PART TWO Phenylethanol Glycosides Protect Myocardial Hypertrophy Induced By Abdominal Aortic Constriction Via ECE 1 Demethylation Inhibition And PI3K PKB ENOS Pathway Enhancement

تماس با ما: آدری هو واتساپ / اسب بخار: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

لطفا اینجا را کلیک کنید به قسمت اول

در یک مطالعه قبلی، ما متوجه شدیم که د متیلاسیون ECE-1 بر روی فشار خون بالا کار می کرد و ممکن است اثراتی بر تولید ET-1 [13] داشته باشد. بر این اساس، ما تعجب کردیم که آیا CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)سطح زوال ECE-1 را تحت تاثیر قرار. همانطور که در شکل 7 نشان داده شد، در مقایسه با گروه شام، سطح متیلاسیون ECE-1 در بافت میوکارد به طور قابل توجهی در گروه AAC افزایش یافت. در عین حال در گروه های AC 125، 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در مقایسه با گروه AAC به طور قابل توجهی کاهش یافت. سطح e ديمتيلاسیون ژن ECE-1 در گروه AC 125 mg/kg به طور معنی داری بيشتر از آن در گروه AV بود؛ تفاوت معنی داری در گروه AC 125 mg/kg وجود نداشت، اما افت معنی داری در گروه AC 500 mg/kg در مقایسه با گروه AV یافت شد.

3.7. CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)کاهش بیان ECE-1 در بافت میوکارد موش های صحرایی پس از AAC.

برای درک بیشتر اثر متیلاسیون ECE-1، بیان mRNA، پروتئین، و ایمونوهیستوشیمی ECE-1 را در بافت میوکارد تشخیص دادیم. همانطور که در شکل 8 نشان داده شد، در مقایسه با گروه شام، سطح بیان نسبی ECE-1 mRNA، سطح بیان نسبی پروتئین، و میانگین مساحت ایمونوهیستوشیمی میوکارد به طور نشانه ای در گروه AAC کاهش یافت. شکل 8(c) نشان می دهد که در مقایسه با گروه AAC، سطح بیان نسبی ECE-1 mRNA به طور نشانه ای در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافته است؛ هنگامی که در مقایسه با گروه AV، آنها به طور نشانه ای بالاتر در گروه AC 125 و 250 میلی گرم در کیلوگرم بودند اما به طور قابل اشاره ای در گروه AC 500 میلی گرم در کیلوگرم متفاوت بودند. در همین حال، همانطور که در ارقام 8(a) و 8(b) دیده می شود، در مقایسه با گروه AAC، سطح بیان نسبی پروتئین ECE-1 به طور معنی داری در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافت؛ با این حال، آنها به طور قابل اشاره ای در گروه AC 250 و 500 میلی گرم در کیلوگرم در مقایسه با کسانی که در گروه AV متفاوت بودند. ارقام 8(d) و 8(e) نشان می دهد که در مقایسه با گروه AAC، مساحت بیان ECE-1 در بافت میوکارد موش های صحرایی به طور نشانه ای در گروه AC 125، 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش یافت؛ با این حال، در مقایسه با گروه AV، به طور نشانه ای در گروه های AC 125 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر بود و تفاوت نشانه ای در گروه های AC500 mg/kg نشان داد.

