بخش Ⅰ هیدروژن: یک استراتژی درمانی جدید در بیماری کلیوی

خلاصه

1. پس زمینه

هیدروژن یک ماده شیمیایی است که هنوز به طور گسترده در پزشکی استفاده نشده است. با این حال، شواهد اخیر نشان می دهد که هیدروژن دارای اثرات دارویی چند وجهی مانند خواص آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد آپوپتوز است. تعداد زیادی از مطالعات در مورد استفاده از هیدروژن در بیماری های مختلف، به ویژه آنهایی که سیستم کلیوی را تحت تاثیر قرار می دهند، انجام می شود.

2. خلاصه

هیدروژن می تواند به صورت گاز یا مایع استنشاق شود و می تواند به صورت خوراکی، داخل وریدی یا موضعی تجویز شود. هیدروژن می تواند با انتشار ساده به سرعت وارد اندامک های فرعی مانند میتوکندری و هسته شود و گونه های فعال اکسیژن (ROS) تولید کند و باعث آسیب DNA شود. هیدروژن می تواند به طور انتخابی رادیکال های هیدروکسیل (•OH) و پراکسی نیتریت (ONOO-) را حذف کند، اما نه دیگر رادیکال های اکسیژن فعال با عملکردهای فیزیولوژیکی، مانند آنیون پراکسی (O)₂-) و پراکسید هیدروژن (H₂O₂). اگرچه اثر تنظیمی هیدروژن بر مسیر انتقال سیگنال تایید شده است، مکانیسم خاص تاثیر آن بر مولکول های سیگنال ناشناخته باقی مانده است. اگرچه مطالعات بسیاری اثرات درمانی و پیشگیرانه H₂در آزمایش‌های سلولی و حیوانی، آزمایش‌های بالینی کم هستند و هنوز بسیار عقب هستند. در نتیجه، آزمایش‌های بالینی بیشتری برای بررسی نقش هیدروژن در بیماری کلیوی و همچنین تأثیر دوز، زمان و شکل آن بر اثربخشی کلی مورد نیاز است. آزمایش‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در مقیاس بزرگ قبل از استفاده از هیدروژن برای درمان بیماری‌های کلیوی مورد نیاز است.

3. پیام های کلیدی

این مقاله مکانیسم‌های هیدروژن را در درمان بیماری کلیوی بررسی می‌کند و امکان استفاده از آن در عمل بالینی را بررسی می‌کند.

کلید واژه ها

هیدروژن؛ بیماری کلیوی؛ ضد التهاب؛ آنتی اکسیدان؛ مرگ سلولی

برای دریافت اینجا کلیک کنیدمزایای سیستانچ

معرفی

بیماری کلیوی یکی از شایع ترین بیماری ها در انسان است. انواع شایع بیماری کلیوی شامل آسیب حاد کلیه (AKI)، فیبروز کلیه، بیماری کلیه پلی کیستیک و کارسینوم سلول کلیه است. گزینه های درمانی زیادی برای بیماری های کلیوی وجود دارد، از جمله درمان دارویی، دیالیز کلیه و پیوند کلیه. در سال های اخیر توجه روزافزونی به تحقیقات با استفاده از هیدروژن برای درمان این بیماری ها شده است. هیدروژن خواص احیایی قوی از خود نشان می دهد و اغلب به عنوان یک عامل کاهنده در واکنش های شیمیایی استفاده می شود.

