درمان مرحله نهایی بیماری کلیه: پیوند کلیه در بیماران هیپراکسالوری اولیه

تماس: emily.li@wecistanche.com

توسعه سریع نارسایی کلیه به دنبال پیوند کبد و کلیه به طور همزمان در دو خواهر و برادربا هیپراکسالوری اولیه نوع I

احمد م.الخونیزی و نوریه الصناء

خلاصه

هیپراکسالوری اولیه نوع I(pH I) یک اختلال ژنتیکی نادر است که منجر بهمرحله نهایی بیماری کلیه(ESKD) به دلیل رسوب بیش از حد اگزالات کلسیم در کلیه. کبد همزمانپیوند کلیه(LKTx) به عنوان درمان انتخابی برای بیماران با pH I مورد حمایت قرار گرفته است(هیپراکسالوری اولیه نوع I)که بیماری کلیوی پیشرونده دارند. با این حال، نارسایی کلیوی زودرس ثانویه به رسوب اگزالات به دنبال LKTx به طور همزمان ممکن است رخ دهد. در اینجا دو خواهر و برادر با pH I (هیپراکسالوری اولیه نوع I)due to a homozygous c.473C>واریانت بیماریزا T(p.Ser158Leu) در ژن آلانین-گلیوکسیلات و سرین-پیروات آمینوترانسفراز که تحت LKTx همزمان برای ESKD قرار گرفتند(مرحله نهایی بیماری کلیه)در اوایل بزرگسالی هر دو عود زودرس اگزالوز داشتند که منجر به از دست دادن پیوند کلیه شد. خواهر و برادر اول تکرار موفقی داشتپیوند کلیه13 ماه پس از عمل اولیه. پیوند متوالی کبد و به دنبال آن کلیه برای بیماران با pH I (هیپراکسالوری اولیه نوع I) باید در نظر گرفته شود.) با فنوتیپ های شدید تظاهر می کند. نارسایی پیوند کلیه به دنبال LKTx به طور همزمان، سایر بیماران مبتلا به ESKD را از فرصت دریافتپیوند کلیه

سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد

مقدمه

هیپراکسالوری اولیه (PH) یک اختلال اتوزومال مغلوب نادر است که در اثر کمبودهای مشخص آنزیمی ایجاد می‌شود که منجر به سه نوع مختلف ژنتیکی و بیوشیمیایی می‌شود که با تجمع اگزالات کم محلول در بافت‌های مختلف، به‌ویژه کلیه مشخص می‌شود [1].pH I (هیپراکسالوری اولیه نوع I) شایع ترین گزارش شده و شناخته شده است که با فنوتیپ های شدیدتر از نوع I و I مرتبط است[1].

pH Iبا کمبود آنزیم پراکسیزومال کبدی آلانین گلی اکسیلات آمینوترانسفراز (AGT)، یک آنزیم وابسته به پیریدوکسال 5'-فسفات (PLP) که توسط ژن آلا-نین-گلی اکسیلات و سرین-پیروات آمینوترانسفراز (AGXT) کدگذاری می شود، مشخص می شود. کمبود AGT منجر به تجمع گلیوکسیلات می شود که به نوبه خود به اگزالات اکسید می شود. دفع بیش از حد اگزالات کلسیم (CaOx) از طریق ادرار باعث نفرولیتیازیس مکرر و نفروکلسینوز می شود [2،3]. حداقل 240 گونه بیماری زا در ژن AGXT با نقایص ساختاری و عملکردی مختلف توصیف شده است که باعث شدت متغیر فنوتیپ می شود[1،4،5].

بیماران مبتلا بهpH Iخطر رشد بالایی دارندمرحله نهایی بیماری کلیه(ESKD) در دوران نوزادی یا اوایل بزرگسالی. از آنجایی که این آنزیم در پراکسی زوم های کبدی وجود دارد، اعتقاد بر این است که پیوند کبد با جایگزینی آنزیم از دست رفته و اصلاح نقص بیوشیمیایی زمینه ای، درمان را ارائه می دهد. کبد همزمان وپیوند کلیه(LKTx) توسط بسیاری از مراکز به عنوان روش انتخابی برای بیماران مبتلا به ESKD مورد حمایت قرار گرفته است.مرحله نهایی بیماری کلیه)ثانویه به pH I(هیپراکسالوری اولیه نوع I) با این حال، نتیجه کلی LKTx به طور همزمان متغیر بوده است. در اینجا دو خواهر و برادر با pH I را گزارش می کنیم(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>گونه بیماری زا T(p.Ser158Leu) در ژن AGXT که تحت LKTx همزمان برای ESKD قرار گرفت (مرحله نهایی بیماری کلیه) در اوایل بزرگسالی هر دو عود زودرس اگزالوز داشتند که منجر به از دست دادن پیوند کلیه شد.

