SARS-CoV-2 نوع زیست شناسی: فرار ایمنی، انتقال و تناسب اندام

در اواخر سال 2020، پس از تقریباً یک سال گردش در جمعیت انسانی، سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) یک تغییر گام اساسی را در سازگاری خود با انسان نشان داد. این اشکال بسیار جهش یافته SARS-CoV-2 نسبت به انواع قبلی نرخ انتقال افزایش یافته بود و به آنها "انواع نگرانی" (VOCs) می گفتند. آلفا، بتا، گاما، دلتا و اومیکرون، VOCها مستقل از یکدیگر پدید آمدند و به نوبه خود، هر کدام به سرعت در سطح منطقه ای یا جهانی غالب شدند و از انواع قبلی پیشی گرفتند. موفقیت هر VOC نسبت به نوع غالب قبلی با تغییر خواص عملکردی ذاتی ویروس و به درجات مختلف، تغییرات در آنتی ژنی ویروس که توانایی فرار از یک پاسخ ایمنی اولیه را اعطا می کند، فعال شد. افزایش تناسب ویروس مرتبط با VOC ها نتیجه یک تعامل پیچیده زیست شناسی ویروس در زمینه تغییر ایمنی انسان به دلیل واکسیناسیون و عفونت قبلی است. در این مرور، ما ادبیات مربوط به قابلیت انتقال نسبی و آنتی ژنی انواع SARS-CoV{7}}، نقش جهش‌ها در محل برش سنبله فورین و پروتئین‌های غیر سنبله، اهمیت بالقوه نوترکیبی برای موفقیت ویروس را خلاصه می‌کنیم. و تکامل SARS CoV-2 در زمینه سلول‌های T، ایمنی ذاتی، و ایمنی جمعیت. SARS-CoV{11}} یک رابطه پیچیده را بین آنتی ژنیت، انتقال، و حدت ویروس نشان می دهد که پیامدهای غیرقابل پیش بینی برای fمسیر ادرار و بار بیماری کووید-19.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

