عملکرد کلیه و متابولیسم لیپیدها پیش‌بینی‌کننده‌های اصلی ضخامت لایه فیبر عصبی اطراف شبکیه هستند - مطالعه LIFE-Adult

برای اطلاعات بیشتر:tina.xiang@wecistanche.com

خلاصه

زمینهضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه دور پاپیلاری (cpRNFLT) که توسط توموگرافی انسجام نوری دامنه طیفی (SD-OCT) ارزیابی می‌شود، تکنیک جدیدی است که برای تشخیص و ارزیابی گلوکوم و سایر نوروپاتی‌های بینایی استفاده می‌شود. قبل از ترجمه cpRNFLT به کلینیک ها، بررسی پارامترهای آنتروپومتریک، بیوشیمیایی و بالینی که به طور بالقوه بر cpRNFLT در یک مجموعه داده بزرگ مبتنی بر جمعیت تأثیر می گذارند، بسیار مهم است.

مواد و روش ها: مطالعه مبتنی بر جمعیت LIFE-Adult به طور تصادفی 10،000 شرکت کننده را از ثبت جمعیت لایپزیگ، آلمان انتخاب کرد. همه شرکت‌کنندگان تحت ارزیابی سیستمیک استاندارد شده نشانگرهای خطر متابولیک قلبی و تصویربرداری چشمی، از جمله اندازه‌گیری cpRNFLT با استفاده از SD-OCT (Spectralis، مهندسی هایدلبرگ) قرار گرفتند. پس از به کارگیری معیارهای کیفی سختگیرانه SD-OCT، 8952 نفر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل رگرسیون خطی چند متغیره برای ارزیابی ارتباط مستقل نشانگرهای خطر متابولیک قلبی مختلف با cpRNFLT خاص بخش برای نشانگرهای قابل توجه، قدرت نسبی انجمن های مشاهده شده در مقایسه با یکدیگر برای شناسایی مرتبط ترین عوامل مؤثر بر cpRNFLT استفاده شد. در تمامی تحلیل‌ها از روش نرخ کشف نادرست برای مقایسه‌های چندگانه استفاده شد.

نتایج: در کل گروه، آزمودنی‌های مونث به‌طور معنی‌داری cpRNFLT سراسری و همچنین بخشی ضخیم‌تری نسبت به افراد مرد داشتند (05/0 < 0).="" تجزیه="" و="" تحلیل="" رگرسیون="" خطی="" چند="" متغیره="" ارتباط="" معنی="" داری="" و="" مستقل="" بین="" cprnflt="" سراسری="" و="" بخشی="" با="" نشانگرهای="" زیستی="" را="" نشان="">عملکرد کلیهوپروفایل چربی. بنابراین، cpRNFLT نازک تر با بدتر همراه بودعملکرد کلیههمانطور که توسط سیستاتین C و نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است. علاوه بر این، پروفایل چربی نامطلوب (به عنوان مثال، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و همچنین لیپوپروتئین کل، غیر HDL بالا و لیپوپروتئین با چگالی کم بالاکلسترولو آپولیپوپروتئین B بالا به طور مستقل و از نظر آماری به طور معنی داری با cpRNFLT ضخیم تر مرتبط بود. در مقابل، ما ارتباط قابل توجهی بین cpRNFLT و نشانگرهای التهاب، هموستاز گلوکز، عملکرد کبد، فشار خون یا چاقی در تجزیه و تحلیل خاص بخش خود و در سطح جهانی مشاهده نکردیم. نتیجه‌گیری: نشانگرهای عملکرد کلیوی و متابولیسم لیپیدها پیش‌بینی‌کننده‌های cpRNFLT بخشی در یک مطالعه مبتنی بر جمعیت بزرگ و عمیقاً مستقل از متغیرهای کمکی قبلاً ایجاد شده هستند. مطالعات آینده در مورد cpRNFLT باید این نشانگرهای زیستی را شامل شود و باید بررسی شود که آیا ادغام تشخیص بیماری‌های اولیه چشم بر اساس cpRNFLT را بهبود می‌بخشد یا خیر. کلمات کلیدی: لایه فیبر عصبی شبکیه، گلوکوم، نشانگرهای زیستی،عملکرد کلیهتوموگرافی انسجام نوری، پروفایل لیپیدی، کلسترول LDL، کلسترول HDL، eGFR، سیستاتین C، آپولیپوپروتئین B، آپولیپوپروتئین A1