کاربردهای درمانی H₂اولین بار در سال 1975 گزارش شد، زمانی که اندازه تومورها به طور قابل توجهی کاهش یافت، زمانی که موش های آلبینو بدون مو مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی در معرض مخلوطی از 2.5 درصد اکسیژن و 97.5 درصد هیدروژن با فشار کلی 8 اتمسفر تا 2 هفته قرار گرفتند [1]. در سال 2007، اوهساوا و همکاران. [2] برای اولین بار پیشنهاد کرد که گاز هیدروژن دارای خواص آنتی اکسیدانی و ضد آپوپتوز است که می تواند با خنثی کردن انتخابی رادیکال های هیدروکسیل از مغز در برابر آسیب های ایسکمی-پرفیوژن مجدد (I/R) و سکته مغزی محافظت کند. هیدروژن به دلیل اثر درمانی بالقوه بر بیماری های کلیوی توجه زیادی را به خود جلب کرده است. بسیاری از مدل‌های بالینی و تجربی بیماری کلیوی، و همچنین انباشته شدن شواهد در سایر حوزه‌های زیست‌پزشکی، نشان داده‌اند که هیدروژن می‌تواند به عنوان یک عامل مهارکننده برای کاهش انتخابی گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) عمل کند. استنشاق گاز هیدروژن یا استفاده از محلول آبی حاوی هیدروژن می تواند اثر محافظتی سلولی قدرتمندی داشته باشد.

در این بررسی، ما بر روی نقش های فیزیولوژیکی هیدروژن در بیماری های کلیوی، پتانسیل آن به عنوان یک استراتژی درمانی، و مکانیسم هایی که ممکن است در اثرات محافظتی آن دخیل باشند، تمرکز خواهیم کرد. علاوه بر این، یافته های مطالعات اخیر در مورد هیدروژن در مدل های مختلف بیماری کلیوی مورد بحث قرار می گیرد.

مکانیسم های اقدام

برای توضیح کامل اثرات پیشگیرانه و درمانی H₂شکل 1 و 2 اثرات بیولوژیکی H2 و تاثیر آن بر مرگ سلولی را نشان می دهد.

اثرات بیولوژیکی H₂

1. ضد اکسیداسیون

H₂یک اکسیدان قوی، می تواند بدون تبعیض با اسیدهای نوکلئیک واکنش دهد. فرآیند تجزیه مواد و آزاد شدن انرژی در داخل یا خارج از بدن به عنوان اکسیداسیون شناخته می شود. اکسیداسیون شدید ROS داخل سلولی یا رادیکال‌های آزاد باعث استرس اکسیداتیو (OS) می‌شود، وضعیتی از عدم تعادل بین اکسیداسیون و اثرات آنتی‌اکسیدانی در بدن که به عنوان عامل اصلی پیری و شروع و پیشرفت بیماری در نظر گرفته می‌شود. OS حاد ناشی از I/R یا التهاب باعث آسیب جدی به بافت ها می شود و OS مزمن به عنوان عامل بسیاری از بیماری های کلیوی شناخته می شود. هیدروژن می تواند رادیکال های آزاد را از بین ببرد. هیدروژن به طور انتخابی رادیکال های هیدروکسیل (•OH) و پراکسی نیتریت (ONOO-) را کاهش می دهد، که اکسیدان های قوی هستند که به طور بی رویه با اسیدهای نوکلئیک، لیپیدها و پروتئین ها واکنش نشان می دهند و منجر به تکه تکه شدن DNA، پراکسیداسیون لیپیدی و غیرفعال شدن پروتئین می شود [2]. مزایای درمانی بالقوه H₂اولین بار در سال 2007 توصیف شد. اوهساوا و همکاران. [2] دریافت که H₂به طور انتخابی •OH و ONOO- را در سلول های کشت شده کاهش داد و بررسی کرد که آیا H₂ اشکال اکسید شده بیومولکول‌های دخیل در واکنش‌های کاهش اکسیداسیون متابولیک را در سنجش‌های بدون سلول کاهش داد. در دمای اتاق و pH خنثی، محلول های اشباع شده با H2، اشکال اکسید شده نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید، فرم اکسید شده فلاوین آدنین دی نوکلئوتید، یا شکل اکسید شده سیتوکروم C را کاهش ندادند. بنابراین، H₂بر متابولیسم کاهش اکسیداسیون یا سطح O تأثیری نداشت₂ −, H₂O₂و NO، که همگی نقش های فیزیولوژیکی مهمی در غلظت های پایین دارند. به عنوان مولکول های سیگنالینگ تنظیمی، آنها در بسیاری از آبشارهای انتقال سیگنال شرکت می کنند و فرآیندهای بیولوژیکی مانند آپوپتوز، تکثیر سلولی و تمایز را تنظیم می کنند. بنابراین، H2 دارای خواص آنتی اکسیدانی انتخابی است که با خنثی کردن خاص •OH و ONOO- از مغز در برابر آسیب I/R محافظت می کند، اما نه O.₂ −, H₂O₂، و NO [2]. برخلاف بسیاری از آنتی اکسیدان های کاهنده قوی، بر فرآیندهای فیزیولوژیکی ضروری بدن تأثیر نمی گذارد [3]. علاوه بر خنثی‌سازی مستقیم رادیکال‌های آزاد، هیدروژن می‌تواند مسیر Nrf2/ARE را در شرایط in vivo و in vitro فعال کند و رونویسی ژن‌های آنزیم آنتی‌اکسیدان پایین‌دستی مانند هم اکسیژناز 1 (HO{4}}) را افزایش داده و به آنتی‌اکسیدان کمک کند. فعالیت [4]. هیدروژن همچنین می تواند بیان سوپراکسید دیسموتاز درون زا، کاتالاز [5] و گلوتاتیون کاهش یافته (GSH) [6] را افزایش دهد که همگی به کاهش آسیب اکسیداتیو کمک می کنند. هیدروژن نقش های مختلفی در مهار انتخابی ROS، انتقال سیگنال آبشاری پایین دست و تنظیم فعالیت آنزیم آنتی اکسیدانی ایفا می کند. بنابراین، مطالعات بر روی مکانیسم های آنتی اکسیدانی هیدروژن و تأثیر آن در کاهش آسیب ناشی از OS در کلیه ها، مسیر جدیدی را برای درمان آینده بیماری های کلیوی ارائه می دهد.