معرفی

از زمان ظهور اولیه آن در ووهان در دسامبر 2019، سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) باعث بیش از 641 میلیون مورد کووید-19 و بیش از 6.6 میلیون مورد مرگ تا دسامبر 2022 شده است. (مراجعه 1). SARS-CoV{11}} (همراه با SARS-CoV، عامل SARS) یکی از گونه‌های ویروس کرونای مرتبط با سندرم حاد تنفسی است، تنها عضو زیرجنسی از ویروس‌ها، Sarbecovirus، که عمدتاً در خفاش‌های نعل اسبی یافت می‌شود. . مانند سایر کروناویروس‌ها، SARS-CoV{16}} دارای یک ژنوم RNA بزرگ است که شامل 30،{18}} نوکلئوتید است که تکثیر آن توسط RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRP) و یک آنزیم تصحیح کننده مرتبط اگزوریبونوکلئاز (ExoN) انجام می‌شود. ). این، همراه با ماهیت ناپیوسته رونویسی کروناویروس، منجر به ایجاد کروناویروس‌هایی با نرخ بالای نوترکیبی، درج، حذف، و جهش نقطه‌ای شده است (اگرچه این نرخ‌ها به دلیل تصحیح، کمتر از سایر ویروس‌های RNA است)، همانطور که قبلا بررسی شد. موفقیت انواع ژنتیکی جدید تولید شده، اگرچه مستعد فرآیندهای نمونه برداری تصادفی است، بسیار وابسته به انتخاب طبیعی خواهد بود. به طور خاص، انتخاب مثبت با جهش هایی مرتبط است که برای ویروسی که در آن رخ می دهد مفید است. SARS-CoV{22}} ثابت کرده است که یک پاتوژن انسانی بسیار توانمند است، اما همچنین از نظر گرایش میزبان، عفونت‌هایی را در گونه‌های مختلف پستانداران ایجاد می‌کند، از جمله عفونت در راسوهای پرورشی4، یک مخزن پایدار در دم سفید. گوزن5،6 و عفونت های اتفاقی بسیاری از گونه های جانوری دیگر7. زمانی که SARS-CoV{29}} در انسان بود، ماه های اول تکامل SARS-CoV{31}} با سازگاری محدود و تغییر فنوتیپی نسبت به تکامل بعدی آن مشخص شد. اولین تغییر قابل توجه، جایگزینی منفرد سنبله (D614G)، در اوایل بیماری همه گیر ایجاد شد و یک مزیت رشد 20% نسبت به انواع قبلی را به همراه داشت. تبار تعریف شده توسط D614G (PANGO lineage10 B.1) به سرعت در اروپا مسلط شد و نشانه اولیه از پتانسیل SARS-CoV{40}} برای افزایش قابلیت انتقال آن در انسان است. همانطور که قبلاً توضیح دادیم3،11، از اکتبر 2020 به بعد، انواع جدید و جهش یافته‌تر SARS-CoV{45}} شروع به ظهور کردند. این گونه‌ها با تعداد بالاتری از جهش‌های غیرمترادف عمدتاً در پروتئین اسپایک - به‌ویژه مورد Omicron - و ویژگی‌های فنوتیپی متمایز، از جمله تغییر انتقال‌پذیری و آنتی ژنی متمایز شدند. تا به امروز، پنج نوع SARS-CoV{48}} گونه‌های نگران‌کننده (VOCs) توسط سازمان بهداشت جهانی (و آژانس‌های بهداشت عمومی ملی) بر این اساس اعلام شده‌اند که قابلیت انتقال یا فرار ایمنی به‌طور قابل‌توجهی تغییر یافته‌اند و نظارت دقیق را تضمین می‌کنند. . هر VOC مزایای انتقال را نسبت به انواع قبلی نشان داد و به صورت منطقه ای در موارد آلفا (PANGO lineage10 B.1.1.7)، بتا (B.1.351) و گاما (P.1) - در اروپا، آفریقای جنوبی، غالب شد. و آمریکای جنوبی، به ترتیب - یا در سطح جهانی، در مورد دلتا (B.1.617.2/AY) و بسیاری از زیرشاخه های Omicron (B.1.1.529/BA، مانند BA.1، BA.2 و BA .5).

