بخش Ⅰ: آسیب شناسی بیوسنتز آلدوسترون و عملکرد آن

خلاصه

آلدوسترون نقش کلیدی در سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون برای حفظ حجم مایع و هموستاز متابولیسم الکترولیت ایفا می کند. عمل آلدوسترون توسط گیرنده مینرالوکورتیکوئید و 11 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع 2 (11 -HSD2) واسطه می شود. عمل بیش از حد آن می تواند به طور مستقیم باعث آسیب بافتی در اندام های هدف مانند فیبروز میوکارد و عروق، علاوه بر بیماری مزمن کلیوی شود. همچنین گزارش شده است که اثر بیش از حد آلدوسترون با عدم تعادل متابولیسم الکترولیت در بیماری التهابی روده و ایجاد بیماری ریوی مرتبط است. آلدوسترونیسم در ابتدا به دو دسته اولیه و ثانویه طبقه بندی می شود. آلدوسترونیسم اولیه شایع تر است و شناخته شده است که منجر به فشار خون ثانویه و متعاقب آن آسیب قلبی عروقی می شود. آلدوسترونیسم اولیه نیز به زیرگروه‌های مختلفی تقسیم می‌شود که آدنوم‌های تولیدکننده آلدوسترون شایع‌ترین آنها هستند و بیشتر آلدوسترونیسم اولیه یک‌طرفه را تشکیل می‌دهند. آلدوسترونیسم دوطرفه با هیپرپلازی منتشر تولیدکننده آلدوسترون و گره‌ها یا ندول‌های کوچک تولیدکننده آلدوسترون به عنوان زیرگروه‌های اصلی غالب است. گزارش شده است که همه این ضایعات تولیدکننده آلدوسترون دارای جهش های سوماتیکی از جمله KCNJ5، CACNA1D، ATP1A1 و ATP2B3 هستند که همگی با تولید بیش از حد آلدوسترون مرتبط هستند. در میان جهش‌های فوق، جهش‌های سوماتیک در KCNJ5 در آدنوم‌های تولیدکننده آلدوسترون شایع‌ترین هستند و بیشتر از سلول‌های شفاف با بیان فراوان آلدوسترون سنتاز تشکیل شده‌اند. در مقابل، جهش‌های cacna1d در ندول‌های تولیدکننده آلدوسترون یا ندول‌های تولیدکننده آلدوسترون اغلب نه تنها در بیماران مبتلا به هیپرآلدوسترونیسم اولیه، بلکه در ناحیه گلومرولی غدد آدرنال طبیعی نیز یافت می‌شوند، که ممکن است در نهایت منجر به تولید خودمختار آلدوسترون شود که منجر به طبیعی یا ظاهری اولیه شود. هیپرآلدوسترونیسم، اما جزئیات آن نامشخص است.

کلید واژه ها

آلدوسترون؛ 11 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز؛ گیرنده مینرالوکورتیکوئید؛ آسيب شناسي؛ آلدوسترونیسم اولیه؛عصاره سیستانچ.

برای خرید اینجا کلیک کنیدمکمل های سیستانچ

معرفی

آلدوسترون یک جزء کلیدی از سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) است که هموستاز حجم مایع و متابولیسم الکترولیت را حفظ می کند (لاراق و همکاران 1972، لاراگ و سیلی 2011، پاتل و همکاران 2017)، و در غده فوق کلیوی تولید می شود. منطقه گلومرولی (ZG) قشر. آلدوسترون می تواند به گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MR) متصل شود و بازجذب آب، سدیم و پتاسیم را تنظیم کند (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). با این حال، MR می تواند نه تنها توسط مینرالوکورتیکوئیدها مانند آلدوسترون، بلکه توسط گلوکوکورتیکوئیدها، از جمله کورتیزول و کورتیکوسترون نیز فعال شود، زیرا آنها میل پیوندی مشابهی با MR دارند (Krozowski and Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 198). بنابراین، 11 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع 2 (11 -HSD2) نقش کلیدی در اعطای ویژگی مینرالوکورتیکوئید از طریق تخریب درجا کورتیزول یا تبدیل کورتیزول به کورتیزون ایفا می‌کند، و این آنزیم میل اتصال کمی به MR و MR دارد. همانطور که توسط گروه ما گزارش شده است، تقریباً در تمام بافت های انسانی با MR همزمان می شود (ادواردز و همکاران 1988؛ فاندر و همکاران 1988؛ هیراساوا و همکاران 1997، 1999، 2000؛ استوارت و همکاران 1987؛ سوزوکی و همکاران. 1998؛ تاکاهاشی و همکاران 1998). علاوه بر این، گزارش شده است که آلدوسترون بر عملکرد بسیاری از اندام‌های غیر از کلیه، از جمله بافت قلب، ماهیچه صاف عروق، روده بزرگ، غدد اشکی، غدد عرق و اپیتلیوم برونش تأثیر می‌گذارد و اثرات مضر یا جبرانی بر اندام‌های فوق‌الذکر دارد. .

