قسمت دوم نقش هم اکسیژناز-1 به عنوان یک تعدیل کننده ایمنی در بیماری کلیوی

HO-1 و بیماری ضد GBM

بیماری ضد GBM، که قبلا به عنوان بیماری Goodpasture شناخته می شد، یک نوع واسکولیت خودایمنی نادر است که عروق کوچک را درگیر می کند. این بیماری عمدتاً کلیه ها و ریه ها را تحت تأثیر قرار می دهد و در صورت عدم درمان به موقع، منجر به گلومرولونفریت هلالی پیشرونده سریع ناشی از مکمل و یا خونریزی منتشر ریوی می شود [40].

داده های اپیدمیولوژیک نشان می دهد که ضد GBM بر هر دو جنس اما در طیف های سنی مختلف تأثیر می گذارد. به طور خاص، غلبه آشکار ضد GBM در بیماران مرد بین 20 تا 40 سال و در بیماران زن بالای 60 سال وجود دارد [40].

Anti-GBM توسط اتوآنتی بادی هایی ایجاد می شود که علیه اپی توپ خاصی از کلاژن نوع IV موجود در غشای پایه گلومرولی و همچنین در غشای آلوئولی ریه ها (اتوآنتی بادی علیه دامنه NC1 یک زنجیره از نوع -3) ایجاد می شود. کلاژن IV) استعداد ژنتیکی و قرار گرفتن در معرض عوامل محیطی خاص به عنوان محرک شروع آن فرض شده است. عوامل برون زا مختلف، مانند عفونت؛ سیگار کشیدن؛ و داروهایی مانند آلمتوزوماب، یک آنتی بادی مونوکلونال ضد CD52 که در درمان لوسمی سلول B و اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس استفاده می شود، دخیل هستند. با توجه به زمینه ژنتیکی بیماران، ادبیات مرتبط نشان می‌دهد که بین فنوتیپ HLA و استعداد ابتلا به بیماری در مواجهه با یک عامل برون‌زای همبستگی وجود دارد. به طور خاص، نشان داده شده است که افرادی که انواع HLA DR15 و HLA DR4 را ارائه می دهند، استعداد بیشتری را نشان می دهند [41].

تشخیص Anti-GBM با بیوپسی کلیه و ایمونواسی آنتی بادی های ضد GBM در نمونه های سرم بیمار تأیید می شود. یافته های هیستوپاتولوژیک مشخصه در میکروسکوپ نوری مقاطع کلیه مبتلا به بیماری GBM شامل التهاب شدید با ضایعات سگمنتال کانونی و نکروزه و وجود سازندهای ماهری منتشر به نام هلال است. رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس رسوب خطی GBM IgG را نشان می‌دهد، عمدتاً از نوع 1 (IgG1)، و تقریباً در 40 درصد موارد، C3 [40]. سطح کراتینین سرم در هنگام تشخیص به طور مستقیم با درصد تشکیل هلالی در بیوپسی ارتباط دارد.

برای بررسی این مکانیسم‌های ایمنی پیچیده، مدل‌های حیوانی ناشی از ضد GBM بسیار توسعه یافته‌اند. در سال 1962 استبلای و همکاران. اولین کسانی بودند که اذعان کردند که تلقیح GBM انسانی، همراه با ادجوانت فروند در گوسفند، باعث ایجاد بیماری ضد GBM هلالی می شود [42]. رایان و همکاران موفق به القای anti-GBM در موش ها از طریق تجویز آنتی بادی ضد- 3 (IV) NC1 موش نوترکیب شد، که ثابت می کند مدل های آزمایشی ضد GBM موش را می توان برای ارزیابی پاسخ های ایمنی استفاده کرد که می تواند پاسخ های ایمنی را منعکس کند. انسانها [43].

برای دریافت اینجا کلیک کنیدمزایای سیستانچ

به نظر می رسد هر سه مسیر آبشار کمپلمان (کلاسیک، جایگزین و لکتین) در ضایعات هیستوپاتولوژیک مشخصه با واسطه مکمل درگیر هستند، همانطور که در ایمونوفلورسانس گلومرول های پاتولوژیک هم در موش ها و هم در انسان مشاهده می شود، که منجر به تجمع MAC مکمل می شود. 44].

همانطور که در بالا ذکر شد، اثر تعدیل کننده ایمنی اصلی HO{0}} مهار غیرمستقیم MAC از طریق تنظیم مثبت DAF است [16]. سوگابه و همکاران برای ارزیابی ارتباط بین DAF تنظیم‌کننده مکمل و ضایعات گلومرولی در نفریت تجربی ضد GBM، از موش‌های ناک اوت گلیکوزیل فسفاتیدیلی‌نوزیتول (GPI) -DAF استفاده کرد. نمونه‌های بیوپسی بافت کلیه از موش‌های GPI-DAF ناک اوت/ضد GBM القا شده و نوع وحشی/ضد GBM القا شده در زیر میکروسکوپ نوری مورد بررسی قرار گرفتند. گلومرول‌های موش‌های حذفی GPI-DAF افزایش سلولاریت مزانژیوم و همچنین گلومرولواسکلروز کانونی و سگمنتال (FSGS) را نشان دادند. در مقابل، گلومرول‌های موش‌های نوع وحشی حداقل علائم پاتولوژیک را در روز هشتم پس از ایمن‌سازی نشان دادند. رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس رسوب‌های خطی IgG را در امتداد GBMs در هر دو گروه نشان داد، اما تنها در موش‌های حذفی C3 و رسوب فیبرینوژن مشاهده شد [45].