برای اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

زمینه

نقایص لایه فیبر عصبی شبکیه (RNFL) نشانه های اولیه آب سیاه و تغییر شکل دیسک بینایی است [1]. بنابراین ضخامت RNFL یک ابزار اصلی در ارزیابی گلوکوم و سایر نوروپاتی های بینایی است [2]. توموگرافی همدوسی نوری دامنه طیفی (SD-OCT) یک تکنیک مناسب [3]، غیر تهاجمی و in vivo برای آنالیز عصب بینایی است و پیشرفت‌های اخیر به بهبود کیفیت تصویر برای ضخامت RNFL اطراف پاپیلاری (cpRNFLT) اجازه داده است. [4]. اخیراً، cpRNFLT در مطالعات مختلف با معیارهای متمایز، آنتروپومتریک و بیوشیمیایی پایه همراه بوده است. به عنوان مثال، هو و همکاران. [5] ارتباط مثبت cpRNFLT جهانی با لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) را نشان می دهد.کلسترولو همبستگی منفی با شیوع دیابت در سه گروه قومی مختلف آسیایی. علاوه بر این، سن و سابقه سکته مغزی یا فشار خون بالا منفی بود، در حالی که وضعیت سیگار کشیدن مثبت بود که مربوط به cpRNFLT جهانی در یک متاآنالیز مقطعی از هشت مطالعه اروپایی مبتنی بر جمعیت بود [6]. در مقابل، لامپارتر و همکاران.[7] ارتباط مستقلی بین cpRNFLT جهانی و بیماری قلبی عروقی در تجزیه و تحلیل های چند متغیره در مطالعه سلامت گوتنبرگ پیدا نکرد. در مجموع، ارتباط cpRNFLT جهانی نتایج متناقضی را با حضور حالات بیماری قلبی متابولیک نشان می دهد. قبل از ترجمه روش cpRNFLT به کلینیک‌ها، بررسی پارامترهای آنتروپومتریک، بیوشیمیایی و بالینی که به طور بالقوه بر روی cpRNFLT مستقل از سایر پیش‌بینی‌کننده‌های به خوبی تثبیت شده، یعنی سن، جنس، و شعاع اسکن تأثیر می‌گذارند، مهم است. علاوه بر این، برای کمک به تشخیص زودهنگام بیماری های چشمی و جلوگیری از طبقه بندی نادرست cpRNFLT مختل به دلیل سایر نشانگرهای زیستی بالینی و بیوشیمیایی، سایر عوامل مؤثر بر cpRNFLT باید به دقت تعریف شوند. با این حال، مطالعات قبلی در مورد cpRNFLT محدودیت‌های زیر را نشان می‌دهند: آنها (الف) گروه‌هایی با حجم نمونه کوچک‌تر را شامل می‌شوند؛ (ب) cpRNFLT جهانی را تجزیه و تحلیل کرده‌اند اما داده‌های مربوط به بخش را ندارند؛ (ج) افراد مبتلا به بیماری‌های قلبی متابولیک متفاوت، به عنوان مثال، نوع، را حذف کرده‌اند. 2 دیابت یا فشار خون؛ (د) طیف وسیعی از نشانگرهای آنتروپومتریک، بیوشیمیایی، و متابولیک قلبی و سایر داده‌های سطح بیمار را شامل نمی‌شود. و (ه) از مدل‌های چند متغیره کاملاً تنظیم‌شده برای بررسی پیش‌بینی‌کننده‌های مستقل cpRNFLT استفاده نکردند.

بنابراین، ما پانل بزرگی از نشانگرهای زیستی مختلف آنتروپومتریک و کاردیومتابولیک و طیف گسترده‌ای از فنوتیپ‌های بالینی و ارتباط آن‌ها با نمایه cpRNFLT خاص بخش اندازه‌گیری شده توسط SD-OCT را در یک نفر (N=8952) بزرگ، انتخاب‌نشده، بررسی کردیم. و مطالعه مبتنی بر جمعیت عمیقاً فنوتیپ در آلمان. ما یک روش تحقیقاتی بسیار استاندارد شده چشمی و غیرچشمی و تعدیل آماری را با اصلاح برای آزمایش‌های متعدد اعمال کرده‌ایم.

روش ها شرکت کنندگان

این تجزیه و تحلیل بخشی از مطالعه LIFE-Adult مبتنی بر جمعیت است که توسط مرکز تحقیقاتی لایپزیگ برای بیماری های تمدن در دانشگاه لایپزیگ بین اوت 2011 و نوامبر 2014 انجام شده است [8]. مطالعه LIFE-Adult شامل 10،000 شرکت‌کننده به‌طور تصادفی از فهرست جمعیت بیش از نیم میلیون نفر از ساکنان لایپزیگ، شهری واقع در شرق آلمان است.

استخدام مطالعه LIFE-Adult به شیوه ای طبقه بندی شده بر اساس سن و جنس و عمدتاً بر روی افراد با سن بین 40 تا 79 سال انجام شد [8]. برای این منظور، کل جامعه شامل 9600 نفر بین 40 تا 79 سال و همچنین 400 نفر بین 19 تا 39 سال بود. هر فاصله سنی (بر اساس دهه) با توجه به تعداد افراد و جنس متعادل بود. این مطالعه توسط کمیته اخلاقی دانشکده پزشکی دانشگاه لایپزیگ (شماره تأیید: 263-2009-14122009) تأیید شد و به اعلامیه هلسینکی و همه قوانین فدرال و ایالتی پایبند است. قبل از ورود، رضایت کتبی آگاهانه از همه شرکت کنندگان اخذ شد.

معیارهای گردآوری/شمول و خروج داده ها

در طول معاینه پایه، شرکت کنندگان در مطالعه عمیقاً فنوتیپ شدند، از جمله داده های تصویر چشم پزشکی، مصاحبه های ساختاریافته، پرسشنامه ها، معاینات فیزیکی، و آزمایش های خون و ادرار [8]. به عنوان بخشی از ارزیابی چشمی، تصویربرداری SD-OCT (Spectralis، مهندسی هایدلبرگ، هایدلبرگ، آلمان) انجام شد و اسکن‌های cpRNFLT در اطراف سر عصب بینایی ارائه شد. محل دایره cpRNFLT و سیستم مختصات قبلاً توضیح داده شده است [4]. ما افراد دارای اسکن SD-OCT (غیر از N=931) یا اسکن SD-OCT را با استفاده از معیارهای کیفی زیر حذف کردیم: (1) شماره B-scan در هر مکان<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7]، حفره دیسک بینایی، یا کلوبوم دیسک بینایی)، خونریزی دیسک بینایی، نئوواسکولاریزاسیون، آتروفی بینایی، رنگ پریدگی بخش، تورم ONH، ادم پاپیلی، یا دروسن دیسک بینایی [4]. علاوه بر این، اطلاعات بیمار در مورد تشخیص قبلی گلوکوم، و همچنین داروهای گلوکوم، جمع‌آوری شد.