تولید بیش از حد خودمختار آلدوسترون یا آلدوسترونیسم اولیه (PA) معمولاً با جهش‌های سوماتیک در ژن‌ها از جمله زیرخانواده کانال یکسوکننده داخلی پتاسیم زیرخانواده J عضو 5 (KCNJ5)، زیرواحد کانال با ولتاژ کلسیم 1D (CACNA1D)، ATPase Na به‌علاوه /K به علاوه زیر واحد انتقال همراه است. 1 (ATP1A1) و غشای پلاسمایی ATPase Ca2 به اضافه انتقال 3 (ATP2B3) مرتبط هستند (Zennaro و همکاران، 2017). علاوه بر این، این جهش‌های جسمی اغلب در آدنوم‌های تولیدکننده آلدوسترون یک‌طرفه یا دوطرفه (APA)، میکروسفرهای تولیدکننده آلدوسترون (APM) و گره‌های تولیدکننده آلدوسترون (APN) شناسایی می‌شوند که همگی ممکن است منجر به فشار خون طبیعی یا PA قابل توجه بالینی شوند. ، اگرچه جزئیات آنها ناشناخته مانده است. از این رو، در این مقطع توجه به نکات زیر ضروری است: 1. آلدوسترون در طیف گسترده ای از بافت ها عمل می کند و نقش کلیدی در آسیب شناسی آنها ایفا می کند. و 2. PA یک بیماری شایع است که باید در مراحل اولیه بالینی شناسایی و درمان شود تا از آسیب اندام فوری و سرکش جلوگیری شود. بنابراین، این مقاله مروری بر پاتوفیزیولوژی بیوسنتز آلدوسترون و نقش آن و همچنین آسیب شناسی PA ارائه می دهد.

نقش فیزیولوژیکی آلدوسترون در سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)

RAAS نقش کلیدی در تنظیم حجم خارج سلولی، تعادل سدیم-پتاسیم و تون سیستم عروقی در وضعیت فیزیولوژیکی انسان دارد. اولین مرحله در RAAS سنتز آنژیوتانسینوژن در کبد است. متعاقباً آنژیوتانسینوژن با فعال شدن رنین به آنژیوتانسین (Ang) I تبدیل می‌شود که توسط گیرنده‌های فشار کلیوی و انتقال کلرید سدیم (NaCl) در دستگاه پاراسلولی گلومرولی به ماکولا متراکم تنظیم می‌شود. بنابراین، تغییرات در فشار خون و تعادل الکترولیت ممکن است منجر به افزایش تولید رنین شود و تبدیل آنژیوتانسینوژن به Ang I را به عنوان یک مرحله محدودکننده سرعت در سیستم تسریع کند. متعاقباً Ang I از طریق آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) به Ang II تبدیل می شود و ACE به طور گسترده از سلول های اندوتلیال یا سایر سلول ها آزاد می شود. گزارش شده است که ACE{3}} Ang II را به ایزوفرم دیگری از پپتید RAAS Ang-(1- 7) تبدیل می‌کند، که Ang II را ضعیف می‌کند و تصور می‌شود محصول تخریب Ang II باشد. Ang II به گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT1R) در ZG قشر آدرنال متصل می شود، که متعاقباً منجر به تسهیل بیوسنتز آلدوسترون می شود. تصور می شود AT2R ایزوفرم دیگری باشد که AT1R را برای کاهش فشار خون مخالف می کند. بنابراین، افزایش آلدوسترون تحریک شده با AT1R، فاکتور غالب نهایی در RAAS است که به تنظیم سیستمیک حجم سدیم و مایع و همچنین دفع کلیوی پتاسیم کمک می کند. آلدوسترون همچنین به گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی (MR) متصل می شود و فعالیت کانال های Na plus tubulointerstitial (ENaC)، کانال های K plus tubulointerstitial و Na plus /K + ATPase غشای پلاسمایی را افزایش می دهد. علاوه بر این، آب حرکت متقابل سلولی Na plus را دنبال می کند و تعادل حجم مایع بدن را حفظ می کند.