نفریت ضد GBM ناشی از تجربی شواهد زیادی مبنی بر تحریک همزمان آنزیم های سیتوتوکسیک، مانند سنتاز نیتریک اکسید القایی (iNOS) و مولکول های محافظ سلولی، مانند HO{2}} [46] ارائه کرده است. iNOS و HO{4}} هر دو هموپروتئین هایی هستند که همراه با سایر مولکول های حاوی هم، توسط استرس اکسیداتیو و التهاب تنظیم می شوند. همانطور که در بالا ذکر شد، فعال سازی HO{6}}، هِم آزاد را کاتالیز می کند و آن را برای سنتز و دستکاری عملکرد آنزیم های حاوی هِم کمتر در دسترس قرار می دهد، در نتیجه تشکیل محصولات جانبی اکسیداتیو را مسدود می کند [47]. از سوی دیگر، به نظر می‌رسد NO تولید HO را در سلول‌های مزانژیال [48] و در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیه [49] تنظیم مثبت می‌کند که نشان‌دهنده برهمکنش‌های تنظیمی پیچیده بین دو سیستم (iNOS و HO{12}} ) و حمایت از پتانسیل HO{13}} به عنوان هدفی برای استراتژی‌های درمانی نوآورانه در آینده [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4.7 میلی گرم در دسی لیتر) در شروع بیماری برای بقای کلیه مضر است و نیاز به درمان هدفمندتر و موثرتر بیماری را نشان می دهد [51].

مکمل های سیستانچ

HO-1 و نفریت لوپوس

لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) یک بیماری خودایمنی پیچیده چند سیستمی با علت ناشناخته است که عمدتاً زنان جوان را تحت تأثیر قرار می دهد. طیف گسترده‌ای از تظاهرات بالینی و پاتوژنز نامطلوب در نتیجه تعامل بین عوامل ژنتیکی، اپی ژنتیکی، قومیتی، تنظیم‌کننده ایمنی و محیطی وجود دارد [52]. نفریت لوپوس (LN) در حدود 20 تا 40 درصد از بیماران مبتلا به SLE رخ می دهد و با وجود پیشرفت در تشخیص و درمان، عامل خطر اصلی برای افزایش عوارض و مرگ و میر باقی می ماند [53].

پاتوژنز LN با فعل و انفعالات متعدد بین سلول های ایمنی فعال (خارجی و داخل کلیوی)، تولید اتوآنتی بادی ها و آزادسازی واسطه های التهابی مشخص می شود. رسوب کمپلکس‌های ایمنی (ICs) آبشار کمپلمان را در گلومرول‌ها یا در فضای داخل لوله‌ای فعال می‌کند و منجر به التهاب بافت می‌شود [54].

پیشرفت هایی در رمزگشایی نقش سلول های ایمنی ذاتی و سازگار (به ویژه نوتروفیل ها، مونوسیت ها/ماکروفاژها و سلول های T و B) در پاتوژنز SLE حاصل شده است [54]. به طور خاص، نقش مونوسیت ها / ماکروفاژها در پاتوژنز SLE به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، اما نقش التهابی دقیق آنها به دلیل مشارکت آنها در سطوح مختلف توسعه بیماری (فاگوسیتوز، استخدام سایر سلول های ایمنی، ترشح سیتوکین، ترمیم بافت، و فیبروز) [55].

مونوسیت‌های بیماران مبتلا به SLE - مستقل از فعالیت بیماری - به طور قابل‌توجهی سطوح HO{0}} را در مقایسه با افراد سالم کاهش دادند، که نشان می‌دهد این بیان و عمل کم HO-1 می‌تواند به تغییر عملکرد مونوسیت در SLE و SLE کمک کند. نفریت لوپوس [13]. کیشیموتو و همکاران همچنین نشان داده است که ماکروفاژهای گلومرولی مانند M2-از بیماران LN سطوح پایین‌تری از بیان HO را نشان می‌دهند. این مطالعه نشان داد که یک سرکوب کننده HO{5}} رونویسی به نام باخ-1 می‌تواند توسط اینترفرون نوع I القا شود. با بیومارکرهای بالینی بهبود یافته و سطوح آنتی بادی ضد dsDNA بدون تغییر [56]. بنابراین، باخ{11}} یک هدف درمانی بالقوه را پیشنهاد می‌کند که می‌تواند عملکرد ماکروفاژی مانند M را که با افزایش بیان و فعالیت HO مرتبط است، بازیابی کند [56].

مطالعات بیشتر در مورد بیماران LN توسط Cuisine و همکاران. بیان کم HO-1 را در مونوسیت های پیش التهابی و نوتروفیل های فعال شده با عملکرد نامتعادل، مانند افزایش فاگوسیتوز و تولید ROS تأیید کنید [57]. جالب توجه است، به نظر می رسد پروتوپورفیرین کبالت (Co-PP) بیان HO{4}} را با تغییر بعدی فعالیت فاگوسیتی مونوسیت LN به سطحی مشابه با کنترل سالم القا می کند. بنابراین، ما می‌توانیم حدس بزنیم که اختلال در فعالیت مونوسیت و نوتروفیل LN می‌تواند تا حدی با کاهش سطوح HO{5}} [57] توضیح داده شود. با این حال، مطالعات بیشتری برای تایید این فرضیه مورد نیاز است.