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برخلاف این انتظار که ویروس‌ها پس از سرریز12،13 تحت تطابق سریع میزبان قرار می‌گیرند، تجزیه و تحلیل انتخاب نشان می‌دهد که SARS-CoV{3}} فاقد سطوح قابل‌توجهی از سازگاری قابل مشاهده در اوایل همه‌گیری بود. متعاقباً مشخص شد که SARS-CoV-2 یک ویروس عمومی است که می‌تواند از انواع پروتئین‌های غشایی آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ (ACE2) پستانداران برای ورود به سلول استفاده کند و امکان عفونت طیف وسیعی از پستانداران را فراهم کند. ساربکویروس‌ها اغلب بین گونه‌های مختلف خفاش نعل اسبی 17 و گونه‌های غیرخفاش با قابلیت اتصال ACE (ویژگی اجدادی استنباط‌شده در sarbecoviruses18) منتقل می‌شوند که اتفاقاً شامل انسان نیز می‌شود. پروتئین اسپایک SARS CoV{17}} حاوی خواص مهمی است که مسئول و مورد نیاز برای انتقال کارآمد از انسان به انسان هستند، به ویژه: اتصال ACE2 انسان و محل برش فورین پلی بازیک (FCS) در محل اتصال S1-S219،20 . در حال حاضر SARS-CoV{26}} S1-S2 FCS در بین آربوویروس‌ها منحصربه‌فرد است، اگرچه توالی‌های مشابهی در سایر بتاکورونا ویروس‌ها مشاهده می‌شود. ورود SARS-CoV{30}} به سلول‌های راه هوایی نیاز به برش با واسطه فورین در FCS دارد که همجوشی غشا را ممکن می‌سازد. بنابراین FCS یک عامل کلیدی تعیین کننده نرخ بالای انتقال SARS-CoV{33}} است که به گسترش کارآمد آن در انسان کمک می کند. بهینه‌سازی بیشتر FCS نوع وحشی در طول دوره همه‌گیری منجر به افزایش شکاف فورین پروتئین‌های سنبله آلفا و دلتا 22-25 شده است. در هماهنگی با سایر جهش‌ها، به ویژه جهش‌هایی که اتصال ACE2 را افزایش می‌دهند، جهش‌هایی که بهینه‌سازی برش فورین را انجام می‌دهند، به افزایش قابلیت انتقال و در نتیجه تناسب VOCs آلفا و دلتا کمک کرده‌اند، با 65% و 55% قابلیت انتقال نسبی بالاتر در مقایسه با آنها به ترتیب 28-30 جایگزین کردند. بر خلاف آلفا و دلتا، موفقیت تکاملی نوع Omicron به بهینه سازی برش فورین مرتبط نیست. در عوض، Omicron با یک فنوتیپ ورودی تغییر یافته 31،32، همراه با فرار سیستم ایمنی قابل توجه 31،33،34 مشخص می شود، که امکان عفونت موثر افراد واکسینه شده یا قبلاً آلوده را فراهم می کند. اگرچه قابلیت انتقال در یک جمعیت ساده تا حد زیادی توسط ویژگی‌های ویروسی ذاتی تعیین می‌شود، چشم‌انداز ایمنی پیچیده‌تر که اکنون در آن SARS-CoV{50}} در گردش است به این معنی است که آنتی‌بادی فرار می‌کند (برخلاف افزایش قابلیت انتقال تنها توسط بیولوژی ویروس، یک ویژگی که ممکن است بهینه سازی بیشتر از آنچه که توسط Omicron به دست آمده دشوار باشد) در حال تبدیل شدن به محرک اصلی موفقیت نسخه است. قبل از ظهور Omicron (جعبه 1)، هر یک از انواع غالب از اجداد پیش از VOC تکامل یافته بود، به جای تکامل از یکدیگر. در مقابل، امواج متوالی در حال حاضر توسط زیردین‌های Omicron ایجاد می‌شوند (به عنوان مثال، BA.5، یکی از زیردین‌های آن BQ.1، و BA.2.75، زیرشاخه‌ای از BA.2). شایان ذکر است، این امکان وجود دارد که یک نوع ناشناخته، به طور بالقوه یک نوترکیب (جعبه 2)، با قابلیت انتقال بالا در ارتباط با زیست شناسی ذاتی و خواص آنتی ژنی جدید ظاهر شود. چه یک نوع کاملاً جدید پدیدار شود یا ویروس‌های آینده از زیرشاخه‌های Omicron با تغییرات آنتی ژنی جدید تکامل یابند (به‌طور فزاینده‌ای محتمل است زیرا VOC های قبلی دیگر در گردش نیستند)، واضح است که گونه‌های جدید SARS-CoV{60}} دارای ترکیبات منحصر به فردی از جهش هستند. به ظهور ادامه خواهد داد و آنهایی که دارای مزیت تناسب اندام هستند نسبت به انواع قبلی تسلط خواهند داشت. تا به امروز، انواع موفق نیز تنوع در صفات مرتبط بالینی، از جمله شدت بیماری، فرار سیستم ایمنی، و حساسیت به درمان ها (به ویژه آنتی بادی های مونوکلونال) را نشان داده اند. بنابراین، درک عوامل تناسب اندام SARS-CoV{62}} از اهمیت بهداشت عمومی و بالینی برخوردار است. تناسب اندام - موفقیت باروری یک ویروس - به عوامل مختلفی بستگی دارد که توانایی آن را برای آلوده کردن، تکثیر در داخل و انتشار بین میزبان تعیین می کند. در این مرور، ما یک نمای کلی از جهش‌های مشاهده‌شده ارائه می‌کنیم که به‌عنوان تأثیرگذار بر عفونت SARS-CoV{64} و قابلیت انتقال توصیف می‌شوند و در مورد ظرفیت ویروسی برای فرار از ایمنی سلول‌های T، ذاتی یا هومورال بحث می‌کنیم. برای جزئیات بیشتر در مورد ایمنی هومورال با واسطه سنبله، به بررسی قبلی ما 11 مراجعه کنید.