نشانگرهای آنتروپومتریک و بیوشیمیایی

اندازه‌گیری‌های آنتروپومتریک کلاسیک (مانند شاخص توده بدنی [BM]، دور کمر و باسن، فشار خون) بر اساس روش‌های استاندارد شده توسط پرستاران مورد مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت. در همه افراد نمونه خون ناشتا به طور معمول گرفته شد و پانل آزمایشات آزمایشگاهی در روز جمع آوری نمونه انجام شد [8]. نشانگرهای زیستی پانل قبلا توضیح داده شده است [8] و شامل اندازه گیری کلسترول تام، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) کلسترول، تری گلیسیرید (TG)، آپولیپوپروتئین (apo)B، apoAl، لیپوپروتئین می باشد. (Lp)(a)، گلوکز، انسولین، هموگلوبین گلیکوزیله (HbAlc)، آنزیم‌های کبدی، اینترلوکین{4}}، پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا (hsCRP)، سیستاتین C، و آلبومین و کراتینین ادرار، همه کمیت می‌شوند. در آزمایشگاه مرکزی با روش های استاندارد [8]. در همه افراد، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده (eGFR) با استفاده از معادله اپیدمیولوژی بیماری مزمن کلیه مبتنی بر سیستاتین C (CKD) محاسبه شد [9]. از آنجایی که هدف مطالعه حاضر بررسی ارتباط بین چندین نشانگر خطر متابولیک قلبی و cpRNFLT بود، ما فقط از معادله مبتنی بر سیستاتین C استفاده کردیم که اخیراً به عنوان بهترین معادله برای ارزیابی خطر قلبی عروقی گزارش شده است [10]. وضعیت CKD به عنوان نسبت آلبومین/کراتینین ادراری بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر گرم و/یا کاهش eGFR تعریف شد.<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

تحلیل آماری

تمام تجزیه و تحلیل های آماری در یک محیط R با استفاده از نسخه 3.5 (بنیاد R برای محاسبات آماری، وین، اتریش) انجام شد. برای مقایسه بین آزمودنی‌های زن و مرد، به ترتیب از آزمون t-paired Student (برای متغیرهای پیوسته) و آزمون مجذور کای (برای متغیرهای طبقه‌ای) استفاده شد.

به عنوان گام بعدی، ما ارتباط نشانگرهای زیستی مختلف آنتروپومتریک و همچنین کاردیومتابولیک را در RNFLT بخشی بررسی کردیم. برای این منظور، تجزیه و تحلیل رگرسیون خطی چند متغیره برای نشانگرهای فردی تنظیم شده برای سن، جنس، و شعاع دایره اسکن در همه مدل‌ها انجام شد. با استفاده از این متغیرهای کمکی به عنوان متغیرهای مستقل در مدل‌های مربوطه، ارتباط هر نشانگر با cpRNFLT سکتوری (متغیر وابسته) به طور جداگانه برای زمانی (T)، فوقانی-زمانی (TS)، فوق بینی (NS)، بینی (N) محاسبه شد. بخش‌های inferonasal (NI)، و inferotemporal (TI) و در سطح جهانی (G).

شعاع دایره اسکن به‌عنوان یک متغیر مستقل در همه مدل‌ها گنجانده شد، زیرا اندازه چشم و ویژگی‌های نوری لنز انسانی، اندازه‌گیری cpRNFLT [12-14] را مخدوش می‌کند. شعاع دایره اسکن واقعی (mm) از تنظیمات فوکوس استفاده شده توسط دستگاه Spectralis، طبق یک مدل پرکاربرد [15] تخمین زده می شود. از آنجایی که جنسیت [4] و سن [14] بر روی cpRNFLT تأثیر می‌گذارند، این نشانگرها نیز به عنوان متغیرهای مستقل مستقل در هر مدل گنجانده شدند.

ما در مرحله بعد به دنبال مقایسه قدرت نسبی ارتباط همه نشانگرهای زیستی با cpRNFLT بخشی بودیم. بنابراین، یک نقشه حرارتی بخشی و جهانی از مقادیر استاندارد شده از آنالیزهای چند متغیره برای هر cpRNFLT بخشی برای همه نشانگرهای زیستی تولید شد و مقادیر استاندارد شده در کد رنگ شکل به کار گرفته شد که قدرت هر ارتباط را نشان می‌دهد.

به عنوان یک تجزیه و تحلیل حساسیت، ما نتایج تجزیه و تحلیل رگرسیون خطی را برای نشانگرهای لیپیدی با cpRNFLT بخشی با طبقه بندی گروه به افراد تحت درمان با استاتین در مقایسه با کاربران غیر استاتین تأیید کردیم. برای این منظور، ما از کدهای طبقه‌بندی آناتومیک درمانی شیمیایی (ATC) برای استخراج شرکت‌کنندگان تحت درمان با مهارکننده‌های ردوکتاز متیل گلوتاریل کوآنزیم A (یعنی استاتین‌ها) استفاده کردیم و در نتیجه سنتز کلسترول را کاهش دادیم. برای بررسی اثرات میانجی بالقوه وضعیت سیگار کشیدن بر ارتباط بین cpRNFLT وپروفایل چربی, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 با توجه به Madrigal-Gonzalez و همکاران از نظر آماری مرتبط در نظر گرفته شد. [16] و همچنین کاس و رافتری [17].

در تمام تحلیل های دیگر، مقدار ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

شکل 1 نقشه حرارتی ضرایب استاندارد شده برای همه نشانگرهای زیستی بررسی‌شده و ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه به‌علاوه ضخامت بخش‌های دورپاپیلاری (qpRNFLT. تجزیه و تحلیل‌های رگرسیون خطی چند متغیره جداگانه برای هر یک از نشانگرهای زیستی (متغیر مستقل) و بخش یا بخش مربوطه منتشر شد. cpRNFLT جهانی (متغیر وابسته). همه مدل‌های چند متغیره برای سن، جنس و شعاع دایره اسکن تنظیم شدند. روش نرخ کشف مثبت کاذب برای تصحیح مقادیر p برای مقایسه‌های چندگانه استفاده شد. اگر مدل‌های رگرسیون خطی معنی کلی را نشان ندادند ( که نشان می‌دهد استاندارد شده در این بخش معتبر نیست، یک مربع سفید (خالی) نشان داده می‌شود. برای تمام بخش‌های مهم، قدرت، همانطور که توسط استاندارد B ارزیابی می‌شود، و همچنین جهت تداعی‌ها، دارای کد رنگی هستند. تداعی‌های مثبت (در رنگ‌های قرمز/گرمترS) و منفی (در رنگ‌های آبی/سردتر) بر اساس ضرایب استاندارد شده مربوطه سایه می‌زنند. اختصارات A LAT، آلانین آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز ApoA1. آپولیپوپروتئین A1؛ ApoB، آپولیپوپروتئین B؛ ASAT آسپارتات آمینوترانسفراز. BMI، شاخص توده بدنی؛ CKD، بیماری مزمن کلیه؛ DBP، فشار خون دیاستولیک؛ eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی مبتنی بر سیستاتین C. GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز؛ HbAIc، هموگلوبین گلیکوزیله AIc. لیپوپروتئین با چگالی بالا HDL؛ hsCRP، پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا؛ IL اینترلوکین؛ LDL، لیپوپروتئین با چگالی کم. Lp (a)، لیپوپروتئین (a)؛ SBP، فشار خون سیستولیک؛ TG، تری گلیسیرید؛ WHR نسبت دور کمر به باسن. بخش های سر عصب بینایی؛ N، بخش بینی NL بخش inferonasal: NS. بخش فوق بینی , بخش زمانی: Jl, بخش inferotemporal TS, بخش فوق گیجگاهی; G، جهانی (میانگین کلی)

