بخش Ⅲ مکانیسم‌های مولکولی و پتانسیل درمانی - و - آسارون در درمان اختلالات عصبی

4. اثرات - و - آسارون بر التهاب عصبی

میکروگلیا در سراسر CNS قرار دارد و نقش مهمی در پاکسازی نورون های آسیب دیده، پیشگیری از عفونت، دفاع از ارگانیسم های خارجی و ترمیم بافت ایفا می کند [140]. فعال سازی میکروگلیال آغازگر اصلی پاسخ های التهابی عصبی است و میکروگلیا می تواند با حضور پاتوژن ها، آسیب بافتی، عفونت، آسیب یا نوروتوکسین ها فعال شود. فعال سازی میکروگلیال منجر به آزاد شدن اکسیدان های مختلف از جمله ROS و RNS می شود و علاوه بر القای عوامل التهابی مانند سیتوکین های پیش التهابی، کموکاین ها و مولکول های نوروتوکسیک، پاسخ های عصبی التهابی را تحریک می کند که به مرگ سلول های عصبی کمک می کند و پیشرفت را افزایش می دهد. تخریب عصبی [141,142]. در نتیجه، مهار انتشار سیتوکین های پیش التهابی توسط فعال سازی میکروگلیال به عنوان یک مداخله درمانی موثر برای کاهش اختلالات عصبی مورد بررسی قرار گرفته است [143-145].

متابولیت های ثانویه مشتق شده از گیاه با ظرفیت آنتی اکسیدانی قوی می توانند شیوع اختلالات عصبی مرتبط با افزایش سن را که با افزایش التهاب همراه است کاهش دهند [146,147]. آزمایش‌های in vitro و in vivo نشان داده‌اند که با کاهش بیان سیتوکین‌های پیش‌التهابی و واسطه‌های التهابی، از جمله فاکتور نکروز تومور (TNF)، اینترلوکین (IL)-6، و IL{7}}، جلوگیری از تشکیل التهاب یا القای بیان مولکول های ضد التهابی و آنتی اکسیدانی محافظ عصبی، - و -آسارون می تواند اثرات محافظت کننده عصبی در اختلالات عصبی مختلف اعمال کند [78،82] (شکل 2). به عنوان مثال، در مدل صرع ناشی از پیلوکارپین، درمان با آسارون نقایص شناختی را کاهش داد و التهاب عصبی و فعال‌سازی میکروگلیال را از طریق کاهش فعال‌سازی NF-kB کاهش داد [148]. درمان با آسارون همچنین تولید سیتوکین های پیش التهابی را سرکوب کرد و پاسخ التهابی عصبی تحریک شده با LPS را در سلول های میکروگلیال کشت اولیه کاهش داد. درمان با -آسارون با کاهش قابل توجهی از تخریب مهارکننده‌های NF-kB IκB- و IκB- و تنظیم رونویسی NF-kB در سلول‌های میکروگلیال اولیه کشت‌شده آزمایشگاهی و صرع ناشی از پیلوکارپین در شرایط in vivo، فعال‌سازی پاسخ التهابی را بیشتر مهار کرد. مدل موش [148] (شکل 2). در مدل موش PD القا شده با MPTP، درمان با آسارون به طور قابل توجهی باعث کاهش فعال شدن میکروگلیال و التهاب عصبی در مغز شد [25]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که درمان با آسارون به‌طور قابل‌توجهی تنظیم مثبت پاسخ‌های التهابی عصبی تحریک‌شده با LPS را کاهش می‌دهد، تولید سیتوکین‌های پیش‌التهابی را کاهش می‌دهد و با مسدود کردن تخریب بازدارنده NF-kB IκB- در BV، فعال‌سازی NF-kB را مهار می‌کند{38} } سلول های میکروگلیال [25] (شکل 2). در مدل موش تراریخته APP/PS1 APP/PS1 ناشی از AD، تجویز خوراکی -آسارون به طور قابل‌توجهی سطوح سیتوکین‌های پیش‌التهابی را کاهش داد و بیان پروتئین نشانگر میکروگلیال پروتئین فیبریلاری گلیال اسیدی را کاهش داد و التهاب عصبی را کاهش داد [28] . به طور مشابه، در یک مدل موش آسیب نخاعی، تجویز خوراکی -آسارون به طور قابل توجهی سطوح IL{47}}، IL{48}}، TNF-، نیتریک اکسید سنتاز القایی، پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت را کاهش داد. MCP{51}})، و پروتئین التهابی ماکروفاژ 2، در حالی که سطح واسطه‌های ضد التهابی IL{54}}، IL{55}} و آرژیناز 1 24 ساعت پس از آسیب نخاعی افزایش یافت [149] . علاوه بر این، تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی نشان داد که درمان با آسارون به طور موثر التهاب عصبی و گلیوز واکنشی را کاهش می دهد و بیان مارکرهای ماکروفاژ M2 و رگزایی را افزایش می دهد [149].

در مدل سلولی BV{1}} تحریک شده با LPS، درمان با -آسارون سطوح mRNA و پروتئین MCP{3}} را کاهش داد، دینامیک مورفولوژیکی میکروگلیال را تعدیل کرد، و تعداد میکروگلیاهای فعال و نکات فرآیند میکروگلیال را کاهش داد و در عین حال باعث ارتقاء آن شد. نوروژنز [150]. در یک مدل موشی از اسکیزوفرنی مزمن ناشی از MK-801، درمان -asarone عملکردهای شناختی و شکل پذیری سیناپسی را بهبود بخشید، تا حدی با سرکوب فعال سازی میکروگلیال و کاهش پاسخ التهابی با واسطه میکروگلیا [86]. به همین ترتیب، در یک مطالعه آزمایشگاهی، درمان با آسارون در سلول‌های PC12 القایی A 1-{11}}سطح IL{13}} و TNF- را کاهش داد، فعالیت NF-kB را مهار کرد و فسفوریلاسیون سیگنال خارج سلولی را کاهش داد. کیناز (ERK)، p38، و کیناز N ترمینال c-Jun (JNK) [100].

در مجموع، مقدار قابل توجهی از داده‌های in vitro و in vivo پتانسیل - و -asarone را به عنوان عوامل درمانی امیدوارکننده در برابر اختلالات عصبی به دلیل خواص آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی و توانایی آنها در تنظیم پایین مسیر NF-kB برجسته می‌کند.