مورد 1

این مورد قبلاً گزارش شده است 6]. به طور خلاصه، این مرد جوانی بود که از یک زن و شوهر عموی اول سالم عربستانی متولد شد. او در سن 18 سالگی با کولیک کلیوی همراه با کراتینین (کروم) سرم 765 میکرومول در لیتر (محدوده مرجع 62-105) که مربوط به نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) 8.5 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است مراجعه کرد. سونوگرافی کلیه وجود سنگ های کلیه و دو طرفه را تایید کرد. تجزیه و تحلیل سنگ بلورهای 100 درصد مونوهیدرات CaOx را نشان داد. تجزیه و تحلیل شیمیایی ادرار نشان داد که گلیکولات 54 ugm/mg کروم (محدوده مرجع)<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) واریانت بیماری زا را در ژن AGXT نادرست می داند. هر دو والدین بدون علامت بودند و هتروزیگوت بودن آنها برای یک نوع تایید شد. غربالگری سایر خواهران و برادران با مقاومت والدین مواجه شد. بیمار به ESKD پیشرفت کرد (مرحله نهایی بیماری کلیه) و شروع به همودیالیز (HD) کرد. پانزده ماه پس از شروع دیالیز، او تحت LKTx همزمان از یک اهداکننده متوفی قرار گرفت. بیمار فوراً عمل آلوگرافت کلیه را انجام داد، با این حال، برون ده ادرار او در روز سوم پس از عمل کاهش یافت و او مجبور به بازگشت به HD شد. او شش جلسه چهار ساعته همودیالیز در هفته با استفاده از غشاهای با شار بالا دریافت کرد. بیوپسی آلوگرافت کلیه رسوب شدید CaOx را با فیبروز بینابینی گسترده و شواهدی از رد نشان داد. پیوند کبد به خوبی عمل کرد و کاهش تدریجی غلظت اگزالات پلاسما وجود داشت (شکل 1). او 13 ماه پس از پیوند اولیه وابسته به دیالیز بود. او سپس دوم موفق شدپیوند کلیهاز یک اهدا کننده زنده غیر مرتبط او هنوز 12 سال بعد از پیوند دوم، پیوندهای کبد و کلیه داردکلیهپیوند.

عکس. 1سطح اگزالات پلاسما در رابطه با روش پیوند کبد-کلیه (LKTx). بیمار 1: شکل گرد. بیمار 2: شکل الماس.

مورد 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>واریانت T(p.Ser158Leu) در ژن AGXT. پس از شروع همودیالیز و با در نظر گرفتن وقایع خواهر یا برادر بزرگتر مبتلا، او برای کبد متوالی به یک مرکز پیوند محلی ارجاع شد و سپسپیوند کلیه. با این حال، تیم پیوند تصمیم گرفت که بیمار را برای LKTx همزمان فهرست کند. او تحت همودیالیز منظم چهار بار در هفته، چهار ساعت در هر جلسه با استفاده از ممبران با شار بالا با مساحت 2.2 متر بود. چهار سال بعد او یک LKTx همزمان از یک اهداکننده متوفی دریافت کرد. او درمان القایی با گلوبولین ضد تیموسیت دریافت کرد و تحت درمان با پردنیزون، تاکرولیموس و مایکوفنولات موفتیل قرار گرفت. او بلافاصله عمل پیوند کلیه را انجام داد و در تلاش برای کاهش بار اگزالات به همودیالیز روزانه ادامه داد. با این حال، پس از دو هفته، برون ده ادرار کاهش یافت و او با گرفتن چهار جلسه در هفته وابسته به دیالیز باقی ماند. دو بیوپسی آلوگرافت کلیه وجود رسوب سنگین CaOx در لوله های کلیوی را علاوه بر فیبروز بینابینی و آتروفی توبولی تایید کرد. هیچ مدرکی دال بر رد وجود نداشت. اگزالات پلاسما یک سال پس از عمل پیوند 34.6 میکرومول در لیتر بود (شکل 1). با گذشت زمان، او با بیماری اسکلتی عضلانی شدید و رسوب شدید اگزالات بافتی، همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است، در بستر بستر شد.