هربا سیستانچ

بیوسنتز آلدوسترون در ZG قشر آدرنال

در ZG قشر آدرنال، اتصال Ang II به AT1R با تولید اینوزیتول 1،4، تری فسفات (IP3) و دی اسیل گلیسرول (DAG) به دنبال فعال سازی فسفولیپاز C (PLC) اختصاصی اینوزیتول دنبال می شود. IP3 فعال شده منجر به افزایش گذرا در سطح کلسیم داخل سلولی می شود که به نوبه خود پروتئین کیناز وابسته به کلسیم/کالمودولین (CaMK) را فعال می کند و در نهایت بیان بیوسنتز آلدوسترون را در ZG آدرنال طبیعی با فعال کردن اتصال عنصر پاسخ cAMP (CREB) ترویج می کند. هر دوی این عوامل باعث افزایش فعالسازی سیتوپلاسمی کلسیم و DAG پروتئین کیناز C (PKC) می شوند که روی پروتئین کیناز D (PKD) برای فعال کردن CREB برای تحریک رونویسی پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدی (StAR) عمل می کند، که به نوبه خود باعث افزایش سطح بیان CYP11B2 می شود (شکل). 1).

مانند سایر کورتیکواستروئیدها، کلسترول پیش ساز آلدوسترون است و متعاقباً پس از فعال شدن توسط سیتوکروم P450 به پرگننولون (CYP11A1) تبدیل می شود. پرگننولون سپس توسط 3 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز (3 - HSD) به پروژسترون تبدیل می‌شود. 21-هیدروکسیلاز (CYP21A2) تبدیل پروژسترون به دئوکسی کورتیکوسترون و آلدوسترون سنتاز (CYP11B2) در نهایت تبدیل آن به آلدوسترون را کاتالیز می کند. از سوی دیگر، کورتیزول در زونا فاسیکولات (ZF) از طریق آبشاری از آنزیم‌های مختلف تولیدکننده هورمون تحریک شده توسط هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) تولید می‌شود. آنزیم هایی که در تبدیل کلسترول به دئوکسی کورتیزول دخیل هستند عبارتند از CYP11A1، 17- -هیدروکسیلاز/17،20 لیاز (CYP17A1) و HSD3B. کورتیزول در نهایت تحت فعال سازی 11 -هیدروکسیلاز (CYP11B1) بیوسنتز می شود (شکل 1).

ضایعات غده آدرنال طبیعی که آلدوسترون تولید می کنند

ما اخیراً نشان دادیم که در اکثریت قریب به اتفاق آدرنال‌های طبیعی انسان، آلدوسترون لزوماً به صورت انتشاری تولید نمی‌شود، بلکه در ZG به شکل میکروندول‌های تولیدکننده آلدوسترون (APMs) تولید می‌شود که قبلاً به عنوان خوشه‌های سلولی تولیدکننده آلدوسترون (APCCs) شناخته می‌شدند. به عنوان سلول‌های ZG مثبت CYP11B در زیر پوشش آدرنال تعریف می‌شوند که معمولاً حداکثر قطرشان کمتر از 10 میلی‌متر است و فقط با رنگ‌پذیری CYP11B1 و یا CYP17A1 موجود در این APM‌ها قابل شناسایی نیستند. برخلاف CYP11B2 که در بالا توضیح داده شد، آنزیم‌های کلیدی استروئیدزا از جمله CYP17A1 و CYP11B1 به طور گسترده در زونا فاسیکولاتا (ZF) طبیعی بیان می‌شوند. علاوه بر این، اخیراً گزارش دادیم که تعداد APM در ZG طبیعی با افزایش سن افزایش می‌یابد. با این حال، با افزایش تعداد APM ها، تعداد کل مناطق CYP11B{16}در APM ها همبستگی منفی معناداری با سن نشان داد. روی هم رفته، این نتایج نشان می‌دهد که APM‌های مستقل از RAAS با تولید آلدوسترون بیشتر مستقل و فیزیولوژیکی کمتر با پیری مرتبط هستند، در حالی که تولید آلدوسترون گره‌ای کانونی یا موضعی در ZG همچنین می‌تواند نمایانگر تغییرات پیری در قشر آدرنال باشد. در ادامه این مقاله به این موضوعات خواهیم پرداخت.