2. سیستم ایمنی بدن

مطالعات پایه و بالینی نشان داده است که H₂یک تنظیم کننده مهم با اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد آپوپتوز است [7]. اچ₂به گفته هانگ و همکاران، نشان داد که دارای اثر ضد التهابی در ماکروفاژهای فعال شده با LPS است. [8]، با مهار آزادسازی سایتوکاین‌های پیش‌التهابی و افزایش آزادسازی سیتوکین ضد التهابی، که می‌تواند با واسطه HO{4}} انجام شود. متعاقباً، برخی از محققین دریافتند که احیای نمکی غنی شده با هیدروژن می تواند به طور قابل توجهی آسیب بافت و اندام را بهبود بخشد و به طور بالقوه پاسخ های التهابی و سیستم عامل را با مهار بیان و فعال سازی NF-kB کاهش دهد [9]. اچ₂همچنین قادر به مهار بیان سایتوکاین های پیش التهابی در طول التهاب و کاهش بیان زودهنگام سیتوکین های پیش التهابی مانند اینترلوکین (IL)- 1، IL-6، IL-8 ، IL-10 و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-) در بسیاری از مدل های حیوانی [10]. شبکه واسطه های التهابی و سلول های عامل التهابی و عدم تعادل بین سایتوکین های پیش التهابی و سایتوکین های ضد التهابی نقش مهمی در بروز و پیشرفت بیماری های کلیوی ایفا می کند. بنابراین، درمان بیماری های التهابی کلیه از دیدگاه سایتوکین های پیش التهابی و سایتوکین های ضد التهابی ممکن است مسیر جالبی برای تحقیقات بیشتر در مورد نقش هیدروژن در تنظیم و حفظ هموستاز در بیماری التهابی کلیه باشد.