انواع فرار آنتی ژنی و SARS-CoV-2

یکی از نگرانی‌های اولیه در مورد تکامل SARS-CoV{1} ظهور بالقوه گونه‌های متمایز آنتی‌ژنی با توانایی فرار از ایمنی اکتسابی از واکسن یا عفونت بود، همانطور که با جایگزینی سنبله N439K نمونه‌ای از آن بود. قبل از به‌روزرسانی در اواخر سال 2022، همه واکسن‌های پرکاربرد کووید{7}} مبتنی بر آنتی‌ژن سنبله انواع اولیه بودند، که بیشتر آنها از توالی مرجع Wuhan-Hu-1 استفاده می‌کردند، نمونه‌برداری از عفونت دودمان B در Huanan بازار غذاهای دریایی، اغلب با جهش هایی که پروتئین سنبله را در یک ترکیب اولیه تثبیت می کند36. اگرچه تغییرات آنتی ژنی محدودی برای آلفا 25، 37، 38 گزارش شد، فرار متوسطی از آنتی بادی های مشتق شده از واکسن و سرم های نقاهت برای بتا، گاما و دلتا در آزمایش های آزمایشگاهی مشاهده شد 23،37-39. با این وجود، مطالعات اپیدمیولوژیک شواهدی ارائه کرد که اثربخشی واکسن در برابر دلتا و بتا تا حد زیادی حفظ شده است40-42. بنابراین، علی‌رغم طراحی مبتنی بر یک توالی سنبله بسیار اولیه، واکسن‌های نسل اول SARS CoV{21}} حفاظت قابل‌توجهی در برابر بیماری‌های شدید ایجاد کردند و به بسیاری از جهان اجازه بازگشت به حالت عادی را دادند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