سیستانچ استاندارد شده

11 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع 2 (11 -HSD2)

11 -اثرات آلدوسترون با واسطه HSD در بافت‌های انسانی

همانطور که در بالا ذکر شد، آلدوسترون با اتصال به MR در کلیه، کولون، غدد بزاقی و سایر اندام ها عمل می کند. با این حال، نتایج مطالعات اولیه آزمایشگاهی نشان می دهد که MR میل مشابهی برای گلوکوکورتیکوئیدها (مانند کورتیزول و کورتیکوسترون) نیز دارد. بنابراین، وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که در شرایط فیزیولوژیکی که کورتیزول سرم بسیار بالاتر از آلدوسترون است، MR می تواند به طور مداوم توسط کورتیزول اشغال شود و بعید است که اثرات اختصاصی آلدوسترون در انسان رخ دهد. با این حال، یافته‌های گزارش‌شده بعدی نشان می‌دهد که MR به طور انتخابی توسط سطوح پیکومولار آلدوسترون در واحد کلیوی دیستال در داخل بدن فعال می‌شود، اما نه با سطوح نانومولار بالاتر کورتیزول. بنابراین، تفاوت در میل اتصال آلدوسترون و کورتیزول برای MR در مطالعات in vivo و in vitro سوالات جالب اما گیج کننده ای در مورد مکانیسم اثر آلدوسترون ارائه می دهد. تعدادی از فرضیه های جالب از نظر تاریخی برای توضیح اختلاف زیاد بین یافته های in vitro و in vivo فوق الذکر ارائه شده است. به عنوان مثال، آلدوسترون برای عبور از غشاهای سلولی به روشی خاص تر از کورتیزول پیشنهاد شده است، یا مکانیسمی ناشناخته ممکن است برای تغییر غلظت درون سلولی هر دو هورمون (آلدوسترون و کورتیزول) وجود داشته باشد. این اختلاف نسبتاً مرموز سرانجام با مطالعات بالینی دقیق بیماری های نادر برطرف شد. عدم تبدیل کورتیزول به کورتیزون در مقالات بالینی گزارش شده است. این اختلال ژنتیکی نادر که به عنوان سندرم بیش از حد معدنی کورتیکوئید نیز شناخته می‌شود، در کودکانی گزارش شد که با وجود سطوح معدنی کورتیکوئید غیرقابل تشخیص، فشار خون بالا، احتباس سدیم، از دست دادن پتاسیم و سرکوب فعالیت رنین پلاسما را نشان دادند. تجزیه و تحلیل بعدی نشان داد که کورتیزول خود به عنوان یک مینرالوکورتیکوئید در این بیماران عمل می کند. متعاقباً گزارش شد که مهار کورتیزول درون زا با دگزامتازون علائم مختلف را به دلیل مصرف بیش از حد مینرالوکورتیکوئید معکوس کرد و این علائم حتی پس از پایان درمان با دگزامتازون بهبود یافتند. مکانیسم اسرارآمیز این اختلال ژنتیکی نادر اما منحصر به فرد سرانجام در اواخر دهه 1980 با مطالعه فعالیت 11 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز ({4}}HSD) و وضعیت این آنزیم، میل ترکیبی بدون پیوند MR در آلدوسترون های مختلف مشخص شد. بافت های هدف ویژگی آلدوسترون را در داخل بدن تعریف می کنند. در کلیه، 11 -HSD کورتیزول و کورتیکوسترون را به ترتیب به کورتیزون و 11 -دهیدروکورتیزون کاتالیز می کند، که هر دو ظرفیت اتصال به MR ندارند. فقط آلدوسترون که توسط 11 -HSD کاتالیز نمی‌شود، می‌تواند به MR متصل شود و در نهایت ویژگی هورمونی را در بافت‌های هدف در داخل بدن تولید کند.