در LN، رویدادهای اولیه تولید اتوآنتی بادی ها و رسوب گلومرولی کمپلکس های ایمنی (ICs) است که آبشار کمپلمان و سلول های ایمنی حامل گیرنده های FC (FC Rs) را فعال می کند [58]. سلول‌های دندریتیک، سلول‌های کمکی T، سلول‌های B و سلول‌های پلاسما، همگی به خودایمنی پلی کلونال نامنظم کمک می‌کنند که توسط تعاملات سلول به سلول، تحمل ایمنی و مکانیسم‌های آپوپتوز واسطه می‌شود [58]. سلول‌های دندریتیک تحمل‌زا (tolDCs) که برای سرکوب پاسخ ایمنی تخصصی هستند ممکن است یک استراتژی امیدوارکننده در درمان SLE باشد [59]. فونز و همکاران اثر درمانی tolDCهای تولید شده با القاء کننده HO، CoPP، و همچنین با دگزامتازون و روزیگلیتازون، در دو مدل موش SLE را ارزیابی کرد [60]. تولید tolDCs با استفاده از عوامل فوق، مشخصات تحمل‌زایی کارآمدی را در شرایط آزمایشگاهی نشان داد، اما شدت یا پیشرفت LN را بهبود بخشید، اگرچه سایر علائم بیماری مانند ضایعات پوستی را بهبود بخشید [60]. در مطالعه دیگری با موش‌های SLE، تجویز هیمین، بستر طبیعی و القاکننده HO{8}}، پیشرفت بیماری را کاهش داد. کاهش قابل توجهی در پروتئینوری و رسوب کمپلکس ایمنی گلومرولی و کاهش همزمان بیان NOS القایی در کلیه و طحال مشاهده شد [61]. علاوه بر این، کاهش اتوآنتی بادی نیز شناسایی شد. این یافته‌ها نقش مضاعف، ضد التهابی و تعدیل‌کننده ایمنی القای HO را نشان می‌دهد و پتانسیل آن را به عنوان یک هدف درمانی جدید در LN نشان می‌دهد [61].

هربا سیستانچ

علاوه بر این، تجویز CO (محصول تخریب هم که توسط HO{0}} کاتالیز می‌شود) می‌تواند خودایمنی را کاهش داده و از تظاهرات بالینی بیماری در موش‌های دارای کمبود Fc RIIb که مدل دیگری از SLE است، جلوگیری کند [62]. اثرات قرار گرفتن در معرض CO در موش‌های SLE شامل کاهش سلول‌های B220 فعال شده به‌علاوه CD3 به علاوه CD4-T در ریه‌ها و کلیه‌ها، همراه با سطوح پایین اتوآنتی‌بادی بود [63].

در بیماران مبتلا به SLE، LN هر دو جنس را به طور یکسان تحت تاثیر قرار می دهد، در کودکان و مردان شدیدتر است، و در بزرگسالان مسن شدت کمتری دارد. تقریباً 10 درصد از بیماران مبتلا به LN به ESRD پیشرفت می کنند [64]، با این حال، این بستگی به طبقه بندی بیماری بر اساس ارزیابی بافت شناسی دارد. خطر ESRD بیش از 15 سال در کلاس IV LN به 44 درصد می رسد [65]. بیماران SLE در مقایسه با بیماران بدون نفریت امید به زندگی کوتاه تری دارند و نسبت مرگ و میر استاندارد شده 6 تا 6.8 در مقابل نسبت 2.4 در لوپوس بدون تظاهرات کلیوی دارند [66]. افزایش این نسبت به 14 برای بیماران مبتلا به CKD و 63 برای بیماران مبتلا به ESRD گزارش شده است [67]. با این حال، اگر بهبودی LN از طریق درمان حاصل شود، 10-بقای سال دو برابر می شود و به 95 درصد می رسد [68].

اگرچه نفریت ممکن است با علائم بالینی و نشانگرهای آزمایشگاهی مشخص شود، بیوپسی کلیه برای تایید، طبقه بندی فرعی، پیش آگهی و گزینه های مدیریتی مورد نیاز است. درجه و نوع درگیری گلومرولی به طور مستقیم با تظاهرات بالینی مرتبط است و تصمیمات درمانی را راهنمایی می کند. LN در حال حاضر توسط سیستم انجمن بین المللی نفرولوژی (ISN) / انجمن آسیب شناسی کلیه (RPS) طبقه بندی می شود که بر اساس بافت شناسی گلومرولی با استفاده از میکروسکوپ نور و ایمونوفلورسانس [69] است. توصیه های درمانی بر اساس طبقه بندی بیوپسی ISN/RPS است. همه بیماران مبتلا به SLE باید با هیدروکسی کلروکین یا یک داروی ضد مالاریا معادل آن درمان شوند، مگر اینکه منع مصرف داشته باشند. به طور کلی، درمان سرکوب کننده ایمنی تظاهرات لوپوس خارج کلیوی برای کلاس I و II LN کافی است. ترکیبی از کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا به همراه یک عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی عمدتاً برای بیماران مبتلا به LN تکثیر کننده کانونی فعال (کلاس IIIA و IIIA/C)، LN پرولیفراتیو منتشر فعال (کلاس IVA و IVA/C) یا لوپوس غشایی (کلاس V) استفاده می شود. درمان LN کانونی یا منتشر دو مرحله دارد. درمان اولیه یا القایی با یک عامل ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی، که به بیماری حاد تهدید کننده حیات یا اندام ها می پردازد و درمان سرکوب کننده ایمنی طولانی مدت، که از عودها جلوگیری می کند و بهبودی ها را تثبیت می کند. طبق آخرین دستورالعمل‌ها برای مدیریت نفریت لوپوس، بیماران با کلاس III یا IV LN فعال، با یا بدون یک جزء غشایی، باید ابتدا با گلوکوکورتیکوئیدها به همراه سیکلوفسفامید داخل وریدی با دوز پایین یا آنالوگ اسید مایکوفنولیک (MPAA) درمان شوند. . یک رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی جایگزین که شامل یک مهارکننده کلسینورین (CNI) (معمولاً تاکرولیموس یا سیکلوسپورین) با دوز کاهش یافته MPAA و گلوکوکورتیکوئیدها است، برای بیمارانی که نمی توانند MPAA دوز استاندارد را تحمل کنند یا برای رژیم های مبتنی بر سیکلوفسفامید مناسب نیستند، در نظر گرفته شده است. همچنین نقش نوظهوری برای بیولوژیک های هدف لنفوسیت B در درمان LN وجود دارد. بلیموماب را می توان به درمان استاندارد در درمان LN فعال اضافه کرد و ریتوکسیماب ممکن است برای بیمارانی که فعالیت بیماری پایدار یا شعله ور شدن مکرر دارند در نظر گرفته شود. درمان نگهدارنده بر اساس رژیم MPAA یا آزاتیوپرین است. گلوکوکورتیکوئیدها باید به کمترین دوز ممکن کاهش یابد [18].