نفروپاتی دیابتی (DN) یکی از عوارض جدی دیابت است. اختلالات متابولیک می تواند در DN رخ دهد و به صورت التهاب موضعی کلیه ظاهر شود که می تواند منجر به فیبروز و بازسازی ساختاری اندام شود. بنابراین، مقابله با التهاب ناشی از سیستم ایمنی برای درمان DN بسیار مهم است [11]. در AKI ها، مانند انفارکتوس شریان کلیوی یا آسیب کلیه ناشی از سم، سلول های ایمنی در کلیه فعال می شوند. سلول های اپیتلیال کلیه آسیب دیده مسیرهای پاسخ به استرس را فعال می کنند که منجر به ترشح سیتوکین ها و فاکتورهای وازواکتیو می شود و در نتیجه آسیب ایمونوپاتولوژیک ایجاد می شود [12]. از سوی دیگر، هیدروژن می تواند تولید مواد واکنش دهنده ایمنی را سرکوب کند [13]. ما حدس می زنیم که هیدروژن آینده ای در بیماری کلیه ایمونولوژیک دارد زیرا ارتباط نزدیکی با اثرات آنتی اکسیدانی قابل توجهی دارد. با این حال، در حال حاضر هیچ داده بالینی برای تایید این موضوع وجود ندارد. برای تایید این نظریه به مطالعات بیشتری نیاز است.

عصاره سیستانچ و پودر سیستانش

3. تنظیم استرس ER

استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) زمانی رخ می دهد که استرس پاتولوژیک باعث تجمع پروتئین های بازشده در ER شود. ژائو و همکاران [14] مشاهده کردند که هیدروژن استنشاقی به طور قابل توجهی سطوح پروتئین مرتبط با استرس ER را کاهش داد و آسیب بافتی را در IRI میوکارد کاهش داد. بعداً مشخص شد که مخلوط H₂و O₂می‌تواند استرس ER را از طریق فاکتور شروع 2 آلفا فعال‌کننده فاکتور 4 (PERK-eIF2 -ATF4)، آنزیم نیازمند اینوزیتول 1-X-box موضعی شده با ER-Localized eIF2 کیناز-یوکاریوتی مهار کند. پروتئین اتصال 1 (IRE 1-XBP1) و مسیرهای ATF 6. مطالعه ای در مورد رابطه بین H₂و استرس ER در موش های مبتلا به IRI نشان داد که H₂بیان GRP78 و فاکتور 2 مرتبط با گیرنده TNF را کاهش داد [15]، که نشان می دهد اثرات محافظتی H₂در IRI میوکارد با کاهش استرس ER مرتبط است. از نظر بیماری کلیوی، مطالعاتی که بر تأثیر هیدروژن به عنوان یک تنظیم کننده کاهش دهنده استرس ER تمرکز دارند، کمیاب هستند. با این حال، ما این را به عنوان یک خط تحقیقاتی جالب در آینده در نظر می گیریم.

4. کنترل کیفیت میتوکندری

مسیر التهابی ناشی از اورات در نفروپاتی اورات شامل ورود کریستال های اورات به لیزوزوم های داخل سلولی است که برای تولید ROS میتوکندری تجزیه می شوند و التهاب NLRP3 را فعال می کنند [16]. تولید بیش از حد ROS به دلیل آزاد شدن کلسیم در ER است که منجر به دپلاریزاسیون میتوکندری و از دست دادن پتانسیل غشای میتوکندری می شود. دپلاریزاسیون میتوکندری منجر به انتشار ROS بیشتری در میتوکندری می شود. تنظیم منفی ROS توسط هیدروژن ممکن است به حفظ عملکرد میتوکندری کمک کند [13، 17]. در حال حاضر، تنظیم عملکرد میتوکندری با استفاده از هیدروژن هنوز در درمان بیماری های کلیوی گزارش نشده است، اما این می تواند یک زمینه تحقیقاتی امیدوارکننده باشد.