جعبه 1

منشا SARS-CoV-2 انواع نگران کننده و مجموعه Omicron

انواع نگران کننده سندرم تنفسی حاد ویروس 2 (SARS-CoV-2) (VOCs) تعدادی ویژگی متمایز از خود نشان می دهند که یکی از جالب ترین آنها طول شاخه فیلوژنتیک نسبتاً طولانی است که اغلب با کمبود واسطه های ژنتیکی قبل از آنها وجود دارد. تشخیص67,193,194. آلفا اولین بار در بریتانیا در زمان گردش کم ویروس و نظارت بی‌سابقه SARS-CoV-267131 شناسایی شد. دلتا برای اولین بار در آوریل 2021 در هند شناسایی شد (مرجع 195) و سپس با یک موج اپیدمی جدید در UK196 همراه شد و چندین زیردین را ایجاد کرد که برخی از آنها حتی از دلتای والدینی قابل انتقال تر بودند، به عنوان مثال، AY.4.2 (مرجع . 197). به طور مشابه، مجموعه انواع Omicron دارای طول شاخه های طولانی و حتی جهش های بیشتری نسبت به VOCs قبلی 43،44 است. فقدان توالی میانی منجر به چندین فرضیه منشا VOC شده است: (1) گردش در مناطق جغرافیایی کم نمونه برداری شده. (2) گردش مرموز در یک مخزن حیوانی به دنبال بیماری مشترک انسان و دام از یک نوع اولیه. (3) تکامل در یک عفونت مزمن در یک میزبان سرکوب شده سیستم ایمنی یا چندین میزبان انسانی. اگرچه شواهدی مبنی بر ایجاد مخازن حیوانی پایدار برای SARS-CoV-2، به ویژه در راسو و آهوی دم سفید 4،5،186 وجود دارد، در حال حاضر "فرضیه عفونت مزمن" ظهور واریانت بهترین پشتیبانی از این موارد است. سناریو 67,183. عفونت‌های مزمن باعث ایجاد پروفایل‌های جهشی بسیار شبیه به VOCs113,184,199-201 می‌شوند. همچنین شواهدی مبنی بر انتقال محدود عفونت‌های مزمن که باعث شیوع‌های موضعی می‌شوند وجود دارد 113182. تکامل طولانی مدت در حضور فشار آنتی بادی خنثی کننده فرعی ثابت ممکن است فاصله آنتی ژنی VOC را توضیح دهد، به ویژه برای Omicron. برخلاف سایر VOCها، Omicron قبل از اولین بار شناسایی، تنوع قابل توجهی را ایجاد کرده بود و در حال حاضر به پنج اصل و نسب اصلی تقسیم می شود (BA.1، BA.2، BA.3، BA.4، و BA.5 (مراجعه 43). شکل)، با تعداد زیادی زیرشاخه شناسایی شده است که تغییرات آنتی ژنی بیشتری را در خود جمع می کنند157. BA.1 در پایان سال 2021 موج جهانی آلودگی ایجاد کرد، اما در اوایل سال 2022 با BA.2 جایگزین شد. در آوریل 2022، زیرشاخه های دیگر BA، BA.4 و BA.5، شناسایی شدند، و از سپتامبر 2022، BA.5 موج جدیدی از Omicron را در سطح بین المللی به راه انداخته است. دودمان Omicron یک ارتباط پیچیده با یکدیگر را نشان می‌دهد که احتمالاً شامل چندین رویداد نوترکیبی درون VOC قبل از شناسایی می‌شود43،44. برای مثال، BA.4 و BA.5 تا ژن M دارای انتهای تقریباً یکسانی از 5' ژنوم هستند، اما پس از این مرحله واگرایی زیادی نشان می‌دهند که نشان‌دهنده یک رویداد نوترکیبی اخیر است. به طور مشابه، BA.3 می تواند نتاج نوترکیب ویروس های اجدادی BA.1 و BA.2 باشد. منشا فیلوژنتیکی فرضی کمپلکس Omicron که یک الگوی بالقوه نوترکیبی را در میان زیردین های BA.1، BA.2، BA.3، BA.4 و BA.5 نشان می دهد در شکل نشان داده شده است. نام پروتئین ها نقاط شکست بالقوه تقریبی (~) را نشان می دهد.