عصاره سیستانچ

HO-1 و آسیب حاد کلیه (AKI)

AKI که با افزایش سریع کراتینین سرم و/یا کاهش برون ده ادرار مشخص می شود، در بیماران بدحال شایع است و با افزایش عوارض و مرگ و میر همراه است. پاتوفیزیولوژی AKI پیچیده است، شامل فعال سازی و تداخل بین مسیرهای متعدد، از جمله التهاب و استرس اکسیداتیو است. HO{0}} استرس اکسیداتیو، اتوفاژی و التهاب را تنظیم می کند. علاوه بر این، به طور مستقیم و غیرمستقیم پیشرفت چرخه سلولی را کنترل می کند [70]. مطالعات اخیر نشان داده است که بیان HO{2}} در مونوسیت ها/ماکروفاژها ممکن است مفید باشد، زیرا نشان داده شده است که پاسخ التهابی در AKI را کاهش می دهد [13]. نشان داده شد که ماکروفاژهای بیان کننده HO تمایل به قطبش فنوتیپ M2 دارند که به تنظیم مثبت بیان سایتوکین ضد التهابی (IL{7}})، سرکوب ترشح سیتوکین های پیش التهابی (TNF) کمک می کند. و بیان ژن های ترمیمی که برای بازیابی بافت به دنبال AKI مفید هستند [71،72]. علاوه بر این، اثرات محافظتی سلولی HO نسبت داده شده به محصولات جانبی تخریب هم ممکن است اثرات تعدیلی بر AKI اعمال کند [73]. نشان داده شد که CO اثرات ضد تکثیری قوی روی سلول‌های T از طریق کاهش IL{14}} نشان می‌دهد که التهاب را کاهش می‌دهد [74]. خواص محافظت سلولی HO برای اولین بار در کلیه در مدلی از AKI ناشی از پروتئین هم [75] شناسایی شد. مطالعات مختلف پتانسیل بزرگ القای HO را از نظر دارویی و ژنتیکی برای تنظیم پاسخ های ایمنی علیه AKI تایید کرده اند [71]. با این حال، حالت‌های تثبیت‌شده برای تنظیم مثبت HO{23}}، از نظر تحمل و اثربخشی، برای شروع ترجمه پتانسیل درمانی آن به درمان‌های مؤثر بیمار برای AKI ضروری است.

HO{0}} در ایسکمی کلیوی/آسیب خونرسانی مجدد (IRI)

IRI یک وضعیت پاتولوژیک است که با محدودیت اولیه خون رسانی به یک اندام و بازیابی متعاقب پرفیوژن و اکسیژن‌رسانی مجدد مشخص می‌شود [76]. این شامل فعال سازی برنامه های مرگ سلولی، اختلال عملکرد اندوتلیال، برنامه ریزی مجدد رونویسی و فعال سازی سیستم ایمنی است [77]. IRI یکی از شایع ترین علل AKI است. دانش فعلی در مورد نقش HO{3}} در بیماری کلیوی ناشی از IRI عمدتاً بر اساس تجربه با مدل های حیوانی بیماری کلیوی است. مهار شیمیایی فعالیت HO-2 و HO{-1 در کلیه سالم منجر به کاهش جریان خون مدولاری می‌شود، بنابراین از نقش HO-1 در حفظ پرفیوژن مدولاری تحت شرایط فیزیولوژیکی حمایت می‌کند. کاهش شدت IRI از طریق HO-1 نیز با استفاده از القاگرهای شیمیایی HO-1 نشان داده شده است [78]. با این حال، مکانیسم‌های زیربنایی دقیقی که HO{11}} اثر محافظتی خود را در برابر IRI اعمال می‌کند ناشناخته باقی مانده است. در تلاشی برای روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی اثر محافظت سلولی HO{12}} در IRI، یک مطالعه قبلی از مدل موش IRI در موش‌های HO-1 بعلاوه /- استفاده کرد و سپس سطح اوره خون را اندازه‌گیری کرد. نیتروژن (BUN) و کراتینین سرم (SCr). علاوه بر این، آن مطالعه شدت تغییرات بافت‌شناسی و همچنین سطوح بیان پروتئین HO{14}} و چسبندگی سلول عروقی مولکول 1 (VCAM{16}})، بیان عامل التهابی و اثرات VCAM را بررسی کرد. }} محاصره. آن مطالعه سطوح بالایی از بیان VCAM{18}} را در موش‌های HO{19} به علاوه /- در طول IRI و افزایش میزان آسیب بافت کلیوی و فعال شدن پاسخ التهابی گزارش کرد [79]. مطالعه دیگری یک مدل تجربی از اپیزودهای مکرر IR را با فواصل 10-روز وارد کرد و نشان داد که محافظت طولانی‌مدت کلیوی همراه با بیان بیش از حد HO و افزایش ماکروفاژهای M2 را القا می‌کند. مطالعه فوق الذکر انتقال بین AKI و CKD را بررسی کرد و شامل القای AKI از طریق یک قسمت IR دو طرفه (1IR) یا سه قسمت IR جدا شده با فواصل {27}}روزه (3IR) خفیف (20 دقیقه) یا شدید (45) شد. دقیقه) ایسکمی [80].