هربا سیستانچ

اثرات H₂در مورد مرگ سلولی

1. ضد آپوپتوز

آپوپتوز نوعی مرگ برنامه ریزی شده سلولی است که با انقباض سلولی، تشکیل بدن آپوپتوز، کاریورکسیس و تراکم کروماتین مشخص می شود. آپوپتوز می تواند توسط هر دو مسیر درون زا و اگزوژن ایجاد شود. اچ₂نقش ضد آپوپتوز را با تنظیم یا کاهش عوامل مرتبط با آپوپتوز ایفا می کند. اچ₂همچنین از بیان فاکتورهای پرواپوپتوز لنفوم سلول B مرتبط با پروتئین X (Bax)، کاسپاز-3، -8 و -12 جلوگیری می‌کند و عوامل ضدآپوپتوز را تنظیم می‌کند. لنفوم سلول B-2 (Bcl-2) ​​و لنفوم سلول B-بسیار بزرگ (Bcl-xl) [18]. مشخص شد که تزریق داخل صفاقی محلول غنی از هیدروژن 10 دقیقه قبل از عضله اسکلتی در I/R می تواند بیان پروتئین آپوپتوز Bax و سیتوکروم C (که می تواند بیان واکنش آبشاری کاسپاز ناشی از کاسپاز را فعال کند) را کاهش داده و افزایش دهد. بیان پروتئین آنتی آپوپتوتیک Bcl{17}}، بنابراین آسیب عضله اسکلتی پس از خونرسانی مجدد را کاهش می دهد [19]. سایر محققان دریافته اند که تزریق داخل صفاقی محلول غنی از هیدروژن می تواند به طور قابل توجهی میزان بقای فلپ های پوستی را افزایش دهد که به تنظیم مسیر ASK-1/JNK و نسبت Bax/Bcl{21}} مربوط می شود. [20]. با این حال، مکانیسم دقیق اثر ضد آپوپتوز هیدروژن در بیماری کلیوی کاملاً مشخص نیست.

2. اتوفاژی

اتوفاژی مکانیسم مهمی برای حفظ هموستاز سلولی است و استفاده از انرژی را ترویج می کند [21]. اتوفاژی تأثیر قابل توجهی بر عملکرد کلیه و هموستاز دارد. در مطالعات کلیه با استفاده از حیوانات بالغ، اتوفاژی بر انواع مختلف سلول‌های کلیوی تأثیر می‌گذارد تا به حفظ آسیب شناسی کلیه و هموستاز کمک کند [22]. اتوفاژی بیش از حد یا استرس مربوط به اتوفاژی می تواند آسیب التهابی بافت ها و اندام ها را تشدید کند. هنگامی که توده های پروتئین سمی می شوند، اتوفاژی فعال می شود و هنگامی که اتوفاژی بیش از حد باعث آسیب بافتی شود، اتوفاژی مسدود می شود. به نظر می رسد H2 نقش تنظیم کننده ای دارد [7]. گوان و همکاران [23] نشان داد که H2 قادر به بهبود آسیب کلیوی ناشی از هیپوکسی متناوب مزمن (CIH) با کاهش استرس ER و فعال کردن اتوفاژی با مهار فعال‌سازی p38 و JNK MAPK است. با این حال، آزمایش‌های بالینی و حیوانی بیشتری برای بررسی بیشتر مکانیسم‌های اساسی مورد نیاز است.

اثرات سیستانچ

3. پیروپتوز

تعریف پیروپتوز برای اولین بار در سال 2012 ارائه شد. این تعریف با تجمع اکسیژن لیپیدی فعال که توسط آهن، آپوپتوز سلولی، نکروز و اتوفاژی کاتالیز می شود، همراه است [24]. در سال های اخیر، شواهدی وجود دارد که پیروپتوز نقش مهمی در بروز و توسعه AKI [25، 26]، فیبروز کلیه [27]، بیماری کلیه پلی کیستیک [28] و کارسینوم سلول کلیوی ایفا می کند [24، 29]. از آنجایی که همپوشانی قابل توجهی بین مسیرهای تنظیم هیدروژن و پیروپتوز وجود دارد، ما فرض کردیم که هیدروژن می‌تواند با تنظیم مسیرهای پیروپتوز در درمان بیماری‌های کلیوی نقش داشته باشد. تحقیقات بسیار کمی در مورد این موضوع وجود دارد، بنابراین ممکن است تحقیقات بیشتری برای تأیید این فرضیه مورد نیاز باشد.