برای دریافت اینجا کلیک کنیدفواید سیستانچ

5. اثرات - و - آسارون بر نوروژنز، متابولیسم انتقال دهنده های عصبی و مرگ سلول های عصبی

عوامل نوروتروفیک (NTFs)، مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) و فاکتور نوروتروفیک مشتق از سلول گلیال (GDNF)، نقش اصلی در بقا، رشد، توسعه عملکردی و شکل پذیری اسید گلوتاماترژیک و آمینو بوتیریک دارند. (GABA) سیناپس های ارژیک. NTF ها تمایز عصبی را تعدیل می کنند و بر انتقال عصبی سروتونرژیک و دوپامینرژیک تأثیر می گذارند [151-153]. بر این اساس، BDNF و GDNF به عنوان اهداف درمانی بالقوه در بیماری‌های نورودژنراتیو شناسایی شده‌اند، و مطالعات پیش بالینی اثرات مفید تجویز BDNF و GDNF را در مدل‌های PD گزارش کرده‌اند [154-158]. با این حال، این NTF های ضروری نمی توانند از BBB عبور کنند و از رسیدن NTF هایی که مستقیماً به بیماران تجویز می شوند، از رسیدن به نورون های آسیب دیده در مغز جلوگیری می کنند. متابولیت های ثانویه مشتق شده از گیاه که می توانند از BBB عبور کنند می توانند مستقیماً همین گیرنده های نوروتروفیک را مورد هدف قرار دهند و به طور بالقوه بیوژنز عصبی BDNF و GDNF را فعال کنند [98,159].

گزارش شده است که آسارون سطوح گیرنده BDNF مرتبط با تروپومیوزین کیناز B (TrkB) را افزایش می دهد و مسیر ERK را فعال می کند، اثرات مشابه ضد افسردگی را تحریک می کند، نرخ بقای سلول های عصبی حرکتی را افزایش می دهد و به طور قابل توجهی آپوپتوز را کاهش می دهد. میزان نورون های هیپوکامپ [160]. جالب توجه است که در آستروسیت‌های موش کشت شده و سلول‌های PC12، تیمار - و -آسارون به طور قابل‌توجهی بیان و ترشح NTFs مانند فاکتور رشد عصبی (NGF)، BDNF و GDNF را به روشی وابسته به دوز افزایش داد [43،74]. علاوه بر این، استفاده از مهارکننده پروتئین کیناز A (PKA) H89 به آستروسیت‌های کشت‌شده تا حدی بیان NTF ناشی از آسارون را مسدود می‌کند، که نشان‌دهنده دخالت سیگنال‌دهی PKA در این اثر است [43] (شکل 2). علاوه بر این، درمان با آسارون بیان BDNF و GDNF را القا کرد و فعالیت های محافظت کننده عصبی را از طریق مسیرهای سیگنالینگ ERK/cAMP در هر دو مدل in vitro و in vivo اعمال کرد [100,161]. مونوآمین اکسیداز (MAO)، آنزیمی که در غشای خارجی میتوکندری قرار دارد، اساساً مسئول هموستاز ناقل عصبی مونوآمین (اپی نفرین، نوراپی نفرین، سروتونین و DA) در مغز است و مسیرهای سیگنال دهی درگیر در بقای نورون و مرگ را تنظیم می کند [162]. MAO به دو شکل وجود دارد که MAO-A و MAO-B نامیده می شوند. مهارکننده‌های MAO-A فعالیت‌های ضد اضطراب و ضد افسردگی دارند، در حالی که مهارکننده‌های MAO-B، مانند رازاگیلین و سلژیلین، مسیرهای محافظ عصبی را فعال می‌کنند [163]. مشخص شد که مصرف همزمان آسارون و لوودوپا باعث کاهش فعالیت MAO-B می شود و سطح انتقال دهنده های عصبی مونوآمینرژیک را افزایش می دهد [164].

اثرات مفید - و -آسارون بر از دست دادن نورون های دوپامینرژیک با افزایش سطح DA، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن مرتبط است. علاوه بر مکانیسم‌های بالقوه مختلفی که به پیشگیری از مرگ سلولی دوپامینرژیک کمک می‌کنند، همانطور که در بالا توضیح داده شد، نشان داده شده است که تجویز همزمان -آسارون و لوودوپا (L-DOPA) باعث افزایش سطح مخطط و پلاسما متابولیت‌های DA و DA می‌شود. از جمله 3،4- دی هیدروکسی فنیل استیک اسید (DOPAC)، اسید هومووانیلیک (HVA) و 5-هیدروکسی تریپتامین (5-HT). متابولیت های DA بالا در نواحی قشر مغز و هیپوکامپ نیز مشاهده شد [164-166]. افزایش سطوح DA با بهبود عملکرد رفتاری مدل‌های موش PD القا شده با OHDA [164] همراه بود. به طور مشابه، نشان داده شده است که درمان با آسارون سطوح متابولیت DA DOPAC را در جسم مخطط یک مدل موش PD القا شده با MPTP افزایش می دهد [25]. درمان با آسارون در موش‌های القا شده با 6-OHDA منجر به افزایش قابل‌توجهی سطوح DOPAC، HVA و متابولیت سروتونین 5-هیدروکسی ایندول استیک اسید در جسم مخطط شد که با بهبود عملکرد حرکتی همراه بود [89].

همچنین مشخص شد که درمان با آسارون اختلالات یادگیری و حافظه را هم در موش‌های صحرایی و هم در موش‌های بالغ در یک مدل تاخیر تکاملی ناشی از سرب مزمن کاهش می‌دهد و تا حدی توانایی‌های یادگیری و حافظه را نجات می‌دهد [167]. جالب توجه است، یک مطالعه قبلی نشان داد که تغییرات در سطح اسیدهای آمینه در AD، به ویژه عدم تعادل بین سطوح گلوتامات و GABA، عوامل کلیدی در آسیب عصبی و اختلال حافظه هستند [168,169]. علاوه بر این، در یک مدل موش زوال عقل ناشی از اتانول، تجویز -آسارون توانست تعادل بین گلوتامات و GABA را در هیپوکامپ حفظ کند و توانایی‌های یادگیری و حافظه را افزایش دهد [79]. در نتیجه، علاوه بر خواص بالقوه اصلاح کننده بیماری، - و -آسارون نیز ممکن است برای تسکین علائم در اختلالات عصبی مفید باشد.