3.8. CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)کاهش سطح ET-1 پلاسما در موش های صحرایی پس از AAC.

ما همچنین سطح ET-1 پلاسما را در موش های صحرایی توسط الیزا اندازه گیری کردیم، همانطور که در شکل 9 نشان داده شد، در مقایسه با گروه شام، سطح پلاسمای ET-1 در گروه AAC به طور معنی داری افزایش یافت. در همین حال، سطوح پلاسمایی ET-1 روند صعودی را در گروه AC 125 میلی گرم بر کیلوگرم نشان داد اما هیچ اثری در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در مقایسه با گروه AV نشان نداد. 3.9. CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)افزایش بیان مسیر PI3K/PKB/eNOS در موش های صحرایی پس از AAC. PI3K/PKB/eNOS یک مسیر مهم در فرایند هیپرتروفی میوکارد است و ارتباط مهمی با ET-1 [14–16] دارد. -بنابراین، ما سطح بیان پروتئین های مسیر PI3K/ PKB/eNOS را در بافت میوکارد موش صحرایی بیشتر تشخیص دادیم. همانطور که در شکل 10 نشان داده شده است، در مقایسه با گروه شام، خویشاوندمیزان بیان پروتئین های p-PI3K، p-PKB و p-eNOS در گروه AAC به طور معنی داری کاهش یافت؛ با این حال در مقایسه با گروه AAC، سطح بیان نسبی p-PI3K در گروه های AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم به طور معنی داری افزایش یافت. در عین حال، سطح بیان نسبی روند نزولی را در گروه AC 125 میلی گرم بر کیلوگرم نشان داد و تفاوت معنی داری در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم نسبت به گروه AV نشان داد. همانطور که در شکل 10(ب) نشان داده شد، در مقایسه با گروه AAC، سطح بیان نسبی pKB در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم به طور معنی داری افزایش یافت. این در حالی است که در گروه AC 125 میلی گرم بر کیلوگرم به طور معنی داری پایین تر بودند و در گروه AC 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم نسبت به گروه AV تفاوت معنی داری نداشتند. همانطور که در شکل 10 (c) نشان داده شد، در مقایسه با گروه AAC، سطح بیان نسبی p-eNOS در گروه های AC 125، 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم به طور معنی داری افزایش یافت؛ با این حال، در مقایسه با گروه AV، سطح بیان نسبی روند نزولی قابل توجهی را در گروه های AC 125 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم ارائه کرد اما تفاوت معنی داری در گروه AC 500 میلی گرم بر کیلوگرم نشان داد.

سود سیستانچه

4. بحث و گفتگو

در مقایسه با بیماران مبتلا به فشار خون بالا، کسانی که فشار خون بالا و هیپرتروفی قلبی دارند، ۶ تا ۸ برابر افزایش احتمال سکته حاد میوکارد، نارسایی مزمن قلبی، و حتی مرگ ناگهانی قلبی دارند که به طور جدی بر درمان و پیش آگهی فشار خون بالا تأثیر می گذارد [۲۳، ۲۴]. در چنین شرایطی درمان فشار خون بالا نباید محدود به کنترل فشار خون شود. بر این اساس، واژگونی هیپرتروفی قلبی، به عنوان عامل کلیدی، نیز سزاوار نگرانی زیادی است. در بیماران مبتلا به هیپرتروفی قلبی، سنتز پروتئین کاردیومیوسیت در تعداد افزایش می یابد، در اندازه بزرگ می شود، در دیواره های سلولی ضخیم می شود، همراه با وقوع سارکومر بیشتر، تکثیر فیفیبروبلاست واسطه ای، و تکثیر کلاژن قلبی. در عین حال بیان نشانگرهای هیپرتروفی قلبی مانند ANP، BNP، و mRNA β-MHC نیز افزایش می یابد [۲۵–۲۷]. به عنوان یک طب سنتی چینی برای درمان ناباروری زنان و ناتوان بودن مردان، ساقهسیستانچه توبولوساfifirst در Shen Nong 's Materia مدیکی در حدود 100 قبل از ظهر ثبت شده است و در حال حاضر به طور گسترده ای به عنوان یک نوع از مواد غذایی سالم در منطقه جنوب شرقی آسیا استفاده می شود [28]. در سال های اخیر،سیستانچه توبولوساتوجه جامعه پزشکی را به دلیل فعالیت بیولوژیکی دفهم آن جلب کرده است. به عنوان یک گیتی سنتی، نه تنهاسیستانچه توبولوساتا به عملکرد حفاظت عضلانی, اما همچنین عصاره آن می تواند ذخیره سازی ATP را بهبود بخشد و کاهش آسیب عضلانی پس از ورزش در موش ها [29]. با توجه به نتایج آزمایش های vivo سابق، سیستانچه توبولوسا همچنین دارای یک اثر محافظ در برابر سمیت عضلانی ناشی از استاتین با کمک مسیر کاسپاز [30]. علاوه بر این، محققان به بررسی اثربخشی فارماکولوژیک سیستانچه توبلوزا در حفاظت از قلب و عروق و جنبه های دیگر پرداخته اند و دریافته اند کهسیستانچه توبولوسامی تواند از افزایش قند خون روزه دار و قند خون پس از آن مهار, بهبود مقاومت به انسولین, و دیس چربی خون آملیورات, و همچنین مهار کاهش وزن در موش db / db [31].