نتایج

ویژگی های پایه کل جمعیت مورد مطالعه (N =8952)

ویژگی های پایه گروه طبقه بندی شده بر اساس جنسیت در جدول 1 نشان داده شده است. میانگین ± سن انحراف معیار کل جمعیت 4/12±8/57 سال بود. در کل گروه، حدود 1243 بیمار (13.9 درصد) مبتلا به دیابت بودند. فشار خون در 4444 نفر (49.6 درصد) وجود داشت و 1130 (12.6 درصد) شرکت کننده تحت درمان با استاتین قرار گرفتند. علاوه بر این، 1875 نفر (9/20 درصد) از افراد سیگاری فعلی بودند. زنان در مقایسه با نشانگرهای چاقی (یعنی BMI، نسبت دور کمر به باسن)، هموستاز گلوکز (یعنی گلوکز ناشتا، انسولین ناشتا، HbAlc)، فشار خون، آلبومینوری، اینترلوکین{19}} و آنزیم های کبدی کمتری داشتند. به شرکت کنندگان مرد (همه ص<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">کلسترول, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; میز 1). میانگین ضخامت برای cpRNFLT بخشی مربوطه و cpRNFLT جهانی در جدول 2 نشان داده شده است. افراد مونث دارای cpRNFLT جهانی به طور قابل توجهی ضخیم تر و همچنین cpRNFLT منطقه ای در همه بخش ها در مقایسه با شرکت کنندگان مرد بودند (همه p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

ارتباط بین cpRNFLT اختصاصی بخش و بیومارکرهای متابولیک قلبی

بازرسی بصری پارامترهای بالینی منتخب عملکرد کلیه (به عنوان مثال، eGFR) و پروفایل لیپیدی (به عنوان مثال، کلسترول HDL، کلسترول غیر HDL) نشان داد که یک رابطه خطی بین این نشانگرهای زیستی و cpRNFLT جهانی وجود دارد (فایل اضافی 1: شکل S1). ). بنابراین در تمامی تحلیل های بعدی از مدل های رگرسیون خطی استفاده شد. ارتباط چند متغیره با cpRNFLT به طور میانگین در هر یک از شش بخش مربوطه، و همچنین میانگین جهانی، به طور جداگانه برای هر نشانگر زیستی و بخش با تعدیل برای متغیرهای کمکی بالقوه یافت شده در تجزیه و تحلیل های قبلی، به عنوان مثال، سن [6،14]، جنس [4] محاسبه شد. ]، و شعاع دایره اسکن [12-14]. ارتباط معنی داری و مستقل بین cpRNFLT جهانی و BMI، سیستاتین C، eGFR، دسته eGFR، و وجود CKD، و همچنین کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول غیر HDL، کلسترول LDL و ApoB به ترتیب یافت شد (جدول 3، شکل 1). این نتایج نشان می دهد که عملکرد کلیوی و پروفایل لیپیدی به cpRNFLT کمک می کند. از آنجایی که تصحیح برای مقایسه های چندگانه به طور بالقوه باعث افزایش خطاهای نوع II می شود، تجزیه و تحلیل بدون اصلاح FDR تکرار شد و نتایج قابل مقایسه را نشان داد (داده ها نشان داده نشده است)، که نشان می دهد وجود و عدم وجود اثرات در نتایج ما به اندازه کافی از یکدیگر متمایز است که تغییر معنی دار است. معیارها در محدوده تنظیمات مقایسه چندگانه هیچ نتیجه گیری را تغییر نمی دهند. هنگامی که کل آنالیز برای ناهنجاری‌های بالینی و زیر بالینی ONH ​​مشتق از SD-OCT (شامل گلوکوم و سایر بیماری‌های ONH)، و همچنین تشخیص و داروی گلوکوم گزارش‌شده توسط بیمار تنظیم شد، ارتباط همه نشانگرهای زیستی و cpRNFLT مورد بررسی قرار گرفت. بدون تغییر از نظر اندازه و جهت اثر (فایل اضافی 2: جدول S1).

عملکرد کلیه و cpRNFLT خاص بخش

ارتباط cpRNFLT با نشانگرهای عملکرد کلیه تقریباً در هر سه بخش زمانی (یعنی T، TS، TI)، و همچنین NI (جدول 3، شکل 1) یکسان باقی ماند. با جزئیات بیشتر، cpRNFLT کلی، زمانی و NI به طور قابل توجهی و مستقل با سیستاتین C، eGFR، دسته eGFR، و وضعیت CKD مرتبط بودند (شکل 1). بنابراین، eGFR به طور مثبت با cpRNFLT در بخش های مربوطه مرتبط بود که نشان می دهد عملکرد بهتر کلیه با cpRNFLT ضخیم تر مرتبط است (شکل 1). برعکس، سیستاتین C، دسته eGFR، و وضعیت CKD با cpRNFLT در بخش های مربوطه با قوی ترین ارتباط مشاهده شده در TI و در سطح جهانی رابطه معکوس داشتند (شکل 1). به ازای افزایش 1 میلی گرم در لیتر در سیستاتین C، کاهش -2.2 میکرومتر در cpRNFLT جهانی (جدول 3) وجود داشت.