4. فروپتوزیس

فروپتوز از نظر مورفولوژیکی، بیوشیمیایی و ژنتیکی با آپوپتوز، اتوفاژی و اشکال مختلف نکروز متمایز است. با تجمع وابسته به آهن ROS و پراکسیداسیون لیپیدی مشخص می شود و می توان آن را با شلاتورهای آهن، آنتی اکسیدان های چربی دوست و مهارکننده های پراکسیداسیون لیپیدی سرکوب کرد [24]. مطالعه اخیر [30] نشان داد که HMGB1 یک تنظیم کننده فروپتوز جدید از طریق مسیر RAS-JNK/p38 است. یو و همکاران [31] نشان داد که درمان با H₂در قالب گاز سطوح HMGB1 را کاهش داد. بنابراین، ما حدس می زنیم که H₂ممکن است یک عامل دارویی بالقوه برای بیماری های کلیوی باشد. فروپتوز یک شکل وابسته به آهن برای تنظیم مرگ سلولی غیر آپوپتوز است که به آسیب در مدل های AKI کمک می کند. HO-1، یک منبع بالقوه آهن درون سلولی، یک آنزیم محافظ سلولی ناشی از استرس سلولی است.

به دلیل خواص ضد آپوپتوتیک و ضد التهابی [32]، اثر محافظتی بر AKI دارد. فعالیت HO{2}} را می توان با هیدروژن افزایش داد. یک مطالعه اخیر [32] نشان داد که سلول‌های اپیتلیال کلیه با کمبود HO به فروپتوز حساس‌تر هستند، که نشان می‌دهد آهن آزاد تولید شده توسط HO-1 خود فروپتوز را ترویج نمی‌کند و HO-1 اثر ضد فروپتوز اگرچه مکانیسم‌های پشت اثر هیدروژن بر فروپتوز هنوز به طور کامل مشخص نشده است، اما ممکن است مسیرهای جدیدی را به جستجوی درمان‌های بیماری کلیوی اضافه کند.

منابع

1 Dole M، Wilson FR، Fife WP. هیدروژن درمانی هیپرباریک: یک درمان احتمالی سرطان علوم پایه. 1975؛ 190 (4210): 152-4.

2 Ohsawa I، Ishikawa M، Takahashi K، Watanabe M، Nishimaki K، Yamagata K، و همکاران. هیدروژن با کاهش انتخابی رادیکال های اکسیژن سیتوتوکسیک به عنوان یک آنتی اکسیدان درمانی عمل می کند. نات مد. 2007؛ 13 (6): 688-94.

3 Ohta S. پیشرفت اخیر به سمت پزشکی هیدروژن: پتانسیل هیدروژن مولکولی برای کاربردهای پیشگیرانه و درمانی. Curr Pharm Des. 2011؛ ​​17 (22): 2241-52.

4 Xie Q، Li XX، Zhang P، Li JC، Cheng Y، Feng YL، و همکاران. گاز هیدروژن از طریق فعال شدن مسیر سیگنالینگ فاکتور 2/هم اکسیژناز 1 مرتبط با NF-E{5}} در برابر آسیب میوکارد ناشی از محرومیت از سرم و گلوکز در سلول‌های H9c2 محافظت می‌کند. Mol Med Rep. 2014؛ 10 (2): 1143-9.

5 Wang F، Yu G، Liu SY، Li JB، Wang JF، Bo LL، و همکاران. سالین غنی از هیدروژن از آسیب ایسکمی کلیوی/آسیب خونرسانی مجدد در موش صحرایی محافظت می کند. J Surg Res. 2011؛ ​​167 (2): e339-44.

6 Qian L، Cao F، Cui J، Huang Y، Zhou X، Liu S، و همکاران. اثر محافظت رادیویی هیدروژن در سلول ها و موش های کشت شده Free Radic Res. 2010; 44 (3): 275-82.

7 Huang CS، Kawamura T، Toyoda Y، Nakao A. پیشرفت های اخیر در تحقیقات هیدروژن به عنوان یک گاز پزشکی درمانی. Free Radic Res. 2010; 44 (9): 971-82.