عصاره سیستانچه توبولوسا

مطالعات قبلی نشان داد که CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)می تواند آسیب رادیکال های آزاد به غشای میتوکندری میتوکندری و اومنتوم پلاسما را کاهش دهد، کاهش محتوای مالونی دی آلدهید، کاهش آسیب های ماورای ساختمان میوکارد، افزایش فعالیت آنزیم میتوکندری، کاهش اندازه سکته قلبی، بهبود فعالیت فسفوکراتین در بافت میوکارد، و اثر حفاظتی بر میوکارد ایسکمیک [9, 10, 32]. هدف ما کشف اثر CPhGs بر هیپرتروفی قلبی ناشی از اضافه بار فشار بود. در این مطالعه مشخص شد که CPhGs سطح ژن های LVPWT، LVED، HWI، AMC و هیپرتروفی قلبی (به عنوان معنی، ANP، BNP و β-MHC)، افزایش EF و FS، مهار هیپرتروفی قلبی و بهبود عملکرد قلبی در موش های صحرایی را کاهش داده است. علاوه بر این، التهاب یکی از فنوتیپ های کلیدی در بیماری زا شدن هیپرتروفی قلبی است [33]. برخی از محققان دریافته بودند که کاهش IL-6 ممکن است هیپرتروفی بطن چپ ناشی از اضافه بار فشار را تشدید کند و اختلال عملکرد [34]. و ما متوجه شدیم که CPhGs نه تنها می تواند سطح پلاسمای IL-6 موش ها را پس از AAC کاهش دهد بلکه باعث کاهش پرو آنفلومالوماتوری دیگر مانند COX-1، IL-1β، و TNF-α. علاوه بر این، CPhGs همچنین می تواند پروتئین COX-2 و HMGB-1 مربوط به التهاب را کاهش دهد. -اثرات CPhGs وابسته به دوز با افزایش دوز دارو بود. همچنین قابل ذکر است که دوز بالای گروه CPhGs اثر محافظتی دلیفی بر روی موش های صحرایی هیپرتروفی، مشابه اثر اثر گروه مثبت والسانتان داشته است. -بنابراین، CPhGs می تواند یک عامل دارویی بالقوه برای مهار هیپرتروفی قلبی ناشی از اضافه بار فشار باشد. متیلاسیون DNA به یک فرایند اصلاح متیلاسیون DNA مولکولی اطلاق می شود که در آن S-adenosyl-L-methionine به عنوان یک اهدا کننده متیل عمل می کند تا یک گروه متیل را از طریق پیوند کوالانسی تحت کاتالیسم متیل ترنسفرازهای DNA به دست آورد [35]. به خوبی شناخته شده است که ET-1 قوی ترین واسکوانسترکتور است و می تواند به شدت شریان های مئولر و مئولر را منقبض کند و در نتیجه ناتریورسیس کاهش یافته و فشار خون را افزایش دهد [۳۶–۳۸]. در حال آنزیم کلیدی در مرحله نهایی تولید اندوتلین، ECE- 1 نه تنها با ET-1 در بیماری های قلبی عروقی همزیستی دارد بلکه می تواند تولید ET-1 را تنظیم کند. -ما، ECE-1 می تواند به جای ضروری برای توسعه و پیشرفت بیماری [39]. در آزمایش های آزمایشگاهی بر روی سلول های آندوتلیال عروقی، متیلاسیون جزیره CpG در منطقه پروموتر ECE-1c فعالیت رونویسی آن را کاهش می دهد و در نتیجه بیان ECE-1c کاهش می یابد و بیشتر منجر به کاهش تولید ET-1 و کاهش فشار خون در vivo می شود و این خط تغییرات نشان می دهد که متیلاسیون ECE-1 ممکن است در آسیب شناسی فشار خون بالا نقش داشته باشد [40, 41]. در مطالعه قبلی ما، ما همچنین افزایش demethylation ECE-1 در بیماران مبتلا به فشار خون بالا [35]. -e نتایج مطالعه حاضر نشان داد که CPhGs به طور معنی داری باعث کاهش د متیلاسیون ECE-1، کاهش ECE-1 mRNA و بیان پروتئین و کاهش سطح ET-1 پلاسما در میوکارد موش های صحرایی با هیپرتروفی قلبی ناشی از اضافه بار فشار پس از AAC شد. این که آیا CPhGs affffect ECE-1 سطح demethylation و اینکه آیا آنها در برابر هیپرتروفی قلبی در موش ها محافظت شده اند روشن نشده است. PI3K مسیر نهایی برای هیپرتروفی کاردیومیوسیت از انقباضی به نوع هیپرتروفی [42] است. هر دو ایزوفرم PI3K می توانند در هیپرتروفی کاردیومیوسیت نقش داشته باشد که Pll0α در هیپرتروفی فیزیولوژیک نقش دارد، در حالی که p110c در هیپرتروفی پاتولوژیک نقش دارد. P110، هنگامی که در موش ها حذف شد، می تواند در برابر محرک های پاتولوژیک کاردیومیوپاتی محافظت کند و نقش بسیار مهمی در توسعه و پیشرفت هیپرتروفی کاردیومیوسیت [43]. PKB مرکزی برای این مسیر سیگنالینگ است. فعال سازی آن می تواند تابع مولکولی را با فعال کردن یا مهار اثرات پایین دست یا مولکول ها از طریق فسفریلاسیون تعدیل کند [۴۴]. PI3K/PKB همچنین یک مسیر سیگنالینگ کلیدی در پشت ET-1 است و مطالعات نشان داده اند که ET-1 می تواند به طور مستقل مقاومت فیبروبلاست به آپوپتوز را از طریق فعال سازی سیگنالینگ PI3K/PKB [45] القا کند.