پروفایل لیپیدی و cpRNFLT خاص بخش

نشانگرهای لیپیدی از نظر آماری بطور معنی داری و مستقل با cpRNFLT اختصاصی بخش برای کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول غیر HDL، کلسترول LDL و ApoB در بخش های TS، TI، NS، NI و در سطح جهانی مرتبط بودند (جدول 3، شکل 1). ).

برای ذرات لیپیدی حاوی ApoB (به عنوان مثال، کلسترول غیر HDL، کلسترول LDL، کلسترول تام)، یک همبستگی مثبت بین هر اندازه گیری لیپیدی و cpRNFLT خاص بخش به جز برای T و N، و قوی ترین ارتباط ها برای غیر مشاهده شد. کلسترول HDL و کلسترول LDL (شکل 1). در مقابل، کلسترول HDL به طور منفی و معنی‌داری با cpRNFLT در TS، TI، و در سطح جهانی (شکل 1) مرتبط بود که نشان می‌دهد کلسترول HDL در مقایسه با ذرات لیپیدی حاوی ApoB رابطه معکوس با cpRNFLT دارد. بنابراین، یک نامطلوبپروفایل چربی(به عنوان مثال، کلسترول تام بالا، کلسترول غیر HDL بالا، کلسترول LDL بالا، ApoB بالا، کلسترول HDL پایین) به طور مستقل و از نظر آماری به طور قابل توجهی با cpRNFL غلیظ تر مرتبط است (شکل 1). از نظر بالینی، به ازای 1 میلی مول/ افزایش کلسترول غیر HDL، افزایش 0.5 میکرومتر در cpRNFLT جهانی وجود داشت (جدول 3).

سایر نشانگرهای زیستی و cpRNFLT خاص بخش

سیگار کشیدن فعلی به طور قابل توجهی و مستقل با cpRNFLT در بخش T و تمام بخش های بینی (یعنی NS، NI، N) مرتبط بود (جدول 3، شکل 1). ارتباط مثبت cpRNFLT و BMI جهانی نیز در بخش‌های NS و NI تأیید شد (جدول 3، شکل 1). علاوه بر این، وضعیت دیابت و گاما گلوتامیل ترانسفراز به ترتیب با TI و NI cpRNFLT ارتباط معنی داری داشتند (جدول 3، شکل 1).

اگرچه ما ارتباطی بین cpRNFLT و نشانگرهای التهابی پیدا نکردیم (جدول 3، شکل 1)، التهاب ممکن است واسطه نتایج مشاهده شده باشد. بنابراین، تمام آنالیزها به‌علاوه برای hsCRP تنظیم شدند و نتایج با تنظیم اضافی برای التهاب تقریباً بدون تغییر باقی ماندند (پرونده اضافی 3: جدول S2). علاوه بر این، هنگام استفاده از اینترلوکین-6 به جای hsCRP، ارتباط های قابل مقایسه مشاهده شد (داده ها نشان داده نشده است).

تجزیه و تحلیل حساسیت - گروه های خطر CKD، درمان با استاتین، وضعیت سیگار کشیدن و وضعیت گلوکوم

برای تأیید نتایج به دست آمده از تجزیه و تحلیل چند متغیره برای نشانگرهایعملکرد کلیهما کل گروه را بر اساس گروه های خطر CKD طبق KDIGO [11] طبقه بندی کرده ایم. افراد مبتلا به CKD پیشرفته (یعنی متوسط ​​/ زیاد / بسیار پرخطر) در مقایسه با شرکت کنندگان بدون CKD (خطر کم؛ فایل اضافی 4: جدول S3) که از یافته های ما از مدل های رگرسیونی پشتیبانی می کند، cpRNFL کلی و بخشی به طور قابل توجهی نازک تر بود (جدول). 3).

با استفاده از یک رویکرد مشابه، بیماران تحت درمان با استاتین یک cpRNFL جهانی و همچنین موقتی به طور قابل توجهی نازک‌تر نسبت به کاربران غیر استاتین نشان دادند (فایل اضافی 5: جدول S4). هنگامی که آنالیزهای چند متغیره cpRNFLT و پروفایل لیپیدی با استفاده از استاتین طبقه بندی شدند، ارتباط بینپروفایل چربیو cpRNFLT برای کاربران غیراستاتین در مقایسه با کل گروه مشابه باقی ماند (فایل اضافی 6: جدول S5). در مقابل، بیماران تحت درمان با استاتین فقط ارتباط مثبت، معنی دار و مستقلی از کلسترول غیر HDL با cpRNFLT در بخش NS نشان دادند. ، و همچنین در سطح جهانی (فایل اضافی 6: جدول S5).

ما بیشتر بررسی کردیم که آیا وضعیت سیگار کشیدن نتایج مشاهده‌شده ما از cpRNFLT با پروفایل لیپیدی را واسطه می‌کند، زیرا هم سیگار کشیدن و هم پروفایل لیپیدی به طور غیر مستقیم با cpRNFLT مرتبط بودند. با استفاده از تفاوت معیار اطلاعات بیزی (△BIC)، وضعیت سیگار کشیدن اثر افزایشی بر مدل‌های رگرسیون خطی برای cpRNFLT با نشانگرهای چربی نامطلوب ندارد (همه △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

اگر چندین عامل مخدوش کننده cpRNFLT (به عنوان مثال، سن، جنس، شعاع اسکن، وضعیت سیگار کشیدن، eGFR، کلسترول غیر HDL و hsCRP) در یک مدل رگرسیون برای هر بخش و در سطح جهانی، سن، جنس، شعاع اسکن، eGFR گنجانده شود، و کلسترول غیر HDL مهمترین عواملی هستند که به طور مستقل در تغییرات cpRNFLT نقش دارند (داده‌ها اکنون نشان داده شده‌اند). در مجموع، این داده‌ها از یافته‌های ما از انجمن‌های مستقل حمایت می‌کنندعملکرد کلیهو همچنین پروفایل لیپیدی با cpRNFLT (جدول 3).