8 Chen HG، Xie KL، Han HZ، Wang WN، Liu DQ، Wang GL، و همکاران. هم اکسیژناز-1 واسطه اثر ضد التهابی هیدروژن مولکولی در ماکروفاژهای RAW 264.7 تحریک شده با LPS است. Int J Surg. 2013؛ 11 (10): 1060-6.

9 وانگ ایکس، یو پی، یانگ ای، لیو ایکس، جیانگ جی، لیو دی، و همکاران. احیای نمکی غنی از هیدروژن التهاب ناشی از سوختگی های شدید را با احیای تاخیری کاهش می دهد. می سوزد. 2015؛ 41 (2): 379-85.

10 Liu W، Shan LP، Dong XS، Liu XW، Ma T، Liu Z. ترکیبی از احیای مایع اولیه و استنشاق هیدروژن آسیب ریه و روده را کاهش می‌دهد. جهانی جی گاستروانترول. 2013; 19 (4): 492-502.

11 Zheng Z، Zheng F. سلول های ایمنی و التهاب در نفروپاتی دیابتی. J Diabetes Res. 2016؛ 2016: 1841690.

12 Yatim KM، Lakkis FG. سفری کوتاه در سیستم ایمنی بدن Clin J Am Soc Nephrol. 2015؛ 10 (7): 1274-81.

13 Yang M، Dong Y، He Q، Zhu P، Zhuang Q، Shen J، و همکاران. هیدروژن: یک گزینه جدید در درمان بیماری های انسانی Oxid Med Cell Longev. 2020؛ 2020: 8384742.

14 Zhang Y, Liu Y, Zhang J. نمک هیدروژن اشباع شده اختلال عملکرد ریه ناشی از اندوتوکسین را کاهش می دهد. J Surg Res. 2015؛ 198 (1): 41-9.

15 Huang T، Wang W، Tu C، Yang Z، Bramwell D، Sun X. سالین غنی از هیدروژن آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد را در عضلات اسکلتی کاهش می دهد. J Surg Res. 2015؛ 194 (2): 471-80.

16 Liu YQ، Liu YF، Ma XM، Xiao YD، Wang YB، Zhang MZ، و همکاران. سالین غنی از هیدروژن از طریق تنظیم نسبت Bax/Bcl{3}} و مسیر ASK- 1/JNK، آپوپتوز ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد پوست را کاهش می‌دهد. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2015؛ 68 (7): e147-56.

17 Zhong H، Song R، Pang Q، Liu Y، Zhuang J، Chen Y، و همکاران. پروپوفول از طریق مسیر سیگنال ROS-ER-کلسیم-میتوکندری در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی پارتاناتوس را مهار می کند. سلول مرگ دیس. 2018; 9 (10): 932.

18 Zhao YS، An JR، Yang S، Guan P، Yu FY، Li W، و همکاران. مخلوط هیدروژن و اکسیژن برای بهبود اختلال عملکرد قلبی و تغییرات پاتولوژیک میوکارد ناشی از هیپوکسی متناوب در موش صحرایی. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019:7415212.

19 Gao Y، Yang H، Chi J، Xu Q، Zhao L، Yang W، و همکاران. گاز هیدروژن با تضعیف اتوفاژی ناشی از استرس شبکه آندوپلاسمی، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد را مستقل از پس شرطی سازی در موش ها کاهش می دهد. سلول فیزیول بیوشیمی. 2017؛ 43 (4): 1503-14.

20 Isaka Y، Takabatake Y، Takahashi A، Saitoh T، Yoshimori T. بیماری های التهابی و کلیوی ناشی از هیپراوریسمی. پیوند نفرول دیال. 2016؛ 31 (6): 890-6.

21 Parzych KR، Klionsky DJ. مروری بر اتوفاژی: مورفولوژی، مکانیسم و ​​تنظیم سیگنال ردوکس آنتی اکسیدان 2014؛ 20 (3): 460-73.