"کمپلکس" Omicron - که شامل زیرشاخه‌های متمایز BA.1، BA.2، BA.3، BA.4، و BA.5 (جعبه 1) است - می‌تواند افراد واکسینه شده و قبلاً آلوده را آلوده کند و چالش‌هایی را ایجاد کند. انتخاب توالی واکسن و واکسن‌های جهانی در بحث استراتژی کنترل SARS-CoV{7}}. با بیش از 15 جهش دامنه اتصال گیرنده سنبله (RBD) و تعدادی حذف و جایگزینی آنتی ژنی در دامنه آمینو پایانی (NTD)43،44، BA.1، BA.2، BA.4 و BA.5 هستند. با واکسن‌های نسل اول و آنتی‌بادی‌های مشتق شده از عفونت قبل از میکرون خنثی‌شده بسیار ضعیفی دارند (شکل 1). علاوه بر این، فرار از اکثریت قریب به اتفاق آنتی بادی های مونوکلونال درمانی فعلی نشان داده شده است. در حال حاضر، فقط bebtelovimab - یک آنتی بادی مونوکلونال که RBD پروتئین اسپایک را هدف قرار می دهد - گزارش شده است که اثربخشی خود را در برابر همه گونه های SARS-CoV{22}} حفظ کرده است. این "تغییر" آنتی ژنی بزرگ باعث شده است که برخی پیشنهاد کنند که دودمان Omicron باید یک سویه یا سروتیپ جداگانه در مقایسه با دودمان های پیش از Omicron در نظر گرفته شود. نکته مهم این است که بزرگی این تغییر آنتی ژنی در داده‌های مربوط به اثربخشی واکسن در دنیای واقعی در برابر عفونت‌ها و بیماری‌های علامتی منعکس شده است. دوزهای تقویت کننده برای حفظ اثربخشی واکسن علیه Omicron مورد نیاز است، که با کاهش تیتر آنتی بادی 41،55 کاهش می یابد. در واقع، اثربخشی واکسن در برابر بیماری شدید برای Omicron 4 ماه پس از دوز تقویت کننده بالا باقی ماند و سپس به سرعت کاهش یافت، اگرچه کاهش سریعتر از آنچه پس از واکسیناسیون اولیه مشاهده شد، بود. با توجه به کوتاه بودن مصونیت محافظتی در برابر عفونت Omicron با واکسن‌های فعلی، بسیاری از تولیدکنندگان واکسن و دانشگاهیان بر روی واکسن‌های نسل دوم، مانند تقویت‌کننده‌های اختصاصی Omicron یک ظرفیتی یا دو ظرفیتی (که در حال حاضر استفاده می‌شوند) تمرکز کرده‌اند، تحویل واکسن بینی به تحریک ایمنی بیشتر مخاطی یا رویکردهای واکسن جهانی61. مشابه با کروناویروس‌های فصلی انسانی، میزانی که ایمنی اکتسابی طولانی‌مدت می‌تواند از عفونت مجدد توسط SARS-CoV جلوگیری کند، به دلیل ترکیبی از کاهش آنتی‌بادی و رانش آنتی‌ژنی ویروس محدود است - اکتساب تدریجی جهش‌هایی که به ایمنی اجازه می‌دهند. فرار 62،63. علاوه بر تغییرات مرحله‌ای در آنتی‌ژنیسیته، تکامل ویروس در طول عفونت‌های پایدار، SARS-CoV{51}} را قادر می‌سازد تا جهش‌های متعددی را در زمینه یک یا چند عفونت طولانی‌مدت انباشته کند، و به رویدادهای جابجایی آنتی‌ژنی در هنگام از بین رفتن این گونه‌ها کمک کند. برای آلوده کردن دیگران (جعبه 1).