از آنجایی که نازک شدن cpRNFL با گلوکوم همراه است [18]، ما در مرحله بعدی به دنبال بررسی این موضوع بودیم که آیا پروفایل چربی نامطلوب به طور مشابه با cpRNFLT در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ONH، تشخیص گلوکوم گزارش شده توسط خود، و/یا داروی گلوکوم مرتبط است (N{2}} در این زیر مجموعه، ارتباط نشانگرهای لیپیدی و cpRNFLT تقریباً بدون تغییر بود (پرونده اضافی 8: جدول S7) در مقایسه با کل گروه (جدول 3).

بحث

در مطالعه حاضر، ما نشانگرهای بالقوه آنتروپومتریک و کاردیومتابولیک را شناسایی می‌کنیم که به طور مستقل و به طور قابل‌توجهی با cpRNFLT خاص بخش با استفاده از یک مجموعه داده بزرگ شامل 10،{2}} موضوع دارای فنوتیپ عمیق مرتبط هستند [8]. از آنجایی که متوجه شدیم بیومارکرهای مختلف کلیوی و متابولیک با cpRNFLT مرتبط هستند، اجرای ترجمه‌ای پروفایل‌های cpRNFLT به کلینیک‌ها و تحقیقات نیاز به تعدیل این عوامل مخدوش کننده در مطالعات آینده دارد.

ما گزارش می کنیم که یک محاسبه مبتنی بر سیستاتین C از eGFR، به عنوان مثال، در حال حاضر بهترین معادله برای ارزیابی خطر قلبی عروقی [10]، به طور مستقل با cpRNFLT مرتبط است. تا آنجا که ما می دانیم، هیچ مطالعه قبلی بر اساس جمعیت بزرگ، تأثیر آن را بررسی نکرده استعملکرد کلیهدر cpRNFLT بخشی. یک مطالعه کوچک بر روی 60 بیمار مبتلا به رتینوپاتی دیابتی در مقابل 20 فرد سالم نیز نشان داد که RNFLT نازکتر با افزایش اوره و کراتینین سرم، یعنی دو نشانگر جایگزین دیگر اختلال عملکرد کلیوی مرتبط است [19]. علاوه بر این، داده های یک گروه چینی متشکل از 1408 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 نیز یک رابطه مثبت بین eGFR و cpRNFLT را نشان داد [20]. علیرغم برخی همبستگی های مشابه [21]، ما از مقایسه داده های مشتق شده از SD-OCT خود با برخی از مطالعات قبلی که cpRNFLT را با عکاسی فوندوس ارزیابی می کردند، خودداری می کنیم. به طور خلاصه، cpRNFLT نازک‌تر یکی از ویژگی‌های CKD است، یک عامل خطر ثابت برای پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESKD) و مرگ و میر [10،22]. از آنجایی که داده‌های ما ارتباط مستقلی بین عملکرد کلیوی و cpRNFLT نشان می‌دهد، مطالعات آینده باید بررسی کنند که آیا cpRNFLT می‌تواند خطر CKD و/یا مرگ‌ومیر پیشرونده را پیش‌بینی کند، و همچنین به طور مکانیکی شناسایی کند که آیا اختلال عملکرد کلیه ویژگی‌های RNFL مشابه ضایعات مغزی را مختل می‌کند یا خیر. ضایعات ماده سفید، انفارکتوس مغزی خاموش، میکروبلیدها و آتروفی مغزی [23].

مجموعه مشخصی از نشانگرهای چربی نامطلوب به طور قابل توجهی و مثبت با cpRNFLT در گروه ما مرتبط بود. بنابراین، کلکلسترولکلسترول غیر HDL، کلسترول LDL و apoB در گردش، پیش بینی کننده های مثبت cpRNFLT سکتوری در اکثر بخش ها به جز T هستند. جالب است بدانید که apoB آپولیپوپروتئین اولیه شیلومیکرون ها، لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم، لیپوپروتئین با چگالی متوسط، لیپوپروتئین با چگالی متوسط ​​است. و ذرات LDL که در مجموع به عنوان کلسترول غیر HDL خلاصه می شوند. بنابراین، نتایج مشابه در مدل های ما برای کلسترول غیر HDL و apoB یافته های ما را تایید می کند. علاوه بر این، کلسترول LDL جزء اصلی کلسترول تام است، و بنابراین، ارتباط کلسترول تام با cpRNFLT ضعیف تر است، اما هنوز با apoB، کلسترول غیر HDL و کلسترول LDL قابل مقایسه است. ارتباط مثبت ذکر شده ذرات چربی نامطلوب با cpRNFLT در گروه بزرگ ما مورد توجه است، زیرا این ذرات لیپیدی، به عنوان مثال، کلسترول کل [24] و کلسترول LDL [25]، همچنین افزایش مرگ و میر عروقی و کلی را پیش بینی می کنند. علاوه بر این، کلسترول HDL با پروفایل خطر قلبی عروقی مفید و کاهش مرگ و میر مرتبط است [26]. مطابق با داده‌های ما در مورد همبستگی مثبت cpRNFLT و ذرات چربی حاوی apoB نامطلوب، کلسترول HDL با cpRNFLT بخشی ارتباط منفی دارد. در مجموع، داده‌های ما نشان می‌دهد که پروفایل چربی نامطلوب همانطور که توسط apoB بالا، کلسترول غیر HDL بالا ارزیابی می‌شود. کلسترول LDL بالا و کلسترول HDL پایین به طور مستقل و از نظر آماری به طور قابل توجهی با یک cpRNFLT ضخیم تر مرتبط است. نکته مهم، وجود ناهنجاری های بالینی و تحت بالینی ONH ​​مشتق از SD-OCT (شامل گلوکوم و سایر بیماری های ONH)، و همچنین تشخیص و داروی گلوکوم گزارش شده توسط بیمار، بر نتایج مشاهده شده تأثیری نداشت (پرونده اضافی 8: جدول S7). از نظر پاتوفیزیولوژیکی، شبکیه قادر به جذب سریع ذرات متمایز کلسترول از گردش خون است [27]. علاوه بر این، بسیاری از پروتئین‌ها و گیرنده‌های مربوطه لازم برای جذب، انتقال، متابولیسم، سنتز و خروج کلسترول و سایر مولکول‌های لیپیدی [28] در سلول‌های RNFL انسان (یعنی سلول‌های گانگلیونی و انواع سلول‌های گلیا مانند آستروسیت‌ها و سلول‌های گلیا) بیان می‌شوند. سلول های مولر) [29،30]. علاوه بر این، داروهای کاهش دهنده چربی، به عنوان مثال، استاتین ها، به سد خونی شبکیه نفوذپذیر هستند [31]، و درمان مزمن (به عنوان مثال، به مدت 6 هفته) با سیمواستاتین در موش، میزان کلسترول کل شبکیه را تا 24 درصد کاهش می دهد [31]. جزئیات بیشتر، سیمواستاتین بیوسنتز کلسترول شبکیه را کاهش داد و به میزان کمتری باعث افزایش جذب کلسترول سرم از شبکیه شد که منجر به کاهش محتوای کلسترول شبکیه شد [31]. در مجموع، سنتز لیپید شبکیه احتمالاً محرک اصلی محتوای کلسترول شبکیه است، اما لیپیدهای در گردش و ترکیبات کاهش دهنده چربی نیز به طور قابل توجهی در سطح کلسترول شبکیه نقش دارند [31، 32].