مرگ سلولی در اثر آپوپتوز یک مکانیسم مهم از دست دادن سلول در بیماری‌های عصبی است. آپوپتوز در پاسخ به انواع تغییرات بیوشیمیایی و مورفولوژیکی از جمله انقباض سلولی، تخریب نوکلئوزومی و تراکم کروماتین رخ می دهد. سیگنال دهی آپوپتوز توسط میتوکندری یک هدف درمانی امیدوارکننده برای درمان بیماری های نورودژنراتیو در نظر گرفته می شود [170,171]. اولین شواهد حفاظت با واسطه - و -آسارون در برابر مرگ سلول های عصبی از مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از سلول های قشر موش کشت اولیه تحت درمان با NMDA و سلول های PC{6}} تیمار شده با A به عنوان مدل های تخریب عصبی استنتاج شد [172,173]. تجویز خوراکی آسارون به مدل سکته مغزی ایسکمیک موش ناشی از MCAO به طور قابل توجهی تعداد هسته های عصبی (NeuN) - immunoreactive سلول ها را افزایش داد و تعداد S100 پروتئین متصل شونده به کلسیم (S100) - سلول های immunoreactive را کاهش داد، که منجر به افزایش ایمنی شد. اثرات غیرافزایشی بر عملکرد حسی حرکتی و تعادل حرکتی، بر اساس تجزیه و تحلیل آزمون‌های رفتاری گوشه و روتارود [26]. یک مطالعه مشابه نشان داد که آسارون در دوزهای 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم می تواند حجم انفارکتوس مغزی را کاهش دهد، عملکرد عصبی را بهبود بخشد و بروز صرع پس از سکته را کاهش دهد [84]. این اثرات محافظت کننده عصبی به بهبود فعال سازی گلیال و اتوفاژی نسبت داده شد، که نشان می دهد -آسارون یک داروی بسیار امیدوارکننده برای سکته مغزی ایسکمی مغزی است [84]. در یک مدل موش PD تزریق شده با MPTP، درمان با آسارون فعال سازی گلیال را سرکوب کرد، از نورون های دوپامینرژیک TH مثبت در جسم سیاه و فیبرهای TH مثبت در جسم مخطط محافظت کرد و اختلالات رفتاری شبه PD را کاهش داد، همانطور که توسط Y- ارزیابی شد. آزمایش های ماز و قطب [25]. آزمایش دیگری نشان داد که آسارون به طور قابل توجهی عملکرد رفتاری و یادگیری و حافظه را در موش‌های C57BL/6J که تحت درمان با اتانول قرار گرفته‌اند برای ایجاد اختلال شناختی بهبود می‌بخشد [79]. علاوه بر این، درمان با آسارون تا حدی معکوس کرد استرس خفیف غیرقابل پیش‌بینی مزمن (CUMS) - رفتارهای شبه افسردگی را، همانطور که با ترجیح ساکارز و تست شنای اجباری ارزیابی شد، که با افزایش نوروژنز هیپوکامپ مرتبط بود، همانطور که با ایمنی واکنش‌پذیری برمودئوکسی‌اوریدین (BrdU) نشان داده شد. [87]. درمان با آسارون به طور قابل‌توجهی زمان بی‌حرکتی موش‌هایی را که در معرض ترک نیکوتین قرار گرفتند، کاهش داد، همانطور که با آزمایش شنای اجباری ارزیابی شد، که نشان‌دهنده اثر ضد افسردگی -آسارون است، بدون اینکه اثر آشکاری بر فعالیت حرکتی داشته باشد [77]. در آنالیزهای رنگ‌آمیزی و میکروسکوپی پس از درمان مزمن با آسارون، هم اندازه و هم مورفولوژی نورون‌های هیپوکامپ به حالت نسبتاً طبیعی بازگشتند [80]. در موش‌های مسن، درمان با آسارون عملکردهای شناختی را نیز افزایش داد، اثری که با کاهش از دست دادن نورون‌ها و کاهش تولید سمی A مرتبط بود [80].

Cistanche tubulosaواثرات سیستانچ

تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان داده‌اند که Bcl{0}}، همراه با پروتئین‌های Bax و کاسپاز، نقش‌های عمده‌ای در مسیرهای آپوپتوز مرتبط با پاتوژنز بیماری‌های نورودژنراتیو ایفا می‌کنند [174-176]. کاهش تنظیم کننده های ضد آپوپتوز Bcl-2، Bcl-xL، و Bcl-w منجر به مهار فسفوریلاسیون JNK، آزاد شدن سیتوکروم c از میتوکندری و فعال شدن کاسپاز{7}} در نهایت می شود. منجر به آپوپتوز می شود. درمان با آسارون از کاهش این پروتئین‌های ضد آپوپتوز، کاهش آپوپتوز در سلول‌های PC{10} عصبی و بهبود اختلالات شناختی ناشی از A در هیپوکامپ یک مدل موش AD ناشی از A جلوگیری کرد [88,177]. یک مطالعه اخیر نشان داد که درمان با آسارون در برابر 6-تخریب عصبی دوپامینرژیک ناشی از OHDA در یک مدل موش صحرایی PD از طریق کاهش بیان JNK و p-JNK محافظت می‌کند، که منجر به افزایش غیرمستقیم Bcl{19}} می‌شود. همراه با بهبود عملکرد رفتاری در تست‌های میدان باز و روتارود، و همچنین بهبود شروع حرکت و زمان گام برداشتن [89]. مطالعات اخیر in vitro و in vivo نیز نشان داده‌اند که درمان با آسارون می‌تواند از سلول‌های PC12 و نورون‌های قشر مغز با مهار آپوپتوز عصبی از طریق فعال‌سازی پروتئین کیناز II وابسته به کلسیم/کالمودولین (CaMKII-)/CREB/Bcl محافظت کند{26} } مسیر [90]. یک مطالعه in vivo همچنین نشان داد که درمان با آسارون عملکرد شناختی را بهبود می‌بخشد، آپوپتوز عصبی را کاهش می‌دهد و به طور قابل‌توجهی بیان CaMKII/CREB/Bcl{29}} را در قشر موش‌های APP/PS1 افزایش می‌دهد [90].