مکمل سیستانچه توبولوسا

مطالعات دیگر نشان داده اند که ET-1 می تواند فعالیت eNOS و انتشار NO را از طریق گیرنده اندودلین B1 [46] تنظیم کند. به عنوان یک وازودیلاتور مهم، NO می تواند اثرات عروقی ET-1 را از سطوح متعدد خصومت کند و عملکرد طبیعی قلب و عروق را حفظ کند [47]. در این مطالعه CPhGs دوز میانی و بالا(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)گروه ها افزایش معنی داری در p-PI3K، p-PKB و p-ENOS نشان دادند. با این حال، گروه CPhGs با دوز بالا همان اثر گروه AV را داشت که بیشتر نشان داد CPhGs می تواند با فعال کردن مسیر سیگنالینگ PI3K/PKB/eNOS، هیپرتروفی قلبی را در موش های صحرایی پس از AAC مهار کند. مطالعات دیگر همچنین ارتباطی بین مسیر PI3K/PKB و پاسخ های التهابی [48، 49] پیدا کرده اند. زو و دیگر محققان گزارش داده اند که در آسم، ژن های مرتبط با براهمان نقش اساسی در حفظ التهاب راه هوایی و تأثیر بر مسیر PI3K/Akt/mTOR [50] دارند. علاوه بر این، CPhGs همچنین بیان ژن های مرتبط با التهاب در بافت میوکارد را کاهش داد. بنابراین، ما حدس زدیم که CPhGs ممکن است پاسخ التهابی در موش های پربار استرس را با افزایش مسیر سیگنالینگ PI3K/PKB/eNOS تشدید کند. به طور کلی، مطالعه ما فیفرست برای نشان دادن اثر حفاظتی CPhGs بر هیپرتروفی قلبی ناشی از اضافه بار فشار در موش های صحرایی پس از AAC است، که ممکن است مربوط به نقش CPhGs در کاهش اثر زدایی از سطح ECE-1 و افزایش مسیر PI3K/PKB باشد. -در حال پیدا کردن ارائه یک ایده جدید برای تحقیقات بالینی هیپرتروفی فشار خون بالا و توسعه داروهای درمانی جدید برای جلوگیری از, کنترل, و معکوس هیپرتروفی فشار خون بالا. اگر چه هنوز هم وجود دارد بسیاری از سوالات کلیدی در انتظار به پرداختن به, درک بیشتر از مکانیسم های که توسط آن CPhGs و PI3K / PKB میانجی پاسخ های التهابی ممکن است نور جدید در کاوش درمان هیپرتروفی قلبی در آینده ریدم.