بنابراین، افزایش سطح چربی در گردش به طور فرضی ممکن است قاچاق لیپید را از جریان خون به بافت اطراف پاپیلار شبکیه القا کند و همزمان، حجم cpRNFL را با تجمع لیپید افزایش دهد. علاوه بر این، ذرات چربی تنظیم نشده می توانند به تغییرات حجم و تجمع رسوبات کلسترول در سلول های اندوتلیال و پری سیت های عروق اطراف سر عصب بینایی کمک کنند. علاوه بر این، احتباس لیپوپروتئین ها در لایه های شبکیه به طور بالقوه باعث تغییرات چربی (یعنی لیپوپروتئین های اکسید شده، اشکال مختلف کلسترول) و اثرات نامطلوب پیش التهابی و ضد رگ زایی پایین دستی می شود - یک فنوتیپ شبیه به بیماری عروق کرونر آترواسکلروتیک [33]. در این زمینه توجه به این نکته مهم است که پروفایل چربی نامطلوب نمی تواند از گلوکوم جلوگیری کند زیرا هر دو فرآیند از نظر پاتوفیزیولوژیکی متفاوت هستند. در نتیجه، پوسیدگی رشته های عصبی در گلوکوم به طور بالقوه می تواند از نظر بالینی در بیماران با پروفایل چربی نامطلوب به دلیل اثر خالص cpRNFLT "طبیعی" پنهان شود.

کاهش سطح لیپید مشاهده شده ما در گردش خون، و همچنین کاهش cpRNFLT بخش، در افراد تحت درمان با استاتین، در مقایسه با کاربران غیر استاتین (فایل اضافی 5: جدول S4)، بیشتر از فرضیه تجمع بر اساس اختلاف غلظت حمایت می کند. لیپیدها در بافت اطراف پاپیلار شبکیه و عروق خونی.

نکته مهم، پس از طبقه بندی گروه به افراد تحت درمان با استاتین در مقایسه با کاربران غیر استاتین، جهت ارتباط تقریباً یکسان بود (اگرچه اهمیت آماری تا حدی در گروه تحت درمان با استاتین از بین رفت) (فایل اضافی 7: جدول S6). دلایل بالقوه اثرات مشاهده شده شامل تغییر متابولیسم لیپید به دلیل درمان با استاتین است. جداسازی اتصال cpRNFLT به پروفایل لیپیدی توسط تیمار استاتین، که نمی تواند نوع فنو cpRNFLT را معکوس کند (برخلاف اثرات استاتین روی نشانگرهای لیپیدی). و/یا تعداد کمتری (N= 1130) از آزمودنی‌های وارد شده در تحلیل فرعی. از آنجایی که نازک شدن cpRNFL با نوروپاتی هایی مانند گلوکوم [34، 35] و بیماری های سیستمیک مانند دیابت همراه است، حتی قبل از ایجاد نقایص معمولی شبکیه مربوط به رتینوپاتی دیابتی [36-38]، داده های چربی در کل گروه ممکن است خلاف واقع به نظر برسد از سوی دیگر، نتایج لیپیدی ما در قیاس با اثر ضد شهودی وضعیت سیگار کشیدن بر cpRNFLT است. در اینجا، سیگار کشیدن نیز به طور مثبت با ضخیم شدن cpRNFLT در بخش های بینی N، NS، و NI در گروه ما مرتبط است، شبیه به پروفایل چربی نامطلوب. جالب توجه است که این داده ها مطابق با نتایج یک متاآنالیز اخیر [6] است که در آن یک همبستگی مثبت بین سیگار کشیدن فعلی یا قبلی و cpRNFLT جهانی نیز در Rotterdam Ⅱ و در مطالعه Montrachet [6] یافت شد. یک مطالعه مورد-شاهدی کوچک دیگر توسط Telerik [39] همچنین RNFL ضخیم‌تر عددی را در سه بخش بینی نشان می‌دهد (اما اهمیت آماری فقط در بخش NI به دست آمده است). از آنجایی که سیگار کشیدن به طور بالقوه با پروفایل لیپیدی [40] تداخل دارد، ما اثرات میانجی وضعیت سیگار کشیدن و پروفایل لیپیدی را بررسی کردیم. در اینجا، وضعیت سیگار کشیدن با ارتباط مشاهده شده cpRNFLT با پروفایل لیپیدی تداخلی نداشت (فایل اضافی 7: جدول S6) که اثرات جداگانه هر دو متغیر، به عنوان مثال، وضعیت سیگار کشیدن و پروفایل لیپیدی را بر روی cpRNFLT نشان می دهد.