IRI همچنین نقش مهمی در پیوند کلیه ایفا می کند و بر تاخیر در عملکرد کلیه پس از پیوند تأثیر می گذارد. نقش محافظتی HO{0}} در آسیب ناشی از IRI در طول پیوند کلیه در مطالعه اخیر نشان داده شده است که از یک مدل موش محدود شده با میلوئید برای حذف HO-1 (HO{4}}M-) استفاده کرده است. KO). IRI در موش‌های HO{6}M-KO منجر به آسیب بافت‌شناسی کلیوی، پاسخ‌های پیش التهابی و استرس اکسیداتیو 24 ساعت پس از خونرسانی مجدد شد. ارزیابی حیوانات در یک نقطه زمانی بعدی هفت روز پس از آن نشان داد که موش‌های HO{10}M-KO دارای اختلال در ترمیم لوله‌ای و افزایش فیبروز کلیه بودند [81]. علاوه بر این، همان مطالعه نشان داد که هیمین باعث القای HO{13}} در موش‌های WT می‌شود، که منجر به تنظیم دگرگونی HO در زیر مجموعه CD11b به‌علاوه F4/80lo از سلول‌های میلوئید کلیوی می‌شود [81]. یافته‌ها از پتانسیل فزاینده HO به عنوان یک هدف از استراتژی‌های درمانی در زمینه پیوند کلیه پشتیبانی می‌کنند.

HO{0}} چند شکلی و بیماری کلیوی

همانطور که قبلا ذکر شد، ارتباط مستقیمی بین تکرارهای کوتاه (GT)n و میزان القای بالاتر HO{0}} و پیشرفت نفروپاتی IgA وجود دارد [10]. ژنوتیپ HO{2}} یک عامل خطر برای نارسایی کلیوی نفروپاتی IgA در هنگام تشخیص است که یک پیش بینی کننده قوی مرگ و میر است [10]. مطالعه دیگری ژنوتیپ تکرار کوتاه (GT)n را بررسی کرد که باعث القای HO{4}} در پیوند کلیه و رد آلوگرافت می‌شود. مطالعه گزارش داد که اثر مفید ژنوتیپ HO{5}} به ژنوتیپ دهنده نسبت داده می شود و نه به گیرنده زمانی که آلوگرافت در معرض ایسکمی سرماخوردگی طولانی مدت قرار می گیرد. علاوه بر این، آلوگرافت از اهداکنندگان L منجر به رد شدن بیشتر شد، در حالی که کلیه‌هایی که آلل S را خالی می‌کردند کمتر مستعد آسیب بودند، بنابراین منجر به کاهش نرخ رد آلوگرافت شد [82].

پودر سیستانچ

کاربردهای بالینی

دستکاری بیان/فعالیت HO{0}} برای استراتژی‌های درمانی بالقوه قبلاً بررسی شده است. HO{1}} ممکن است از طریق طیف وسیعی از ترکیبات طبیعی و شیمیایی سنتز شده فعال شود. پرمصرف‌ترین القاکننده‌های HO-1 متالوپورفیرین‌ها (MPs) هستند. اینها همه آنالوگ های هم هستند که عمدتاً در قسمت فلزی ساختار پورفیرین متفاوت هستند. با این حال، ترکیبات طبیعی متعدد دیگری از جمله کورکومین، رسوراترول، کورستین، اسید کارنوزیک، کارنوسول و آنتوسیانین برای القای HO گزارش شده است [83]. هر دو MPs، و همچنین سایر ترکیبات طبیعی دیگر، برای استفاده در درمان بیماری‌های مختلف با واسطه ایمنی، از جمله بیماری کلیوی [84] و همچنین سایر بیماری‌های با واسطه ایمنی، مانند مولتیپل اسکلروزیس، پیشنهاد شده‌اند. MS)، دیابت نوع 1، آرتریت روماتوئید، لوپوس و بیماری التهابی روده [83]. پتانسیل درمانی HO{10}} همچنین توسط مطالعات دیگری برجسته شده است که استفاده بالقوه از MPs را با اشکال غیرواسطه‌ای از این بیماری، مانند بیماری کبد چرب غیر الکلی پیشنهاد کرده‌اند [85]. در نهایت، دستکاری واکنش HO همچنین تحقیقات در مورد استراتژی‌های درمانی بالقوه از طریق انتشار CO از طریق تجویز مولکول آزادکننده CO (CORM) در مدل‌های بالینی دیابت نوع 1 [86] و در MS [87،88] را ممکن کرده است. و همچنین در مدل های هپاتیت خود ایمنی [89].

نتیجه گیری

جدا از نقش تثبیت شده آن به عنوان یک آنزیم آنتی اکسیدانی قوی و ضد آپوپتوز، HO{1}} اکنون به عنوان تعدیل کننده مهم مسیرهای ایمنی و پاسخ های مختلف نیز شناخته می شود. علاوه بر این، القاپذیری افزایش یافته آن از طریق انواع مختلف القاکننده‌ها، آن را به یک هدف بسیار جالب برای استراتژی‌های درمانی جدید علیه بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی، از جمله بیماری کلیوی تبدیل می‌کند. تحقیقات بیشتری برای کشف مکانیسم‌های دقیق تعدیل ایمنی در بیماری کلیوی مورد نیاز است، که امکان ترجمه به استراتژی‌های درمانی نوآورانه در برابر بیماری کلیوی ناشی از سیستم ایمنی را فراهم می‌کند.