فاکتور تقویت کننده میوسیت 2D (MEF2D) یک فاکتور رونویسی است که نقش مهمی در شکل پذیری سیناپسی، رشد نورون ها و بقای نورون ایفا می کند و اختلال در تنظیم MEF2D در پاتوژنز PD نقش دارد [178]. افزایش فعالیت MEF2D از نورون‌های دوپامینرژیک در برابر سیگنال‌های استرس در مدل‌های جوندگان PD محافظت می‌کند [179,180]. سنجش‌های ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم و تجزیه و تحلیل‌های ایمونوهیستوشیمی نشان داد که فعال‌سازی MEF2D با واسطه آسارون، از دست دادن نورون‌های TH مثبت در مزانسفالون را کاهش می‌دهد، و مورفولوژی نورون‌های نیگروستریاتال را در {{13}مدل‌های موش ناشی از OHDA [29] ایجاد می‌کند [29] که آسارون می تواند فعالیت MEF2D را از طریق اتوفاژی با واسطه چاپرون تحریک کند.

شواهد رو به رشد از مطالعات in vitro و in vivo نشان می‌دهد که - و -آسارون با القای بیان NTF و/یا تقویت عملکردهای NTF، علاوه بر فعالیت‌های ضد آپوپتوزی و ضد التهابی، اثرات محافظتی عصبی را اعمال می‌کنند و بنابراین ممکن است دارای پتانسیل باشند. در درمان بیماری های عصبی، مانند AD و PD. با این حال، مطالعات پیش بالینی و بالینی اضافی برای درک بهتر این اثرات مورد نیاز است. مطالعات کامل in vivo که پتانسیل درمانی - و -آسارون را در سایر مدل‌های حیوانی بیماری‌های عصبی، مانند بیماری هانتینگتون، ایسکمی مغزی، اسکیزوفرنی و سایر اختلالات عصبی بررسی می‌کند، نیز وجود ندارد.

اثرات محافظتی عصبی - و - آسارون بر سایر اختلالات عصبی

طبق گزارش سازمان جهانی بهداشت، تقریباً 10 درصد از جمعیت جهان از افسردگی و اختلالات اضطرابی رنج می برند [181]. پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن (MAPK) در پاتوفیزیولوژی افسردگی و اعتیاد نقش دارند. یک مطالعه قبلی گزارش داد که MAPK فسفاتاز{3}} (MKP{4}}) در موش‌های القا شده با CUMS تنظیم مثبتی دارد [182]. MKP{7}} نه تنها در پاسخ به استرس بیان می‌شود، بلکه یک تنظیم‌کننده منفی کلیدی مسیر سیگنالینگ ERK است [183] ​​که به رفتار افسردگی کمک می‌کند [184]. در مدل مزمن موش ناشی از CUMS، درمان با آسارون اثرات ضد افسردگی قابل توجهی ایجاد کرد [183]. موش‌های تحت درمان با آسارون با افزایش قابل‌توجهی برای فعالیت افقی و عمودی در آزمایش میدان باز و افزایش قابل‌توجهی مصرف کل محلول ساکارز در آزمایش ترجیحی ساکارز، که احتمالاً با مهار مرگ سلول‌های هیپوکامپ ناشی از استرس واسطه می‌شوند، ارائه شدند. علاوه بر این، آنالیزهای ایمونوهیستوشیمی و mRNA نشان داد که درمان -آسارون از سلول‌های عصبی هیپوکامپ در برابر مرگ سلولی ناشی از CUMS از طریق کاهش MKP محافظت می‌کند{18}} [185].

در مطالعه‌ای که برای بررسی خواص ضد افسردگی اسانس و آسارون‌ها از ریزوم‌های A. tatarinowii طراحی شده است، درمان با - و -asarone فعالیت‌های ضدافسردگی ایجاد می‌کند، همانطور که با تست شنای اجباری و تست تعلیق دم اندازه‌گیری شد [30]. جالب توجه است که درمان با آسارون با یک اثر دو فازی در تست تعلیق دم در موش همراه بود، که باعث ایجاد اثر ضد افسردگی در دوزهای پایین تر (15 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم، داخل صفاقی) و یک اثر افسردگی مانند در دوزهای بالاتر (بیشتر یا مساوی) شد. تا mg/kg 50، داخل صفاقی) [186]. اثر ضد افسردگی - آسارون با تعامل آن با سیستم‌های نورآدرنرژیک (گیرنده‌های 1 و 2 آدرنرژیک) و سروتونرژیک ({13}}گیرنده‌های HT1A) واسطه شد، در حالی که اثرات شبه افسردگی مشاهده‌شده پس از تجویز سطوح بالای -آسارون ممکن است توسط فعل و انفعالات با سیستم GABAergic [186] واسطه شود. در مطالعه دیگری، آسارون اثر ضد اضطرابی را در مدل‌های حیوانی اضطراب نشان داد، همانطور که توسط ماز بعلاوه بالا، آزمون انتقال نور به تاریکی، آزمایش مصرف غذای جدید و آزمایش دفن سنگ مرمر ارزیابی شد [187]. درمان با آسارون اضطراب ناشی از کورتیکوسترون اگزوژن را در موش‌ها کاهش می‌دهد، همانطور که با استفاده از تست‌های ماز بالا، تخته سوراخ، و میدان باز، با تعدیل عامل آزادکننده کورتیکوتروفین و مسیرهای سیگنال‌دهی سلول‌های محافظ عصبی ارزیابی شد [188].

اثرات ضد تشنج -آئروسل ((E)-3'-hydroxyasarone)، یک ترکیب فعال مشتق شده از -asarone، در یک روش غربالگری ضد تشنج in vivo با استفاده از سه مدل متداول تشنج موش مورد بررسی قرار گرفت، از جمله { {4}}تشنج های ناشی از مرکاپتوپروپیونیک اسید (3-MP)، تشنج های حداکثر الکتروشوک (MES) و تشنج های ناشی از تزریق زیر جلدی پنتیلن تترازول (PTZ) [189]. تجویز خوراکی آئروسل منجر به طیف گسترده ای از فعالیت ضد تشنجی شد و شاخص های محافظتی بهتری (PI=11.11 در موش MES و PI=8.68 در موش PTZ) و سمیت حاد کمتر (LD) را نشان داد. 50=2940 میلی‌گرم بر کیلوگرم) نسبت به ترکیب اصلی متابولیکی آن (آسارون). علاوه بر این، آئروسل مشخصات ضد تشنج برجسته ای را با دوز موثر 50 درصد (ED50) 62.02 میلی گرم بر کیلوگرم در مدل MES و ED50 79.45 میلی گرم بر کیلوگرم در مدل PTZ نشان داد، در حالی که ماده کنترل استریپنتول مقادیر ED50 را نشان داد. 240 mg/kg و 115 mg/kg به ترتیب [189].