شکل 2KUBregion اشعه ایکس ساده (شکل 2A) و سی تی شکم بدون کنتراست (شکل 2B) که کلیه های کلسیفیه و افزایش یافته را نشان می دهد.استخوانتراکم.

بحث

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>نوع T (p.Ser158-Leu) در ژن AGXT. باقیمانده Ser 158 در محل فعال AGT قرار دارد که مستقیماً با کوآنزیم PLP در تعامل است، که ممکن است ارتباط آن با چنین فنوتیپ شدید 4 را توضیح دهد. غربالگری این بیماری با وجود تمام تلاش‌ها و مشاوره‌های تیم درمان، با مقاومت والدین مواجه شد که منجر به تشخیص دیرهنگام در خواهر و برادر 2 شد. تنها پس از آن والدین با غربالگری بقیه خواهران و برادران موافقت کردند. خوشبختانه، هیچ یک از خواهر و برادرهای دیگر برای نوع شناسایی شده هموزیگوت نبودند.

در بیماران با فنوتیپ های شدید، با کاهش GFR، اگزالات در کلیه ها و بافت های مختلف تجمع می یابد که منجر به ESKD می شود. (مرحله نهایی بیماری کلیه) و اگزالوز سیستمیک شروع ESKD (مرحله نهایی بیماری کلیه) در pH I(بیماران هیپراکسالوری اولیه نوع I) از نوزادی تا نوجوانی و احتمالاً بزرگسالی متفاوت هستند. درمان‌های حمایتی برای جلوگیری از نارسایی کلیوی با استفاده از مکمل پیریدوکسین، مهارکننده‌های کریستالیزاسیون ادرار و هیدراتاسیون با موفقیت متغیر استفاده شده است. تا به حال، پیوند عضو کلیه به تنهایی، پیوند LK یا پیوند همزمان یا متوالی یا پیشگیرانه کبد، تنها پتانسیل درمان را ارائه کرده است [8].

تجربه پیوند اعضا در pH I(هیپراکسالوری اولیه نوع I) متغیر بوده است. گزارشی که داده‌های سیستم داده‌های کلیوی ایالات متحده را تجزیه و تحلیل می‌کند این را توصیه کرده بودپیوند کلیهبه تنهایی می تواند اولین گزینه برای بیماران با pH I باشد [9]. با این حال، عود اگزالوز به دنبال پیوند کلیه به تنهایی پیش بینی می شود زیرا نقص بیوشیمیایی زمینه ای اصلاح نشده است. داده های اولیه از ثبت انجمن دیالیز و پیوند اروپا (EDTA) نارسایی پیوند کلیه را به دلیل عود اگزالوز در 31 درصد از بیمارانی که تحت پیوند کلیه قرار گرفته بودند گزارش کردند [10]. در گزارش جدیدتر، EDTA از پیوند LK به عنوان درمان حمایت کرد. انتخابی برای بیماران با pH I[8،10]. در آن گزارش، هیپراکسالوری تنها در 50 درصد وجود داشت و گزارشی در مورد جهش ژنتیکی بیماران مبتلا گزارش نشد.

در یک سری از 54 بیمار با pHI(هیپراکسالوری اولیه نوع I) در 10 مرکز فرانسوی بین سالهای 1979 و 2010، 33 بیمار LKTx به طور همزمان و 21 بیمار پیوند کلیه به تنهایی دریافت کردند. 12 بیمار در گروه سنی کودکان و 42 نفر بزرگسال در زمان پیوند بودند. میزان بقای بیمار 10-سال به ترتیب برای گروه LKTx و کلیه به تنهایی 78 درصد و 70 درصد بود. بقای پیوند کلیه در 10 سال بعد از LKTx در مقایسه با پیوند کلیه به تنهایی بهتر بود (87 درصد در مقابل 13 درصد). عود اگزالوز در 11 پیوند کلیه (52 درصد) در گروه تنها کلیه رخ داد، اما در هیچکدام در گروه LKTx زمانی که LKTx به عنوان راهبرد خط اول انتخاب شد، رخ داد. داده نشده.