منابع

40. کانت، اس. کرونبیکلر، آ. شارما، پ. Geetha, D. پیشرفت در درک پاتوژنز و درمان بیماری کلیه ناشی از ایمنی: مروری. صبح. جی. کلیه دیس. خاموش J. Natl. کلیه پیدا شد. 2022، 79، 582-600. [CrossRef] [PubMed]

41. سگلمارک، م. Hallmark، T. بیماری غشای پایه ضد گلومرولی: به روز رسانی در مورد زیر گروه ها، پاتوژنز، و درمان. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. خاموش انتشار یورو شماره گیری کنید. Transpl. Assoc.-Eur. رن. دانشیار 2019، 34، 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay، RW گلومرولونفریت ناشی از تزریق غشای پایه گلومرولی هترولوگ و ادجوانت کامل فروند در گوسفند. J. Exp. پزشکی 1962، 116، 253-272. [CrossRef] [PubMed]

43. رایان، جی جی; رینولدز، جی. مورگان، VA; Pusey، CD بیان و توصیف آلفا 3(IV)NC1 موش نوترکیب و استفاده از آن در القای گلومرولونفریت آزمایشی خودایمنی. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. خاموش انتشار یورو شماره گیری کنید. Transpl. Assoc.-Eur. رن. دانشیار 2001، 16، 253-261. [CrossRef]

44. Otten، MA; Groeneveld، TW; فلیرمن، آر. راستالدی نماینده مجلس تراو، لس آنجلس؛ Faber-Krol، MC; ویسر، ا. Essers، MC; کلاسنس، جی. Verbeek، JS; و همکاران هر دو گیرنده مکمل و IgG fc برای ایجاد نفریت غشای پایه ضد گلومرولی ضعیف شده در موش مورد نیاز هستند. J. Immunol. 2009، 183، 3980-3988. [CrossRef] [PubMed]

45. سوگابه، اچ. نانگاکو، م. ایشی باشی، ی. وادا، تی. فوجیتا، تی. سان، ایکس. میوا، تی. مادایو، نماینده مجلس؛ آهنگ، WC حساسیت موش‌های فاقد فاکتور تسریع‌کننده پوسیدگی را به گلومرولونفریت غشای پایه ضد گلومرولی افزایش داد. J. Immunol. 2001، 167، 2791-2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​کتل، وی. لارگن، پی. دی هیر، ای. کوک، T. Glomeruli سنتز نیتریت در نفریت هیمن فعال. منبع نفوذ ماکروفاژها است. کلیه بین المللی 1991، 40، 847-851. [CrossRef] [PubMed]

47. داتا، پی کی; کوکوریتاکی، اس بی. هاپ، کالیفرنیا؛ القای Lianos، EA Heme oxygenase-1 بیان سنتاز اکسید نیتریک القایی و پروتئینوری را در گلومرولونفریت کاهش می‌دهد. مربا. Soc. نفرول. JASN 1999، 10، 2540-2550. [CrossRef]

48. داتا، پی کی; لیانوس، EA اکسید نیتریک بیان ژن هم اکسیژناز-1 را در سلول های مزانژیال القا می کند. کلیه بین المللی 1999، 55، 1734-1739. [CrossRef]

49. لیانگ، م. کروات، ای جی; Nath، KA مکانیسم‌های زمینه‌ای القای هم اکسیژناز-1 توسط اکسید نیتریک در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی. صبح. جی. فیزیول. رن. فیزیول. 2000، 279، F728–F735. [CrossRef]

50. داتا، پی کی; گراس، ای جی. Lianos، EA تعاملات بین نیتریک اکسید سنتاز القایی و هم اکسیژناز-1 در گلومرولونفریت. کلیه بین المللی 2002، 61، 847-850. [CrossRef] [PubMed]

51. سانچز آگستا، م. راباسکو، سی. سولر، ام جی; شاباکا، ا. کنلاوی، ای. فرناندز، اس جی. کازورلا، جی.ام. لوپز-روبیو، ای. رومرا، ا. باروسو، اس. و همکاران گلومرولونفریت غشای پایه ضد گلومرولی: مطالعه در زندگی واقعی. جلو. پزشکی 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. زوکی، د. Elefante، E. شیلیرو، دی. سیگنورینی، وی. ترنتین، اف. بورتولوزی، آ. Tani, C. یک سال در بررسی 2022: لوپوس اریتماتوز سیستمیک. کلین انقضا روماتول. 2022، 40، 4-14. [CrossRef]

53. اوکامپو- پیراکیو، وی. نیتو آریستیزبال، آی. کاناس، کالیفرنیا؛ مرگ و میر توبون، GJ در لوپوس اریتماتوز سیستمیک: علل، پیش بینی ها و مداخلات کارشناس کشیش کلین. ایمونول. 2018، 14، 1043-1053. [CrossRef]

54. فرانگو، ای. جورجاکیس، اس. Bertsias, G. به روز رسانی در مورد جنبه های سلولی و مولکولی نفریت لوپوس. کلین ایمونول. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. ماریا، NI; دیویدسون، A. ماکروفاژهای کلیوی و سلولهای دندریتیک در نفریت SLE. Curr. روماتول. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. کیشیموتو، دی. کیرینو، ی. تامورا، م. تاکنو، م. کونیشیتا، ی. تکاسه مینگیشی، ک. ناکانو، اچ. کاتو، آی. ناگاهاما، ک. یوشیمی، ر. و همکاران هم اکسیژناز نامنظم-1(کم) مانند ماکروفاژها، نفریت لوپوس را از طریق Bach1 ناشی از اینترفرون های نوع I افزایش می دهد. آرتریت Res. آنجا 2018، 20، 64. [CrossRef] [PubMed]

57. کویتینو، ال. اوبرک، جی. Gajardo-Meneses، P. ویلاروئل، آ. کریسوستومو، ن. سانفرانسیسکو، IF; Valenzuela، RA; مندز، GP; Llanos، C. Heme-Oxygenase-1 در مونوسیت‌های در حال گردش کاهش یافته است و با اختلال فاگوسیتوز و تولید ROS در نفریت لوپوس مرتبط است. جلو. ایمونول. 2019، 10، 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. لخ، م. Anders, HJ پاتوژنز نفریت لوپوس. مربا. Soc. نفرول. JASN 2013، 24، 1357-1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; مانریک د لارا، آ. Altamirano-Lagos، MJ; Mackern-Oberti، JP; اسکوبار ورا، جی. نقاط بازرسی ایمنی Kalergis، AM و تنظیم تحمل در سلول های دندریتیک: پیامدهایی برای خودایمنی و ایمونوتراپی. خود ایمنی Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; ریوس، ام. گومز-سانتاندر، اف. فرناندز-فیرو، آ. Altamirano-Lagos، MJ; ریورا پرز، دی. پولگار-سپولودا، آر. Jara, EL; Rebolledo-Zelada، D.; ویلاروئل، آ. و همکاران انتقال سلول های دندریتیک تحمل زا باعث بهبود لوپوس اریتماتوز سیستمیک در موش می شود. ایمونولوژی 2019، 158، 322-339. [CrossRef]