22 He L، Livingston MJ، Dong Z. اتوفاژی در آسیب حاد کلیه و ترمیم. تمرین کلین نفرون. 2014؛ 127 (1-4): 56-60.

23 Guan P، Sun ZM، Luo LF، Zhou J، Yang S، Zhao YS، و همکاران. هیدروژن با ترویج اتوفاژی و کاهش آپوپتوز در برابر اختلال عملکرد کلیه ناشی از هیپوکسی متناوب مزمن محافظت می کند. زندگی علمی. 2019؛ 225:46-54.

24 Dixon SJ، Lemberg KM، Lamprecht MR، Skouta R، Zaitsev EM، Gleason CE، و همکاران. فروپتوزیس: شکل وابسته به آهن مرگ سلولی غیرآپوپتوز. سلول. 2012؛ 149 (5): 1060-72.

25 Friedmann Angeli JP، Schneider M، Proneth B، Tyurina YY، Tyurin VA، Hammond VJ، و همکاران. غیرفعال شدن تنظیم کننده فروپتوز Gpx4 باعث نارسایی حاد کلیه در موش می شود. Nat Cell Biol. 2014؛ 16 (12): 1180-91.

26 مولر تی، دیویتز سی، اشمیتز جی، شرودر AS، برسن JH، استوکول BR، و همکاران. نکروپتوز و فروپتوز مسیرهای جایگزین مرگ سلولی هستند که در نارسایی حاد کلیه عمل می کنند. Cell Mol Life Sci. 2017؛ 74 (19): 3631-45.

27 Hou W, Xie Y, Song X, Sun X, Lotze MT, Zeh HJ 3rd, et al. اتوفاژی با تخریب فریتین باعث فروپتوز می شود. خویشتن خواری. 2016; 12 (8): 1425-8.

28 Schreiber R, Buchholz B, Kraus A, Schley G, Scholz J, Ousingsawat J, et al. پراکسیداسیون لیپیدی رشد کیست کلیه را در شرایط آزمایشگاهی از طریق فعال سازی TMEM16A هدایت می کند. جی ام سوک نفرول. 2019؛ 30 (2): 228-42.

29 Yang WS، SriRamaratnam R، Welsch ME، Shimada K، Skouta R، Viswanathan VS، و همکاران. تنظیم مرگ سلول های سرطانی فروپتوز توسط GPX4. سلول. 2014؛ 156 (1-2): 317-31.

30 Ye F، Chai W، Xie M، Yang M، Yu Y، Cao L، و همکاران. HMGB1 فروپتوز ناشی از الاستین را از طریق سیگنال دهی RAS-JNK/p38 در سلول های HL-60/NRAS(Q61L) تنظیم می کند. Am J Cancer Res. 2019; 9 (4): 730-9.

31 Yu Y، Yang Y، Yang M، Wang C، Xie K، Yu Y. گاز هیدروژن باعث کاهش انتشار HMGB1 در بافت ریه موش‌های سپتیک در یک مسیر وابسته به Nrf2/HO{3}}می‌شود. INT Immunopharmacol. 2019؛ 69:11-8.

32 Adedoyin O, Boddu R, Traylor A, Lever JM, Bolisetty S, George JF, et al. هم اکسیژناز{1}} فروپتوز را در سلول های لوله پروگزیمال کلیه کاهش می دهد. Am J Physiol Renal Physiol. 2018; 314 (5): F702-14.

بو وانگ^aژوشو لی^{b, c}لانگفی مائو^dمینگی ژائو^bبینگ چانگ یانگ^eشیاوو تائو^aیوشیانگ لی^a گوانگمینگ یین^a

بخش اورولوژی، بیمارستان سوم شیانگیا، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا، چین.

b بخش اطفال، بیمارستان سوم شیانگیا، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا، چین.

c دانشکده پزشکی شیانگیا، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا، چین.

مرکز بیوانفورماتیک، کالج زیست شناسی، دانشگاه هونان، چانگشا، چین.

e گروه پزشکی مراقبت های ویژه، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا، چین