5. نتیجه گیری

نتایج ما نشان داد که CPhGs(فنیلتانویلد گلیکوساید از سیستانچه)موش های هیپرتروفی میوکارد بهبود یافته توسط AAC، که ممکن است مربوط به مهار دمتیلاسیون ECE-1 و PI3K/PKB/eNOS تقویت کننده

مکمل سیستانچه توبولوسا

در دسترس بودن داده ها

تمام داده های گنجانده شده در این مطالعه در صورت درخواست با تماس با نویسنده مربوطه در دسترس هستند. تضادهای نویسندگان بهره-e هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کنند.

مشارکت های نویسندگان

شو-پینگ تو، تائو لیو، جون ژائو و کیونگ-لینگ فن آزمایش ها را تصور و طراحی کردند. کیونگ-لینگ فن، جیا-وی وانگ و شی لی ژانگ برای متدولوژی کار می کردند. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang, and Shu Ping You analysed the data. کیونگ-لینگ فن، جیا-وی وانگ و شی لی ژانگ این نسخه خطی را نوشتند. شو-پینگ تو، تائو لیو و جون ژائو نسخه خطی را بررسی کردند. همه نویسندگان نسخه خطی نهایی را خواندند و تأیید کردند.

اذعان ها

-is work was funded by a major project of National Key Laboratory Jointly Established by the Provincial and Ministry in Xinjiang Uyghur Autonomous Region (SKLHIDCA-2018-3), National Natural Science Foundation of China (no. 8156140127), and a youth project of Natural Science Research in Xinjiang Uyghur Autonomous Region Higher Education Institution (XJEDU2019Y027).

مراجع

[1] R. E. Katholi and D. M. Couri, "Left ventricular hypertrophy: a major risk factor in patients with hypertension: update and practical clinical applications," International Journal of Hypertension, vol. 2011, Article ID 495349, 10 pages, 2011.

[2] E. D. Frohlich, "Left ventricular hypertrophy: a major factor of risk in Black hypertensive patients," American Journal of Hypertension, vol. 27, no 1, pp. 1-2, 2014.

[3] T. M. Okwuosa, E. Z. Soliman, F. Lopez, K. A. Williams, A. A. Alonso, and K. C. Ferdinand, "Left ventricular hypertrophy and cardiovascular disease risk prediction and reclassifification in blacks and whites: the atherosclerosis risk in communities study," American Heart Journal, vol.169, no.1, pp.155–161 e5, 2015.

[4] P. M. Okin, R. B. Devereux, K. ه. هریس و همکاران، "حل و فصل در درمان و یا عدم وجود هیپرتروفی بطن چپ الکتروکاردیوگرافیک با کاهش بروز دیابت شروع جدید در بیماران مبتلا به فشار خون بالا همراه است: مداخله لسارتان برای کاهش نقطه پایانی در مطالعه فشار خون بالا (LIFE)، فشار خون بالا، ج 50، شماره 5، صفحات 984-990، 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Changes in left ventricular geometry during antihypertensive treatment," Pharmacological Research, vol. 134, pp. 193–199, 2018.

[6] Y. Ye. Gong, X. Wang, et al., "Combination treatment with antihypertensive agents enhances the effect of qilijiangxin on chronic pressure overload-induced cardiac hypertrophy and remodeling in male mice," Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol.65, no.6, pp.628–639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Cistanche tubulosa phenylethanoid glycosides induce apoptosis in Eca-109 cells via the mitochondria-dependent pathway," Oncology Letters, vol. 17, no.1, pp. 303–313, 2018.

[8] S. P. You, L. Ma, J. Zhao, S. L. Zhang, and T. Liu, "Phenylethanol glycosides from Cistanche tubulosa suppress hepatic stellate cell activation and block the conduction of signaling pathways in TGF-β11/smad as potential anti-hepatic fifibrosis agents," Molecules, vol.21, no.1, p.102, 2016.