مهار می کنند. علاوه بر اینکه LXR ها بر بیان ژن های مرتبط با متابولیسم لیپید تأثیر می گذارند، آنها همچنین بیان ژن التهابی آغاز شده توسط فعال سازی TLR را مسدود می کنند [234].

مسیر PI3K/Akt به موازات مسیر سیگنالینگ MAPK رشد و بقای سلول را تعدیل می کند. این مسیرها ترکیبات پایین دستی مانند CREB، Bcl-2، کاسپاز-9، IKK و NF-kB نیز در فرآیندهای بقای سلول شرکت می‌کنند. نشان داده شده است که CREB که یک تنظیم کننده رونویسی است که سیگنال بالادستی از مسیر PI3K/Akt را حس می کند توسط فوکوسترول مورد هدف قرار گرفت.

CREB از طریق تنظیم مثبت Bcl-2 فعالیتی برای بقا دارد. سیناپس‌های کولینرژیک، دوپامینرژیک، و سروتونرژیک به مقدار زیاد با CREB هستند، در نتیجه فوکوسترول ممکن است تأثیر عمده‌ای بر رشد، بقا و فعالیت عصبی داشته باشد. بلوغ نورون های در حال تکامل، رشد و بقای نورون های بالغ به مسیر سیگنال دهی نوروتروفین بستگی دارد. بنابراین، هر گونه ناهنجاری در این مسیر باعث تخریب عصبی می شود. شواهد نشان داد که عوامل تقلیدی نوروتروفین را می توان در درمان AD استفاده کرد. TrkB به عنوان گیرنده BDNF یکی از اهداف فوکوسترول است که فعالیت تقلیدی نوروتروفین آن را تایید می کند [234].

سمیت سلولی ناشی از 1-42-از طریق فعال کردن سیگنالینگ ERK1/2 با واسطه TrkB در نورون های اولیه هیپوکامپ می تواند توسط فوکوسترول مهار شود، بر اساس کار او و همکارانش در یک سنجش آزمایشگاهی. ترجمه نتایج آزمایشگاهی با نشان دادن اثرات فوکوسترول بر کاهش 1-42-اختلال ذهنی تحریک‌شده در موش‌های مسن انجام شد [15]. اتصال مولکولی و محاسبه انرژی اتصال در یک تجزیه و تحلیل در سیلیکون، میل اتصال قوی فوکوسترول به TrkB را تأیید کرد که می‌تواند به عنوان شواهد اضافی از فعالیت تقلیدی BDNF فوکوسترول در نظر گرفته شود.

فعالیت آنتی اکسیدانی فوکوسترول با اثر آن در افزایش سطح آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند گلوتاتیون پراکسیداز (GPX1)، SOD، CAT و HO{1}} از طریق فعال سازی Nrf2 و داده های سیلیکو بر روی اتصال TrkB ثابت شد [235]. شکل پذیری سیناپسی را می توان با سیگنال دهی Ca2 به علاوه در سیناپس های گلوتاماترژیک تنظیم کرد. پروتئین‌های سیناپسی، مانند GluN2A و AChE که به فوکوسترول میل دارند، با سیگنال‌دهی Ca2 همراه هستند، بنابراین بر انعطاف‌پذیری سیناپسی تأثیر می‌گذارند که بر حافظه و شناخت تأثیر می‌گذارد. بر اساس اطلاعات فوق، فوکوسترول به عنوان آگونیست گیرنده NMDA GluN2A می تواند برای بهبود بیماران مبتلا به AD استفاده شود [234].

کمبود کولینرژیک در آسیب شناسی AD نقش دارد. مهارکننده AChE، با افزایش در دسترس بودن استیل کولین، می تواند این کمبود را جبران کند، بنابراین فوکوسترول با خاصیت مهاری AChE (که توسط یافته های اتصال مولکولی تایید شده است) می تواند به طور موثر در درمان بیماران AD استفاده شود [236]. TLR ها با شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن، نقش آفرینان اصلی ایمنی ذاتی هستند. پاتوژنز بیماری های مزمن از جمله تخریب عصبی با عملکرد نادرست سیگنال دهی TLR همراه است. تجزیه و تحلیل در سیلیکون با TLRs به عنوان هدف پروتئین، تعامل فوکوسترول با هر دو TLR2 و TLR4 را نشان داد که منجر به ایده استفاده از آن در تخریب عصبی ناشی از التهاب می شود.

سطوح فعالیت آنتی اکسیدانی SOD، GPx و CAT در مدل های موش القا شده توسط فوکوسترول [237] افزایش یافت. یونگ و همکارانش نشان دادند که فوکوسترول از تولید ROS در ماکروفاژهای RAW264.7 ناشی از ترت بوتیل هیدروپراکسید (t-BHP) اجتناب می کند [238]. همچنین در تحقیق دیگری به این نتیجه رسید که سلول‌های HepG2 در برابر اکسیداسیون از طریق فوکوسترول [239] محافظت می‌شوند و مکانیسم محافظت از سلول‌های اپیتلیال ریه، افزایش SOD، CAT و HO است. انتقال هسته ای Nrf2 [240]. گلیکوپروتئین U. pinnatifid باعث افزایش فعالیت SOD (53.45 درصد) و فعالیت گزانتین اکسیداز 82.05 درصد کاهش یافت. Diphlorethohydroxycarmalol و 6,{17}}bieckol از Ishige okamurae فعالیت آنتی اکسیدانی و کاهش سطح ROS را در سلول‌های RAW264.7 نشان دادند [131].