جعبه 2

SARS-CoV-2 نوترکیب

هنگامی که دو ویروس RNA سلول مشابهی را در یک فرد آلوده می‌کنند، در طی تکثیر ژنوم، احتمال زیادی وجود دارد که پلیمراز از یک الگوی توالی ژنوم به ژنوم هترولوگ تبدیل شود. این منجر به یک ویروس نوترکیب می شود که بخشی از ژنوم آن از یک "والد" و توالی ژنومی باقی مانده از دیگری است (شکل، بخش a را ببینید). چندین دودمان نوترکیب در مکان‌های مختلف شناسایی و توسط سیستم طبقه‌بندی PANGO از سال 2020 (مراجعه 10) مشخص شده‌اند که با پیشوند دودمان «X-» قابل شناسایی است. نوترکیب‌ها به‌طور واضح شناسایی شده‌اند که واریته‌های ژنتیکی متمایز، مانند دو نوع نگران‌کننده، به‌طور گذرا با هم گردش می‌کنند که منجر به عفونت‌های همزمان می‌شود. برای مثال، اولین دودمان نوترکیب اختصاص داده شده، XA، یک نوترکیب بین آلفا (B.1.1.7) و دودمان که قبلاً در بریتانیا، B.1.177 در گردش بود (مراجعه 202) بود. XC یک نوترکیب بین آلفا و دلتا بود که در ژاپن 203 یافت شد. از آغاز سال 2022، تعداد نوترکیب های شناسایی شده به سرعت افزایش یافت، که احتمالاً به دلیل سطوح بالای گردش خون مشترک بین دلتا و BA.1 یا BA.1 و BA.2 در بسیاری از کشورها در زمان خروج تدریجی بود. محدودیت‌های COVID{18}} توضیح دیگر، اطمینان بهتر در شناسایی نوترکیب‌ها، به دلیل واگرایی بیشتر توالی بین ژنوم‌های دلتا، BA.1 و BA.2 است. یک نمونه نوترکیب XD است - یک نوترکیب Delta × BA.1 برای اولین بار در ژانویه 2022 در فرانسه 204 یافت شد. XD دارای دو نقطه شکست ژنومی است، با ستون فقرات و بخشی از دامنه آمینو پایانی پروتئین سنبله از دلتا و باقیمانده پروتئین سنبله از BA.1 (شکل، قسمت ب را ببینید). از نظر عملکردی، نشان داده شده است که XD دارای یک فنوتیپ بیماریزایی متوسط ​​بین BA.1 و Delta در موش های تراریخته است که آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین انسانی 2 (ACE2) را تحت کنترل پروموتر کراتین 18 بیان می کنند، که باعث کاهش وزن متوسط ​​می شود، که نشان دهنده بخشی از تفاوت است. نقشه فنوتیپ بیماریزایی جوندگان دلتا و BA.1 خارج از پروتئین سنبله204. دومین نوترکیب قابل توجه در بریتانیا، BA.1 × BA.2 نوترکیب XE است که برای اولین بار در 19 ژانویه 2022 در انگلستان شناسایی شد. ، و داده های اولیه حاکی از افزایش اندک در نرخ رشد در مقایسه با BA.2 است (مرجع 205).