قرص سیستانچوسیستانچ خشک

چالش‌های ترجمه اثرات محافظتی عصبی - و - آسارون از نیمکت تا کنار تخت

پتانسیل دارویی - و -آسارون عمدتاً به صورت پیش بالینی ارزیابی شده است. هنوز هیچ کارآزمایی بالینی برای بررسی مزایای درمانی بالقوه - و -آسارون در درمان اختلالات عصبی انجام نشده است.

یکی از مسائل مهمی که استفاده بالینی - و -آسارون را محدود می کند، به فراهمی زیستی ضعیف آنها مربوط می شود. فراهمی زیستی خوراکی - و -آسارون به خصوص به دلیل ویژگی بسیار لیپوفیلیک و در نتیجه حلالیت ضعیف در آب آنها کم است. فرمول‌های دارویی محلول‌های تزریقی - و -آسارون معمولاً به استفاده از محرک‌های حلالیت مانند Tween-80 یا پروپیلن گلیکول نیاز دارند. با این حال، این عوامل می توانند واکنش های آلرژیک ایجاد کنند [190،191]. برای رفع این مشکل، سیستم های تحویل جایگزین توسعه یافته اند. سیستم‌های دارورسانی با استفاده از لیپوزوم‌ها و نانوذرات به‌عنوان حامل با موفقیت برای کپسوله‌سازی - و -آسارون و افزایش فراهمی زیستی آنها استفاده شده‌اند [54,192]. جالب توجه است، توسعه اخیر یک نانوفرمولولاسیون لیپیدی جدید با آسارون منجر به افزایش انتقال BBB و افزایش قابل توجه سطح آزارون در پلاسمای موش و داخل مغز شده است [54]. تحویل بینی به مغز از طریق مسیرهای بویایی روش غیر متعارف دیگری است که با آن مواد شیمیایی گیاهی و سایر عوامل می توانند با دور زدن BBB وارد مغز شوند [193]. در این زمینه، تحویل داخل بینی آسارون به مغز با استفاده از نانوذرات mPEG-PLA و PLA در مقایسه با تجویز داخل وریدی، استراتژی هدف‌گیری مغز بهتری است. علاوه بر این، زایمان مغزی با واسطه بینی باعث کاهش تجمع کبد و کاهش سمیت کبدی ناشی از دارو در موش‌ها شد [55،56]. بنابراین، استراتژی‌های تحویل دارویی جدید ممکن است بر مسائل فراهمی زیستی -آسارون غلبه کند و اثربخشی بالقوه آن را در انسان افزایش دهد. در مورد -asarone، مطالعات بیشتری در مورد مؤثرترین سیستم‌های تحویل، نه تنها برای تأیید اثربخشی آنها، بلکه برای پرداختن به مسائل ایمنی بالقوه باید انجام شود.

عامل مهم دیگری که باید در نظر گرفت، وابستگی به دوز اثرات دارویی - و -آسارون است. در حالی که - و -آسارون در دوزهای پایین تر (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

مهمتر از همه، مطالعات سم شناسی نشان داده است که هر دو - و -آسارون می توانند باعث ایجاد هپاتوم شوند و ممکن است اثرات جهش زا، ژنوتوکسیک، سرطان زا و تراتوژنیک داشته باشند [27،64]. با توجه به کمیسیون اروپا [62] و کمیته مشترک FAO/WHO در مورد افزودنی‌های غذایی (JECFA) [194]، آسارون برای استفاده بالینی توصیه نمی‌شود، زیرا سمیت وابسته به دوز دارد، و بنابراین ناتوانی در ایجاد یک ماده ایمن. حد قرار گرفتن در معرض توسعه سیستم‌های کارآمدتر برای رساندن - و - آسارون به اهداف بیولوژیکی آنها، به‌ویژه مغز، ممکن است در عین به حداقل رساندن سمیت، امکان عملکرد بیولوژیکی موضعی مؤثر را فراهم کند. ما قویاً پیشنهاد می‌کنیم که دسترسی زیستی، توزیع زیستی، تحمل‌ها، ایمنی، و اثربخشی - و -asarone و وسایل نقلیه آنها باید به دقت مورد توجه قرار گیرد و هنگام طراحی کارآزمایی‌های بالینی مورد توجه قرار گیرد، زیرا اینها علل شایع شکست کارآزمایی هستند.

مهم ترین مسئله در هنگام هدف قرار دادن بیماری های عصبی، فراهمی زیستی، به ویژه توانایی عبور از BBB است. داده‌های اثربخشی ارائه‌شده توسط چندین مطالعه اولیه، تأکید نامناسبی بر ویژگی‌های - و -آسارون داشته و اطلاعات کمی در مورد فراهمی زیستی آنها ارائه کرده است. مطالعات دقیق‌تر برای اطمینان از اینکه یافته‌های پیش بالینی دقیق‌تر بررسی می‌شوند تا احتمال موفقیت آزمایش‌های بالینی نهایی افزایش یابد، ضروری است.