61. تاکدا، ی. تاکانو، م. ایوازاکی، ام. کوبایاشی، ح. کیرینو، ی. اوئدا، ا. ناگاهاما، ک. آئوکی، آی. Ishigatsubo, Y. القای شیمیایی HO-1 نفریت لوپوس را با کاهش بیان موضعی iNOS و سنتز آنتی‌بادی ضد dsDNA سرکوب می‌کند. کلین انقضا ایمونول. 2004، 138، 237-244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti، JP; لیانوس، سی. Carreno، LJ; Riquelme، SA; جاکوبلی، SH; آنگان، آی. Kalergis، AM قرار گرفتن در معرض مونوکسید کربن عملکرد سیستم ایمنی را در موش های مستعد لوپوس بهبود می بخشد. ایمونولوژی 2013، 140، 123-132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti، JP; اوبرک، جی. مندز، GP; لیانوس، سی. Kalergis، AM مونوکسید کربن از فعال شدن سلول های T در اندام های هدف در حین لوپوس اریتماتوز سیستمیک جلوگیری می کند. کلین انقضا ایمونول. 2015، 182، 1-13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe، AG; سو، ال. Urowitz، MB; رومرو-دیاز، جی. گوردون، سی. Bae, SC; برناتسکی، اس. کلارک، AE; والاس، دی جی; و همکاران فراوانی و پیامد نفریت لوپوس: نتایج یک مطالعه کوهورت اولیه بین‌المللی. روماتولوژی 2016، 55، 252-262. [CrossRef]

65. تکتونیدو، MG; داسگوپتا، ا. بخش، خطر MM مرحله پایانی بیماری کلیوی در بیماران مبتلا به نفریت لوپوس، 1971-2015: مروری سیستماتیک و متاآنالیز بیزی. آرتریت روماتول. 2016، 68، 1432-1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap، DY; تانگ، CS; ما، MK; لام، MF; Chan، TM تجزیه و تحلیل بقا و علل مرگ و میر در بیماران مبتلا به نفریت لوپوس. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. خاموش انتشار یورو شماره گیری کنید. Transpl. Assoc.-Eur. رن. دانشیار 2012، 27، 3248-3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok، RC; Yip، PS اثر بیماری کلیوی بر نسبت استاندارد مرگ و میر و امید به زندگی بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک. آرتریت روم. 2013، 65، 2154-2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; کوربت، اس ام. کاتز، آر اس؛ شوارتز، MM; لوئیس، ای جی; گروه مطالعات مشارکتی ارزش بهبودی کامل یا نسبی در نفریت لوپوس شدید. کلین مربا. Soc. نفرول. CJASN 2008، 3، 46-53. [CrossRef]

69. Bajema، IM; ویلهلموس، اس. Alpers، CE; Bruijn، JA; Colvin، RB; کوک، HT; D'Agati، VD; فراریو، اف. هاس، م. جنت، جی سی؛ و همکاران بازبینی طبقه‌بندی انجمن بین‌المللی نفرولوژی/نفریت کلیوی برای نفریت لوپوس: شفاف‌سازی تعاریف، و اصلاح‌شده مؤسسه ملی سلامت فعالیت و شاخص‌های مزمن. کلیه بین المللی 2018، 93، 789–796. [CrossRef]

70. بولیستی، اس. زرجو، ع. Agarwal، A. Heme Oxygenase 1 به عنوان یک هدف درمانی در آسیب حاد کلیه. صبح. جی. کلیه دیس. خاموش J. Natl. کلیه پیدا شد. 2017، 69، 531-545. [CrossRef]

71. هال، تی دی; کمال، هوش مصنوعی؛ بودو، آر. بولیستی، اس. گوا، ال. Tisher، CC; رنگارجان، س. چن، بی. کورتیس، ال.ام. جورج، جی اف. و همکاران Heme Oxygenase-1 قاچاق سلول های میلوئیدی را در AKI تنظیم می کند. مربا. Soc. نفرول. JASN 2015، 26، 2139-2151. [CrossRef]

72. فرنباخ، دی. رمداس، وی. اسپنسر، ن. مارسون، ال. آنگان، آی. هیوز، جی. کلوث، ماکروفاژهای DC بیان کننده هم اکسیژناز{1} عملکرد کلیوی را در آسیب ایسکمی/پرفیوژن مجدد بهبود می بخشد. مول. آنجا مربا. Soc. ژن وجود دارد. 2010، 18، 1706-1713. [CrossRef]

73. Kwong، AM; لوک، PPW; Bhattacharjee، مکانیسم مونوکسید کربن RN برای محافظت در برابر ایسکمی کلیوی و آسیب خونرسانی مجدد. بیوشیمی. داروسازی 2022، 202، 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. آهنگ، ر. ماهیدهارا، RS; ژو، ز. هافمن، RA; سئول، DW; فلاول، RA؛ Billiar, TR; Otterbein، LE; Choi, AM مونوکسید کربن از طریق یک مسیر وابسته به کاسپاز از تکثیر لنفوسیت T جلوگیری می کند. J. Immunol. 2004، 172، 1220-1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme oxygenase-1 و آسیب حاد کلیه. Curr. نظر. نفرول. فشار خون بالا 2014، 23، 17-24. [CrossRef]