ایزوآنزیم 11 -HSD: نوع 1 و نوع 2

با این حال، با کشف نقش بالقوه برای 11 -آنزیم HSD در عملکرد مینرالوکورتیکوئیدی، برخی از یافته‌های متناقض یا متناقض نیز گزارش شده‌اند. به عنوان مثال، 11 -HSD معمولاً در کبد بیان می‌شود، اما خود کبد در هیچ یک از انواع سلولی MR ندارد. علاوه بر این، 11 -HSD لزوماً با MR در واحد کلیوی دیستال هم موضعی نمی شود. نتایج بالا نشان می دهد که 11 -HSD ممکن است به عنوان یک ایزوآنزیم وجود داشته باشد. مطالعات بعدی همچنین وجود ایزوآنزیم یا ایزوفرم جدیدی به نام 11 hsd نوع 2 (11 - HSD2) را علاوه بر شکل اصلی، 11 hsd نوع 1 (11 -HSD1) نشان داد. 11 -HSD2 می‌تواند کورتیزول را به کورتیزون متابولیزه کند و هرگز نمی‌تواند با اتصال آقای به آلدوسترون و بالاتر از آن رقابت کند 11 - HSD1 می‌تواند تبدیل کورتیزول به کورتیزول فعال را غیرفعال کند. 11 - HSD1 به طور گسترده در بافت‌های انسانی مانند کبد، سیستم عروقی، بافت چربی، تخمدان‌ها، بیضه‌ها و مغز توزیع می‌شود. متعاقباً، ما از ایمونوهیستوشیمی دوگانه و/یا آنالیز ایمونوهیستوشیمی با استفاده از یک سری از بخش‌های بافت آینه‌ای استفاده کردیم تا نشان دهیم که 11 -HSD2 به‌طور خاص با MR تقریباً در تمام بافت‌های هدف آلدوسترون، از جمله کلیه، بافت قلب، ماهیچه صاف عروق، هم‌زمان می‌شود. روده بزرگ، غده اشکی، غده عرق، اپیتلیوم برونش و سایر بافت ها. ما متعاقباً نشان دادیم که 11 -HSD2 نه تنها در اعمال فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیک آلدوسترون در این اندام‌های انسانی نقش کلیدی دارد. در بخش‌های بعدی، نقش پاتوفیزیولوژیک این تنظیم محلی بسیار جالب آلدوسترون را بیشتر مورد بحث قرار خواهیم داد.

اثرات مزایای سیستانچ

آسیب شناسی اعمال آلدوسترون

اثرات آلدوسترون در بیماری التهابی روده

آلدوسترون می تواند با اتصال به MR در سلول های اپیتلیال کولون، بازجذب سدیم به اضافه را تنظیم کند. علاوه بر این، بیماری التهابی روده (IBD) از جمله کولیت اولسراتیو یا بیماری کرون گزارش شده است که با اختلال در جذب سدیم اپیتلیال همراه است. کولیت اولسراتیو با یک بیماری التهابی مخاط سطحی از رکتوم تا کولون مشخص می شود، اگرچه بسیاری از موارد استثنا به شیوه ای پایدار گزارش شده است. از سوی دیگر، بیماری کرون به عنوان التهاب فرامورال تعریف می شود که می تواند هر بخشی از دستگاه گوارش از دهان تا مقعد را تحت تاثیر قرار دهد، نه لزوماً به صورت مداوم). یافته های فوق نشان می دهد که آلدوسترون ممکن است در IBD، به ویژه در رابطه با اسهال شدید بالینی، با توجه به اهمیت آلدوسترون در تنظیم عملکرد دستگاه گوارش، دخیل باشد. ما بیان 11 -HSD2 را در مخاط طبیعی کولون، کولیت اولسراتیو و بیماری کرون تأیید کردیم. در مخاط طبیعی کولون، یک گرادیان واضح از بیان 11 -HSD2 در اپیتلیوم کولون و کریپت کولون، یعنی انتشار بارزتر به سطح مخاطی تشخیص داده شد. با این حال، 11 -HSD2 در سلول‌های اپیتلیال سطحی اطراف ضایعات اولسراتیو شدید در کولیت اولسراتیو کاهش یافته یا حتی وجود ندارد. علاوه بر این، هر دو سطح پروتئین و mRNA 11 -HSD2 در کولیت اولسراتیو در مقایسه با سلول‌های اپیتلیال کولون در مجاورت مخاط غیر ملتهب بیان نشد یا کاهش یافت. از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است، همچنین تفاوت معنی‌داری در بیان 11 -HSD2 بین بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو که قبل از عمل کورتیکواستروئید دریافت کرده‌اند و افرادی که دریافت نکرده‌اند، وجود ندارد. این یافته جالب نشان می‌دهد که درمان با گلوکوکورتیکوئید بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو تأثیر کمی بر بیان 11 -HSD2 در سلول‌های اپیتلیال کولون دارد. کاهش 11 -بیان HSD2 در کولیت اولسراتیو نیز توسط سیتوکین‌های پیش التهابی، از جمله فاکتور نکروز تومور (TNF)- و اینترلوکین (IL){16}}، از طریق مطالعات آزمایشگاهی و مدل های ماوس به طور خلاصه، سلول‌های التهابی کولیت اولسراتیو می‌توانند بیان 11 -HSD2 را از طریق مسیرهای رونویسی و انتقالی واسطه‌ای کنند، که منجر به جذب غیرطبیعی آب و سدیم پلاس در بیماران می‌شود که منجر به اسهال قابل توجه بالینی می‌شود. یافته های فوق، نور جدیدی را بر پاتوفیزیولوژی بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو نشان می دهد.

برای خواندن قسمت باقیمانده اینجا کلیک کنید