مکمل های سیستانچ

نتیجه گیری و چشم انداز آینده

- و -آسارون طیف وسیعی از ویژگی های دارویی را نشان می دهد که به اثرات محافظتی آنها در برابر محرک های عصبی متعدد کمک می کند. اثرات محافظت کننده عصبی - و -آسارون به چندین مکانیسم بالقوه عمل، از جمله (1) خواص آنتی اکسیدانی نسبت داده شده است. (2) تنظیم مسیرهای سیگنالینگ محافظت کننده عصبی مختلف. (3) کاهش تشکیل دانه ها و ارتقاء پاکسازی دانه های پروتئین بیماری زا. (4) خواص ضد التهابی؛ (5) مهار فعال سازی میکروگلیال. (6) فعال سازی محافظت عصبی با واسطه NTFs. و (7) تعدیل سطوح انتقال دهنده عصبی مرتبط با عملکردهای رفتاری و بقای سلول های عصبی. این ویژگی‌های محافظت‌کننده عصبی باعث می‌شوند - و -آسارون عوامل درمانی امیدوارکننده‌ای برای درمان اختلالات عصبی مختلف، از جمله AD، PD، ایسکمی مغزی، و صرع باشند. با این حال، علیرغم شواهد پیش از بالینی امیدوارکننده، به دلیل سمیت بالقوه - و -آسارون و فراهمی زیستی کم آنها، ترجمه موفقیت‌آمیز نتایج از نیمکت به کلینیک هنوز محقق نشده است. توسعه سیستم‌های تحویل جدید ممکن است سمیت آسارون را کاهش دهد و در نهایت مزایای درمانی ملموسی برای بیماران به همراه داشته باشد.

منابع

140. هری، ج. کرافت، AD Microglia در مغز در حال توسعه: یک هدف بالقوه با اثرات مادام العمر Neurotoxicology 2012، 33، 191-206.

141. جئونگ، اچ.-ک. جی، ک. Min، K. جو، ای.-اچ. التهاب مغز و میکروگلیا: حقایق و باورهای غلط انقضا نوروبیول. 2013، 22، 59-67.

142. لیمن، م. لوید، دی جی؛ جی، ایکس. Vizcaychipi، نماینده مجلس؛ Ma, D. التهاب عصبی: نقش و پیامدها. نوروسک. Res. 2014، 79، 1-12.

143. لیو، سی. وانگ، ایکس. لیو، سی. ژانگ، HL هدف گذاری دارویی فعال سازی میکروگلیال: رویکرد درمانی جدید. جلو. سلول. نوروسک. 2019، 13، 514.

144. باچیلر، اس. Jiménez-Ferrer، I.; پاولوس، آ. یانگ، ی. سوانبرگ، ام. دیربورگ، تی. Boza-Serrano، A. Microglia در بیماری های عصبی: نقشه راهی برای پاسخ التهابی وابسته به بیماری مغز. جلو. سلول. نوروسک. 2018, 12, 488.

145. فتوبا، ا. ایتوکازو، تی. Yamashita، T. Microglia به عنوان یک هدف درمانی در اختلالات سیستم عصبی مرکزی. J. Pharmacol. علمی 2020، 144، 102-118.

146. موسی، ج. هبرون، م. هوانگ، ایکس. آن، جی. ریسمن، RA; Aisen، PS; Turner، RS Resveratrol التهاب عصبی را تنظیم می کند و باعث ایجاد ایمنی تطبیقی ​​در بیماری آلزایمر می شود. J. التهاب عصبی. 2017، 14، 61.

147. کائور، ن. چوغ، اچ. ساخارکار، MK; داوان، یو. چیدامبارام، اس بی; چاندرا، آر. مکانیسم های التهاب عصبی و مداخله گیاه درمانی: مروری سیستماتیک. ACS Chem. نوروسک. 2020، 11، 3707–3731.

148. لیو، HJ; لای، ایکس. خو، ی. میائو، جی کی. لی، سی. لیو، جی. Hua, YY; ما، س. Chen, Q. -آسارون نقص شناختی را در مدل موش صحرایی وضعیت صرع ناشی از پیلوکارپین از طریق کاهش فعال‌سازی و کاهش فاکتور هسته‌ای-κB در التهاب عصبی میکروگلیا کاهش می‌دهد. جلو. نورول. 2017، 8، 661.

149. جو، ام جی; کومار، اچ. جوشی، اچ پی؛ چوی، اچ. Ko، WK; کیم، جی.ام. هوانگ، SSS؛ پارک، SY; سون، اس. بلو، AB; و همکاران تجویز خوراکی آسارون باعث بهبود عملکرد در موش های مبتلا به آسیب نخاعی می شود. جلو. داروسازی 2018، 9، 445.

150. کای، ق. لی، ی. مائو، جی. Pei، G. محصول طبیعی مروج نوروژنز -آسارون دینامیک مورفولوژیکی میکروگلیاهای فعال شده را تعدیل می کند. جلو. سلول. نوروسک. 2016، 10، 280.

151. Reichardt، LF مسیرهای سیگنالینگ تنظیم شده توسط نوروتروفین. فیلوس ترانس. R. Soc. B Biol. علمی 2006، 361، 1545.

152. ژانگ، اچ. اوزبای، اف. Lappalainen، J. کرانزلر، منابع انسانی؛ ون دایک، CH; چارنی، دی اس؛ قیمت، LH; ساوتویک، اس. یانگ، BZ; راسموسن، آ. و همکاران انواع ژن فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) و بیماری آلزایمر، اختلالات عاطفی، اختلال استرس پس از سانحه، اسکیزوفرنی و وابستگی به مواد. صبح. جی. مد. ژنت بخش B Neuropsychiatr. ژنت 2006، 141، 387-393.

153. کومار گوپتا، وی. Sharma، B. نقش مواد شیمیایی گیاهی در نوروتروفین ها تنظیم بیماری آلزایمر. بین المللی جی مکمل. جایگزین. پزشکی 2017, 7, 00231.

154. ماسوود، ن. گروندین، آر. ژانگ، ز. استنفورد، JA; Surgener, SP; گش، دی.ام. Gerhardt, GA اثرات انفوزیون مزمن داخل پوستی فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از خط سلول گلیال (GDNF) در میمون های رزوس مسن. نوروبیول. پیری 2002، 23، 881-889.

155. گروندین، آر. ژانگ، ز. یی، آ. Cass, WA; مازوود، ن. اندرسن، ق. الزبری، دی دی. کلاین، ام سی; گرهارت، GA; تزریق GDNF کنترل‌شده Gash، DM Chronic، بهبود ساختاری و عملکردی را در میمون‌های پارکینسونی پیشرفته ارتقا می‌دهد. Brain 2002, 125, 2191-2201.

156. گروندین، آر. Cass, WA; ژانگ، ز. استنفورد، JA; گش، دی.ام. Gerhardt, GA فاکتور نوروتروفیک مشتق از رده سلولی گلیال آزادسازی دوپامین و سرعت حرکت را در میمون‌های رزوس مسن افزایش می‌دهد. J. Neurosci. 2003، 23، 1974-1980.