در مقابل انجمن های قابل توجه مشاهده شده برایعملکرد کلیهو دیس لیپیدمی در رابطه با cpRNFLT، ما همبستگی قابل توجهی را بین cpRNFLT و نشانگرهای التهاب، هموستاز گلوکز، عملکرد کبد، فشار خون و چاقی در تجزیه و تحلیل ویژه بخش ما که شش بخش را بررسی می‌کند و در سطح جهانی مشاهده نکردیم. در حالی که ما از ارتباط وضعیت دیابت با نازک شدن cpRNFLT در برخی از مطالعات [5،41] اما نه همه [7] آگاه هستیم، مطالعه جمعیت بزرگ ما نشان می دهد که پزشکان نیازی به در نظر گرفتن این نشانگرهای خطر قلبی متابولیک به عنوان عوامل مخدوش کننده بالقوه در بخش ندارند. -بررسی cpRNFLT اختصاصی

بر اساس نتایج ما، وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که آیا ترکیب نشانگرهای زیستی مرتبط با RNFLT شناسایی شده (یعنی عملکرد کلیوی، پروفایل لیپیدی، وضعیت سیگار کشیدن) علاوه بر پارامترهای معمولی (به عنوان مثال، سن، جنس، شعاع دایره اسکن) تشخیص را بهبود می بخشد یا خیر. بیماری های زودرس چشم بر اساس cpRNFLT.

این مطالعه دارای چندین محدودیت است: اول اینکه، جمعیت مورد مطالعه عمدتاً از افراد اروپایی تشکیل شده است و بنابراین، یافته‌ها ممکن است به جمعیت‌های قومیت‌های مختلف قابل تعمیم نباشد. ثانیاً، طراحی مقطعی این مطالعه اجازه نتیجه‌گیری علی را نمی‌دهد. با این حال، نقاط قوت مطالعه کنونی شامل تعداد زیادی از موضوعات عمیقاً فنوتیپ شده در سطح بسیار بالایی از استانداردسازی، و همچنین یک رویکرد آماری کامل برای چندین متغیر کمکی مهم است.

نتیجه

در نتیجه، نشانگرهای عملکرد کلیوی و متابولیسم لیپید، پیش‌بینی‌کننده‌های مستقل cpRNFLT بخشی در یک مطالعه مبتنی بر جمعیت بزرگ و عمیقاً فنوتیپ‌شده هستند و باید به‌عنوان متغیرهای کمکی مهم در مطالعات آینده روی cpRNFLT گنجانده شوند.

مشخصات نویسنده

مرکز تحقیقات لایپزیگ برای بیماری های تمدن (LIFE)، دانشگاه لایپزیگ، لایپزیگ، آلمان. موسسه انفورماتیک پزشکی، آمار و اپیدمیولوژی (MISE)، دانشگاه لایپزیگ، لایپزیگ، آلمان. موسسه تحقیقات چشم Schepens، دانشکده پزشکی هاروارد، بوستون، MA، ایالات متحده آمریکا. "بخش پزشکی غدد درون ریز، نفرولوژی، روماتولوژی، مرکز پزشکی دانشگاه لایپزیگ، لایپزیگ، آلمان. پزشکی کلیه، موسسه کارولینسکا، استکهلم، سوئد.

منابع

1. Quigley HA، Miller NR، George T. ارزیابی بالینی آتروفی لایه فیبر عصبی به عنوان شاخص آسیب عصب بینایی گلوکوماتوز. آرک افتالمول. 1980؛ 98 (9): 1564-71.

2. Lu AT-H، Wang M، Varma R، Schuman JS، Greenfield DS، Smith SD، و همکاران. ترکیب پارامترهای لایه فیبر عصبی برای بهینه سازی تشخیص گلوکوم با توموگرافی انسجام نوری. چشم پزشکی. 2008؛ 115:1352-1357.e2.

3. Huang D، Swanson EA، Lin CP، Schuman JS، Stinson WG، Chang W، و همکاران. توموگرافی انسجام نوری. علوم پایه. 1991؛ 254 (5035): 1178-81.

4. Li D، Rauscher FG، Choi EY، Wang M، Baniasadi N، Warner K، و همکاران. تفاوت های جنسیتی در ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه دور پاپیلاری. چشم پزشکی. 2020؛ 127 (3): 357-68.

5. Ho H، Tham YC، Chee ML، Shi Y، Tan NYQ، Wong KH، و همکاران. ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه در یک جمعیت طبیعی آسیایی چند قومیتی چشم پزشکی. 2019؛ 126 (5): 702–11.

6. Mauschitz MM، Bonnemaijer PWM، Diers K، Rauscher FG، Elze T، Engel C، و همکاران. عوامل تعیین کننده سیستمیک و چشمی اندازه گیری ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه اطراف پاپیلار در جمعیت اپیدمیولوژی چشم اروپا (E3). چشم پزشکی. 2018؛ 125 (10): 1526-36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. ارتباط پارامترهای چشمی، قلبی عروقی، مورفومتریک و سبک زندگی با ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه. PLoS ONE. 2018; 13 (5): e0197682.

8. Loeffler M، Engel C، Ahnert P، Alfermann D، Arelin K، Baber R، و همکاران. مطالعه بزرگسالان LIFE: اهداف و طراحی یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت با 10 بزرگسال با فنوتیپ عمیق در آلمان. بهداشت عمومی BMC. 2015; 15 (1): 691.

9. Inker LA، Schmid CH، Tighiouart H، Eckfeldt JH، Feldman HI، Greene T، و همکاران. تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی از کراتینین سرم و سیستاتین C. N Engl J Med. 2012؛ 367 (1): 20-9.

10. Lees JS، ولز CE، Celis-Morales CA، Mackay D، Lewsey J، Gray SR، و همکاران. میزان فیلتراسیون گلومرولی با معیارهای مختلف، آلبومینوری، و پیش‌بینی بیماری‌های قلبی عروقی، مرگ‌ومیر و مرحله نهایی بیماری کلیوی. نات مد. 2019؛ 25 (11): 1753-60.

11. KDIGO. راهنمای عمل بالینی KDIGO 2012 برای ارزیابی و مدیریت بیماری مزمن کلیوی. کلیه های Int Suppl. 2013؛ 3: 1-150.

12. Kang SH، Hong SW، Im SK، Lee SH، Ahn MD. تاثیر نزدیک بینی بر ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه اندازه گیری شده توسط Cirrus HD نوری