پیوند متوالی یک استراتژی است که در آن پیوند کبد انجام می شود وپیوند کلیهبه تأخیر می افتد تا زمانی که مخزن اگزالات در نتیجه عملکرد آلوگرافت کبد و دیالیز موثر کاهش یابد.

تجربه محدودی در مورد پیوند متوالی وجود دارد و انتخاب بیماران برای انجام LKTx همزمان در مقابل پیوند متوالی ممکن است ساده نباشد. استفاده از اگزالات پلاسما ممکن است به عنوان راهنما برای ادامه پیوند همزمان LKTx یا پیوند متوالی استفاده شود. با این حال، سطح اگزالات پلاسما که در آن هر یک از رویکردها باید دنبال شود، مشخص نیست. به طور مشابه، اندازه گیری فعالیت AGT کبدی دست و پا گیر و تهاجمی است. و به طور معمول در عمل بالینی برای ارزیابی شدت بیماری انجام نمی شود.

اگر پیوند متوالی برنامه ریزی شده باشد، زمان بهینه برای انجام استپیوند کلیهمشخص نیست زیرا مقدار کل اگزالات در بدن دشوار است. یک استراتژی دیالیز روزانه برای چندین ماه با استفاده از غشاهای با شار بالا برای کاهش بار اگزالات در حالی که جایگزینی آنزیم توسط پیوند کبد ارائه می شود، در تئوری باید تشکیل و رسوب اگزالات بیشتر را کاهش دهد. اندازه گیری های سریال اگزالات پلاسما ممکن است به برنامه ریزی کمک کندپیوند کلیه. دفع اگزالات ادرار از طرف دیگر به GFR و حجم ادرار بستگی دارد و تصویر واضحی از وضعیت بار اگزالات ارائه نمی دهد.

هنگامی که هر دو اندام از یک اهداکننده بازیابی می شوند، یک مزیت ایمنی مرتبط با LKTx وجود دارد، در حالی که پیوند متوالی مزایای بیوشیمیایی بهتری دارد اما با خطر جراحی اضافی و خطر بالاتر قرار گرفتن در معرض آنتی ژن های دهنده اضافی همراه است.

رویکردهای جدید با استفاده از پیوند سلول های کبدی، جایگزینی آنزیم با ژن درمانی نوترکیب، ژن درمانی یا کلونیزاسیون با میکروارگانیسم های روده ای تجزیه کننده اگزالات ممکن است در آینده به عنوان گزینه های درمانی برای بیماران مبتلا به هیپراکسا لوریا مورد استفاده قرار گیرد[7،{3}}].

اخیراً داروهای تداخل RNA (RNAi) که گلیکولات اکسیداز کبدی و لاکتات دهیدروژناز کبدی (LDH) را هدف قرار می دهند به عنوان عوامل امیدوارکننده در درمان pH I ظاهر شده اند.(هیپراکسالوری اولیه نوع I) [17،18]. لوماسیران (ALN-GO1)، یک عامل RNAi، در فاز 3 کارآزمایی بالینی، نشان داده است که به طور قابل توجهی دفع اگزالات ادرار را در بیماران با pH I کاهش می دهد.(هیپراکسالوری اولیه نوع I) [19]. اکثر بیماران در پایان شش ماه درمان، سطوح نرمال یا تقریباً طبیعی داشتند. با این روش های درمانی نوظهور، پیوند کبد ممکن است در آینده مورد نیاز نباشد و از این رو از عوارض مرتبط با جراحی و سرکوب سیستم ایمنی جلوگیری می شود.