157. استال، ک. میلوناکو، MN; استال، ک. امیری مقدم، م. Torp, R. اثرات محافظتی سیتوپروتکتیو فاکتورهای رشد: BDNF قوی تر از GDNF در مدل کشت ارگانوتیپی بیماری پارکینسون است. Brain Res. 2011، 1378، 105–118.

158. Takeda، M. انفوزیون داخل نخاعی فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز از نورون های دوپامینرژیک نیگرال در برابر تغییرات دژنراتیو در 1-متیل{3}}فنیل{4}}، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین محافظت می کند. مدل پارکینسونی میمون القا شده هوکایدو جی. مد. علمی 1995، 70، 829-838.

159. کوی، ایکس. لین، کیو. Liang, Y. آنتی اکسیدان های مشتق شده از گیاه با مهار استرس اکسیداتیو از سیستم عصبی در برابر پیری محافظت می کنند. جلو. نوروسک های پیری 2020، 12، 209.

160. دونگ، اچ. کنگ، دبلیو. گوا، ایکس. وانگ، ی. تانگ، اس. لی، کیو. Li, C. -asarone با تنظیم مسیر سیگنالینگ کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی، افسردگی ناشی از استرس خفیف و غیرقابل پیش بینی مزمن را تسکین می دهد. انقضا آنجا پزشکی 2019، 18، 3767–3774.

161. لی، بی. سور، بی. چو، اس جی. یوم، ام. شیم، آی. لی، اچ. Hahm، DH اثر بتاآسارون بر اختلال حافظه کاری فضایی و آپوپتوز در هیپوکامپ موش‌های صحرایی در معرض تجویز مزمن کورتیکوسترون. بیومول. آنجا 2015، 23، 571-581.

162. نائوی، م. مارویاما، دبلیو. Shamoto-Nagai، M. نوع A مونوآمین اکسیداز و سروتونین به طور هماهنگ در اختلالات افسردگی نقش دارند: از عدم تعادل انتقال دهنده های عصبی تا اختلال در نوروژنز. J. انتقال عصبی. 2018، 125، 53-66.

163. Feinberg, JPM; رابی، JM مهارکننده های MAO-A و MAO-B در روانپزشکی و نورولوژی. جلو. داروسازی 2016، 7، 340.

164. هوانگ، ال. دنگ، م. نیش، ی. تغییرات دینامیکی پنج انتقال دهنده عصبی و آنزیم های مرتبط با آنها در بافت های مختلف موش به دنبال تجویز همزمان -آسارون و لوودوپا. انقضا آنجا پزشکی 2015، 10، 1566-1572.

165. هوانگ، ال. دنگ، م. ژانگ، اس. نیش، ی. لی، ال. تجویز همزمان -آسارون و لوودوپا با تسریع تغییر شکل لوودوپا، دوپامین را در مغز موش افزایش می دهد: مکانیسمی متفاوت از مادوپار. کلین انقضا داروسازی فیزیول. 2014، 41، 685-690.

166. هوانگ، ال. دنگ، م. ژانگ، اس. لو، اس. گی، ایکس. تجویز همزمان نیش، Y. -آسارون و لوودوپا باعث افزایش سطح جسم مخطط دوپامین و لوودوپا و بهبود شایستگی رفتاری در موش های صحرایی پارکینسون با افزایش فعالیت دوپا دکربوکسیلاز می شود. بیومد. داروساز. 2017، 94، 666-678.

167. یانگ، QQ; Xue، WZ; Zou، RX; خو، ی. دو، ی. وانگ، اس. خو، ال. چن، YZ; وانگ، اچ ال. چن، XT-آسارون اختلالات ناشی از سرب در حافظه فضایی و سیناپتوژنز را در موش‌ها نجات می‌دهد. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado، J. Eich، اختلال عملکرد TS GABAergic، بیش فعالی شبکه عصبی و اختلالات حافظه در پیری انسان و بیماری آلزایمر. سمین. Cell Dev. Biol. 2021، 116، 146-159.

169. جاکاریا، م. پارک، SY; هاک، م. کارتیوشان، گ. کیم، IS; گانسان، پ. Choi، DK آسیب ناشی از عامل نوروتوکسیک در مدل بیماری عصبی: تمرکز بر دخالت گیرنده های گلوتامات. جلو. مول. نوروسک. 2018, 11, 307.

170. مارتین، LJ میتوکندری و مکانیسم های مرگ سلولی در بیماری های عصبی. Pharmaceuticals 2010, 3, 839-915.

171. وو، ی. چن، ام. جیانگ، جی. اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری های عصبی و اهداف دارویی از طریق سیگنال دهی آپوپتوز. میتوکندری 2019، 49، 35-45.

172. چو، ج. هو کیم، ی. کنگ، جی. ها یانگ، سی. Gook Park, C. محافظت از نورون‌های قشر موش صحرایی کشت‌شده در برابر سمیت تحریک‌پذیر توسط آسارون، یک جزء اصلی اسانس در ریزوم‌های Acorus gramineus. زندگی علمی. 2002، 71، 591-599.

173. آیری، ی. Keung، WM Rhizoma Acori graminoid و اصول فعال آن، سلول‌های PC{1}} را از اثر سمی پپتید آمیلوئید-بتا محافظت می‌کنند. Brain Res. 2003، 963، 282-289.

174. تاتن، WG; اولانو، CW آپوپتوز در بیماری های نورودژنراتیو: نقش میتوکندری. بیوشیم. بیوفیز. Acta BBA - Bioenerg. 1999، 1410، 195-213.

175. KA، J. مکانیسم های مرگ سلولی در تخریب عصبی. جی. سلول. مول. پزشکی 2001، 5، 1-17.

176. فن، ج. داوسون، TM; داوسون، مکانیسم‌های مرگ سلولی VL تخریب عصبی. Adv. نوروبیول. 2017، 15، 403-425.

177. گنگ، ی. لی، سی. لیو، جی. زینگ، جی. ژو، ال. دونگ، ام. لی، ایکس. Niu, Y. بتاآسارون با سرکوب آپوپتوز عصبی در موش‌های تزریقی هیپوکامپ بتا آمیلوئید عملکرد شناختی را بهبود می‌بخشد. Biol. فارم. گاو نر 2010، 33، 836-843.