76. Eltzschig، HK; Eckle، T. ایسکمی و خونرسانی مجدد - از مکانیسم تا ترجمه. نات پزشکی 2011، 17، 1391–1401. [CrossRef]

77. سالوادوری، م. روسو، جی. برتونی، E. به روز رسانی در مورد آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد در پیوند کلیه: پاتوژنز و درمان. پیوند جهانی جی. 2015، 5، 52-67. [CrossRef]

78. فرنباخ، دی. کلوث، دی سی؛ هیوز، جی. همئوکسیژناز-1 و آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه. نفرون. انقضا نفرول. 2010، 115، e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. او، ی. لی، اچ. یائو، جی. ژونگ، اچ. کوانگ، ی. لی، ایکس. ناک داون Bian، W. HO{1}} بیان VCAM-1 را افزایش می‌دهد تا در طول آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه، جذب نوتروفیل را القا کند. بین المللی جی. مول. پزشکی 2021، 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo، JA; پرز-ویلاوا، آر. سانچز-ناوارو، آ. مارکینا، بی. رودریگز-ایتوربه، بی. Bobadilla، NA دوره های مکرر ایسکمی/پرفیوژن مجدد باعث القای هم-اکسیژناز-1 (HO-1) و پاسخ های ضد التهابی و محافظت در برابر بیماری مزمن کلیه می شود. بین المللی جی. مول. علمی 2022، 23، 14573. [CrossRef]

81. روسی، م. تیری، آ. دلباو، اس. پریات، ن. سوآرس، نماینده مجلس؛ رومگر، تی. لئو، او. فلامند، وی. لو موین، ای. Hougardy, JM بیان خاص هم اکسیژناز-1 توسط سلول های میلوئیدی آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه را تعدیل می کند. علمی Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. بان، سی. پیترز، ا. لموس، اف. یوترلیندن، ا. دوکسیادیس، آی. کلااس، اف. ایزرمنز، جی. رودنات، ج. وایمار، W. نقش اساسی HO{1}} در محافظت از خود آلوگرافت کلیه. صبح. J. پیوند. خاموش مربا. Soc. پیوند. صبح. Soc. Transpl. سرگ 2004، 4، 811-818. [CrossRef]

83. Funes, SC; ریوس، ام. فرناندز-فیرو، آ. کویان، سی. بوئنو، اس ام؛ ریدل، کالیفرنیا؛ Mackern-Oberti، JP; القاء کننده های هم-اکسیژناز 1 با مشتقات طبیعی Kalergis، AM و کاربرد درمانی آنها برای بیماری های ناشی از سیستم ایمنی. جلو. ایمونول. 2020، 11، 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. دتسیکا، MG; دوان، پی. آساوس، وی. پاپالویس، آ. Lianos، EA Heme Oxygenase 1 بیان فاکتور تسریع کننده پوسیدگی گلومرولی را تنظیم می کند و رسوب و آسیب کمپلمان را به حداقل می رساند. صبح. جی. پاتول. 2016، 186، 2833-2845. [CrossRef]

85. Stec، DE; Hinds, TD, Jr. محصولات طبیعی القاء کننده های هم اکسیژناز به عنوان درمان برای بیماری کبد چرب غیر الکلی. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. نیکولیک، آی. ساکسیدا، تی. مانگانو، ک. وویچیچ، م. استویانوویچ، آی. نیکولتی، اف. Stosic-Grujicic، S. کاربرد فارماکولوژیک مونوکسید کربن، خودایمنی ناشی از جزایر را در موش از طریق اثرات ضد التهابی و ضد آپوپتوز بهبود می بخشد. Diabetologia 2014، 57، 980-990. [CrossRef]

87. فاگونه، ص. مانگانو، ک. کواتروکی، سی. موترلینی، آر. دی مارکو، آر. ماگرو، جی. پناچو، ن. رومائو، سی سی; Nicoletti، F. پیشگیری از علائم بالینی و بافت شناسی آنسفالومیلیت تجربی آلرژیک (EAE) ناشی از پروتئین پروتئولیپید (PLP) در موش توسط مولکول آزاد کننده مونوکسید کربن محلول در آب (CORM) -A1. کلین انقضا ایمونول. 2011، 163، 368-374. [CrossRef]

88. چورا، ع.ا. فونتورا، پ. کونا، ا. Pais، TF; کاردوسو، اس. هو، پی پی. لی، LY; سوبل، RA; استاینمن، ال. Soares، MP Heme oxygenase-1 و مونوکسید کربن، التهاب عصبی خود ایمنی را سرکوب می‌کنند. جی. کلین. تحقیق کنید 2007، 117، 438-447. [CrossRef]

89. منگانو، ک. کاوالی، ای. مامانا، س. باسیل، ام اس; کالتابیانو، آر. پسچه، آ. پولئو، اس. آتاناسوف، آ.گ. ماگرو، جی. نیکولتی، اف. و همکاران دخالت محور Nrf2/HO-1/CO و مداخله درمانی با مولکول آزادکننده CORM-A1، در مدل موشی هپاتیت خودایمنی. جی. سلول. فیزیول. 2018، 233، 4156–4165. [CrossRef]

ویرجینیا آتاناسیادو 1، استلا پلاووکو 1، ایرینی گراپسا 1 و ماریا جی دتسیکا 2،

1. گروه نفرولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه ملی و کاپودیستری آتن، بیمارستان دانشگاه آرتائیون، 11528 آتن، یونان

2. بخش اول پزشکی و خدمات ریوی مراقبت‌های ویژه، آزمایشگاه‌های GP Livanos و M Simou، بیمارستان اوانجلیسموس، دانشگاه ملی و کاپودیستری آتن، 10675 آتن، یونان