در خاتمه این گزارش حاکی از آن است که همزمان کبد وپیوند کلیهدر pH I(هیپراکسالوری اولیه نوع I) بیماران با فنوتیپ های شدید خطر نارسایی کلیوی زودرس ثانویه به اگزالوز عود کننده را دارند. این بیماران ممکن است برای پیوند متوالی در نظر گرفته شوند. نارسایی پیوند کلیه به دنبال کبد همزمان وپیوند کلیهسایر بیماران مبتلا به ESKD را محروم می کند (مرحله نهایی بیماری کلیه) از فرصت به دست آوردن یکپیوند کلیه. عدم انجام غربالگری خانوادگی برای تشخیص pH I(هیپراکسالوری اولیه نوع I) ممکن است منجر به فرصتی از دست رفته برای مداخله به موقع برای جلوگیری و یا به تاخیر انداختن شروع نارسایی کلیه و کاهش اثرات فاجعه بار رسوب سیستمیک اگزالات شود. درمان‌های نوظهور جدید استراتژی‌های امیدوارکننده‌ای برای جلوگیری از ایجاد نارسایی کلیوی هستند و ممکن است نیاز به پیوند عضو را از بین ببرند. علاوه بر این، درک نقایص انواع AGT در سطح پروتئین ممکن است در آینده به انتخاب رویکرد درمانی مناسب برای بیمارانی که دارای جهش‌های مورد بررسی هستند کمک کند.

منابع مالی:نویسندگان اعلام می کنند که هیچ بودجه ای برای این گزارش دریافت نشده است.

تایید اخلاقی:تایید این گزارش از هیئت بررسی نهادی در Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH) به دست آمد.

تألیف:1 الخونیزی: ارائه مراقبت از بیماران، نگارش نسخه خطی 2 الصناء: در مراقبت از بیماران مشارکت کرد، نسخه را بررسی و ویرایش کرد.

اعلامیه منافع رقابتی:نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع مالی رقیب یا روابط شخصی شناخته شده ای ندارند که به نظر می رسد بر کار گزارش شده در این مقاله تأثیر بگذارد.

تصدیق:نویسندگان استفاده از امکانات JHAH را برای داده های تحقیقاتی مورد استفاده در این مقاله تأیید می کنند. نظرات بیان شده در این مقاله نظرات نویسندگان است و لزوماً JHAH نیست.

منابع

1. Cochat P، RumsbyG. Hyperoxaluria اولیه. N Engl [Med 2013; 369(7):649-58.

2. Cochat P، Hulton SA، Acquaviva C، و همکاران. هیپراکسالوری اولیه نوع 1: نشانه هایی برای غربالگری و راهنمایی برای تشخیص و درمان. نفرولوژی، دیالیز، پیوند: انتشار رسمی انجمن دیالیز و پیوند اروپا-انجمن کلیه اروپا 2012:27(5):1729-36.

3. دانپور سی جی. هیپراکسالوری اولیه: از نقص ژنی تا داروهای طراح؟ نفرولوژی، دیالیز، پیوند: انتشار رسمی انجمن دیالیز و پیوند اروپا - اروپا

4. انجمن کلیوی 2005؛ 20(8):1525-9. 4] Oppici E، Montioli R Lorenzetto A، Bianconi S، Borri Voltattomni C. Cellini B. تجزیه و تحلیل‌های بیوشیمیایی در شناسایی تأثیر جهش‌ها بر شکل‌های هولو و/یا آپو و بر روی ناحیه(های) منطقه بسیار مفید است.

   آلانین: انواع گلیوکسیلات آمینوترانسفراز مرتبط با هیپراکسالوری اولیه نوع I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term{4}}[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hyperoxaluria و توسعه سریع نارسایی کلیه به دنبال کبد ترکیبی وکلیهپیوند: تاکید بر پیوند متوالی IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE، Langman CB. هایپر اگزالوری های اولیه Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-سال تجربه کبد ترکیبی/کلیه پیوندبرای [8] J: هیپراکسالوری اولیه (PH1): PH1 اروپایی(هیپراکسالوری اولیه نوع I)تجربه ثبت پیوند 1984-2004، Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P، ScheinmanJL پیوند برای هیپراکسالوری اولیه در ایالات متحده. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. برویر ام، برونر FP، برینگر اچ، و همکاران.کلیهپیونددر اگزالوز اولیه: داده ها از رجیستری EDTA، نفرولوژی، دیالیز، پیوند.