178. یین، ی. او، اچ. لی، دبلیو. یانگ، کیو. گوا، اس. Mao, Z. مدولاسیون فاکتور بقای عصبی MEF2 توسط کینازها در بیماری پارکینسون. جلو. فیزیول. 2012، 3، 171.

179. او، ح. یانگ، کیو. شپرد، ک. اسمیت، ی. میلر، جی. تستا، سی. Mao, Z. تنظیم مستقیم کمپلکس I توسط MEF2D میتوکندریایی در مدل موشی بیماری پارکینسون و بیماران انسانی مختل شده است. جی. کلین. تحقیق کنید. 2011، 121، 930-940.

180. اسمیت، PD; کوه، MP; شری، آر. کالاگان، س. Slack، RS; انیسمن، اچ. وینسنت، آی. وانگ، ایکس. مائو، ز. Park، DS Calpainregulated p35/cdk5 نقش مرکزی را در مرگ نورون دوپامینرژیک از طریق مدولاسیون فاکتور رونویسی افزایش دهنده میوسیت 2 ایفا می کند. J. Neurosci. 2006، 26، 440-447.

181. یی، ز. لی، ز. یو، اس. یوان، سی. هانگ، دبلیو. وانگ، ز. کوی، جی. شی، تی. مدل‌های نمایه‌های بیان ژن مبتنی بر خون نیش، Y. برای طبقه‌بندی افسردگی علامت‌دار ساب سندرمی و اختلال افسردگی اساسی. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. چی، X. لین، دبلیو. لی، جی. پان، ی. وانگ، دبلیو. رفتارهای شبه افسردگی با کاهش فسفوریلاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن در مغز موش به دنبال استرس شنای اجباری مزمن در ارتباط است. رفتار Brain Res. 2006، 175، 233-240.

183. وگت، ا. تامویتس، ا. اسکوکو، جی. سیکورسکی، آر.پی. جولیانو، کالیفرنیا؛ Lazo، JS آلکالوئید بنزو[c]فنانتردین، سانگوینارین، یک مهارکننده انتخابی و فعال سلولی پروتئین کیناز فسفاتاز فعال شده با میتوژن است-1. جی بیول. شیمی. 2005، 280، 19078-19086.

184. دوریک، وی. بنصر، م. لیزنرسکی، پ. اشمیت، HD; استوکمایر، کالیفرنیا؛ سیمن، AA; نیوتن، اس اس; Duman، RS یک تنظیم کننده منفی MAP کیناز باعث رفتار افسردگی می شود. نات. پزشکی 2010، 16، 1328-1332.

185. Sun, YR; وانگ، دبلیو. لی، اس اس; دونگ، هی. Zhang، XJ -asarone از Acorus gramineus افسردگی را با تعدیل MKP کاهش می‌دهد-1. ژنت مول. Res. 2015، 14، 4495-4504.

186. چلیان، ر. پاندی، وی. محمد، Z. اثرات دو فازی آسارون بر بی حرکتی در تست تعلیق دم: شواهدی برای دخالت سیستم های نورآدرنرژیک و سروتونرژیک در فعالیت ضد افسردگی آن. جلو. داروسازی 2016، 7، 72.

187. لیو، اس. چن، SW; خو، ن. لیو، XH; ژانگ، اچ. وانگ، YZ; Xu, XD اثر ضد اضطرابی -آسارون در موش. فیتوتر. Res. 2012، 26، 1476-1481.

188. لی، بی. سور، بی. یوم، ام. شیم، آی. لی، اچ. Hahm، DH Alpha-Asarone، جزء اصلی Acorus gramineus، رفتارهای اضطرابی ناشی از کورتیکوسترون را از طریق تعدیل فرآیند سیگنال دهی TrkB کاهش می دهد. کره ای جی فیزیول. داروسازی 2014، 18، 191-200.

189. او، X. بای، ی. زنگ، م. ژائو، ز. ژانگ، Q. خو، ن. کین، اف. وی، ایکس. ژائو، ام. وو، ن. و همکاران فعالیت های ضد تشنج -آئروسل ((E)-30 -هیدروکسی سارون)، یک ترکیب فعال مشتق شده از -آسارون. داروسازی Rep. 2018, 70, 69-74.

190. ما، WC; ژانگ، Q. لی، اچ. چو، تی. شی، هی؛ Mao, SJ Literature بررسی و تجزیه و تحلیل واکنش های نامطلوب ناشی از تزریق آسارون. چانه. J. Pharmacovigil. 2010، 7، 243-246.

191. Yang, HY; دنگ، YP تجزیه و تحلیل ادبیات 122 واکنش نامطلوب دارویی ناشی از تزریق آسارون. چانه. J. Ethnomed. اتنوفارم. 2012، 6، 36-39.

192. Guan، YM; لیو، جی. ژانگ، جی ال. چن، LH; زو، WF; زنگ، ZZ; جین، سی. Wu, L. تهیه و ارزیابی چهار نوع لیپوزوم اسانس مخلوط در فرمول Jieyu Anshen. چین جی چین. ماتر پزشکی 2019، 44، 1363–1370. (به زبان چینی)

193. لونگار، س. هالام، ک. نانوذرات سیلیس مزو متخلخل بادان، RKS فیتوشیمیایی برای انتقال داروی بویایی از بینی به مغز. بین المللی جی فارم. 2016، 513، 280-293.

194. فائو. کمیته مشترک FAO/WHO در مورد افزودنی های غذایی (JECFA)؛ فائو: رم، ایتالیا، 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1،2، Duk-Yeon Cho 1، In-Su Kim 2، Sang-Ho Seol 3 و Dong-Kug Choi 1،2.

1. گروه علوم کاربردی زیستی، دانشکده تحصیلات تکمیلی، برنامه BK21، دانشگاه Konkuk، Chungju 27478، کره; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. گروه بیوتکنولوژی، مؤسسه تحقیقاتی بیماری های التهابی (RID)، کالج علوم زیست پزشکی و بهداشت، دانشگاه Konkuk، Chungju 27478، کره. kis5497@kku.ac.kr

3. تحقیق و توسعه، Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com