در طول مطالعات متعاقب، مشاهده شد که التهاب ناشی از LPS از طریق استفاده از فوکوسترول در ماکروفاژهای RAW 264.7 [112] و ماکروفاژ آلوئولی [241] کاهش یافت. التهاب عصبی با واسطه LPS یا A در سلول های میکروگلیال تحریک شده نیز توسط فوکوسترول ضعیف شد. Ecklonia spp. فلوروتانن هایی مانند کارگردان، فلوروفوکوفوروکول A [242]، فلوروفوکوفورواکول B 6،{8}}بیکول و 8،{10}}بیکول را با خواص ضدالتهابی از طریق سرکوب مسیرهای NF-κB و MAPK تولید می کند [243].

همانطور که قبلا ذکر شد، برخی دیگر از کلاس های محصولات طبیعی دریایی نیز نقش مهمی در تعدیل محور روده-مغز ایفا می کنند. از این میان، نئواکینولین B، به عنوان یک آلکالوئید استخراج شده از Eurotium sp. قارچ های دریایی SF-5989. به این ترتیب از طریق سرکوب NF-kB و p38MAPK در جهت مهار التهاب عصبی [244] است.

به طور کلی، کاروتنوئیدها، پلی ساکاریدها، فیتواسترول ها، ترپنوئیدها، ترکیبات فنلی و آلکالوئیدهای استخراج شده از منابع دریایی، دارای چندین فعالیت بیولوژیکی و مزایای سلامتی هستند. شکل 1 ساختار شیمیایی محصولات طبیعی دریایی نامزد فوق را نشان می دهد که قادر به تعدیل محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی هستند.

آنها پتانسیل تعدیل GM را به سمت محافظت عصبی دارند و در نتیجه محور روده-مغز را ضعیف می کنند. جدول 2 ترکیبات مشتق شده از دریا و همچنین منابع مرتبط با پاسخ های محافظت عصبی را نشان می دهد.

رابطه دو طرفه GM و مغز، و همچنین نقش حیاتی محصولات طبیعی دریایی، در شکل 2 ارائه شده است. همانطور که توضیح داده شد، محصولات طبیعی دریایی GM را به سمت تعدیل مسیرهای بحرانی ناسازگار التهابی/آپوپتوز/استرس اکسیداتیو در بیماری های عصبی تغییر می دهند. ، در نتیجه محافظت عصبی را آشکار می کند.

6. نتیجه گیری

علاوه بر نقش GM در تعدیل دیس بیوز، نقش حیاتی آن در پیشگیری/درمان بیماری‌های عصبی (مانند AD، ASD، ALS، MS و PD) و همچنین عوارض مرتبط غیرقابل انکار است. شواهد رو به رشد محور روده-مغز را به عنوان یک هدف کلیدی احتمالی در تضعیف اختلالات عصبی نشان می دهد.

محصولات طبیعی دریایی عوامل چند هدفی در تعدیل همزمان اختلالات روده ای و فوق روده ای هستند. بر این اساس، کاروتنوئیدها، پلی ساکاریدها، فیتواسترول‌ها، ترپنوئیدها، ترکیبات فنولی و آلکالوئیدها با تعدیل غیرمستقیم GM یا با سرکوب مستقیم التهاب عصبی/آپوپتوز/استرس اکسیداتیو، می‌توانند یک استراتژی بالقوه/کارآمد در مبارزه با بیماری‌های عصبی در نظر گرفته شوند. برای انجام این کار، محصولات طبیعی دریایی به طور بالقوه فراوانی نسبی GM مضر را کاهش می دهند، در حالی که GM مفید را برای تعدیل واسطه های التهابی (مانند NF-kB، TNF-، ILs، COX{4}}، و TLRs)، آپوپتوز افزایش می دهند. به عنوان مثال، کاسپاز، Bax/Bcl-2)، و استرس اکسیداتیو (به عنوان مثال، ROS، Nrf2، HO-1، و AREs) در روده. این ترکیبات همچنین مسیرهای حیاتی مرتبط در روده از جمله PI3K/Akt/mTOR، MAMPs، BDNE و ERK/CREB/MAPK را تنظیم می‌کنند. با در نظر گرفتن رابطه دو طرفه بین روده و مغز، مدولاسیون این واسطه ها / واسطه های سیگنال دهی در روده منجر به تنظیم آنها در مغز به سمت محافظت عصبی می شود.

حوزه دیگری از تحقیقات باید بر روی مطالعات پیش بالینی متمرکز شود تا ارتباطات مولکولی دقیق محور روده-مغز را آشکار کند و به دنبال آن آزمایش‌های بالینی به خوبی کنترل شده باشد. چنین مطالعاتی به بررسی محصولات طبیعی مشتق شده از دریایی بالقوه در پیشگیری، مدیریت و درمان محور روده-مغز به سمت محافظت عصبی کمک خواهد کرد.