ظهور نوع FCS در SARS-CoV-2

در مقایسه با سایر آربوویروس های شناخته شده، یکی از ویژگی های منحصر به فرد SARS CoV{0}} وجود یک FCS در پروتئین اسپایک آن است که می تواند توسط فورین جدا شود. با این وجود، FCSها در بسیاری از ویروس‌های بتای دیگر زیرشاخه‌های Embecovirus و Merbecovirus، مانند کروناویروس انسانی OC43، کروناویروس انسانی HKU1 و کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه وجود دارند (شکل 2a). نشان داده شده است که SARS-CoV-2 FCS برای تکثیر بهینه ویروس در سلول‌های راه هوایی انسان حیاتی است، قابلیت انتقال و بیماری‌زایی65. فورین، یک پروتئاز میزبان، بیشترین فراوانی را در دستگاه گلژی دارد و در طول انتقال ویروس به سطح سلول، امکان جدا شدن را فراهم می کند. با این حال، اکنون واضح است که FCS انواع اولیه SARS-CoV{12}} کمتر از حد مطلوب بود و به طور مؤثر توسط furin19،24،65 شکسته نشد. جالب توجه است، یکی از نقش‌های توصیف شده برای جهش جایگزینی اولیه، سنبله D614G، برش سنبله به میزان متوسطی افزایش یافته بود (قبلاً به تفصیل بررسی شد). تعدادی از انواع بعدی SARS-CoV{18}} دارای جهش هایی در مجاورت FCS هستند که تعداد باقی مانده های اسید آمینه پایه را افزایش می دهد - محل شناسایی شناخته شده فورین. به عنوان مثال، آلفا، مو، و Omicron حاوی جهش FCS P681H44،67،68 هستند که پیش‌بینی می‌شود فعالیت برش را افزایش دهد. علاوه بر این، یک جهش متفاوت در همان موقعیت، P681R، تکثیر و بیماری زایی Delta VOC23,30,69 را افزایش می دهد (شکل 2b). نکته قابل توجه، Omicron حاوی P681H و همچنین جهش N679K44 است که در مجموع منجر به یک FCS19,23-25,32,70 بهینه می شود. اما نکته مهم این است که بهینه‌سازی سایت فورین به تنهایی قابلیت انتقال یا تکثیر SARS-CoV{37}} را افزایش نمی‌دهد و ممکن است برای انتقال موثر ویروس مضر باشد. مکانیسم دقیقی که توسط آن جهش‌های FCS مشاهده شده باعث افزایش شکاف فورین می‌شود، همچنان موضوع بحث است. اگرچه شواهد نسبتاً قوی وجود دارد مبنی بر اینکه P681R مستقیماً درگیری با فورین و برش مکان S1-S2 را افزایش می‌دهد، اما پیامد عملکردی P681H71 کمتر واضح است. از نظر مکانیکی، احتمالاً مربوط است که موقعیت T678 پروتئین سنبله، واقع در نزدیکی باقیمانده P681، می‌تواند پس از ترجمه با یک سایت گلیکوزیلاسیون متصل به O-74 اصلاح شود. پرولین های پایین دست برای ترویج گلیکوزیلاسیون O-link شناخته شده است. بنابراین، یک توضیح جایگزین می تواند این باشد که حذف P681، به جای افزودن هیستیدین فی نفسه، منجر به از دست دادن محل گلیکوزیلاسیون بالقوه انسداد فورین و افزایش همراه با آن می شود. بینش‌های اخیر در زیست‌شناسی Omicron این فرضیه را به چالش کشیده است که افزایش شکاف سنبله برای افزایش انتقال ویروس ضروری است. همه دودمان های Omicron حاوی P681H و N679K43,44 هستند که به تنهایی یا با هم، شکاف سایت S1-S2 را در پروتئین سنبله نوع وحشی 32،70 افزایش می دهند. با این حال، در زمینه پروتئین کامل سنبله Omicron، شواهدی از چنین شکاف بهبود یافته کمتر واضحی است، با برخی از مطالعات نشان می‌دهد که اتصال S1-S2 ضعیف‌تر از VOCs50،75 قبلی شکسته‌تر به نظر می‌رسد، در حالی که سایرین کارایی برش را با آن نشان می‌دهند. از دلتا32,76,77. صرف‌نظر از فنوتیپ برش، بسیاری از گروه‌ها توضیح داده‌اند که چگونه Omicron می‌تواند به طور موثر از یک مسیر ورود سلول جایگزین استفاده کند. در واقع، در حالی که VOC های قبلی مانند دلتا به شدت به پرایمینگ همجوشی توسط پروتئاز غشایی سرین 2 (TMPRSS2) در سطح سلول وابسته هستند، Omicron همچنین می تواند به طور موثر توسط پروتئازهای اندوزومی، مانند کاتپسین ها، به روشی مشابه SARS- پرایم شود. CoV31,32,50,75,76,78,79. فرض بر این است که این مکانیسم جایگزین تا حدودی مسئول کاهش شدت Omicron است، حداقل در مدل‌های جوندگان 32،75،78،80،81، به دلیل ترکیب‌زایی پایین‌تر و بالقوه تغییر جهت بافت، با سوگیری نسبت به عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. بر روی دستگاه تنفسی تحتانی چندین مطالعه مکانیسم‌های مولکولی را برای این کاهش همجوشی و تغییر مسیر ورودی پیشنهاد کرده‌اند، از جمله جهش در سنبله RBD Omicron31،82، H655Y83 یا جهش در دامنه S2، به‌ویژه N969K32، اگرچه حفظ این ویژگی بحث برانگیز است. در تمام دودمان Omicron 32،84. با این وجود، دودمان Omicron همچنان قابلیت انتقال بالایی را نشان می‌دهند، حداقل معادل دلتا85،86، که حاکی از جدایی بالقوه بین کارایی برش فورین و همجوشی و مشارکت آنها در انتقال ویروس است. فراتر از سایت S1-S2، بتاکورونا ویروس ها همچنین به برش دومین محل برش پروتئاز، معروف به سایت S2 نیاز دارند. پس از جدا شدن محل S1-S2 و اتصال گیرنده همزاد، سایت S2 در دامنه S2 پروتئین سنبله قرار می گیرد. برش S2' مستقیماً پپتید همجوشی را آزاد می کند و منجر به همجوشی غشای ویروس- میزبان 88-90 می شود. برای ورود SARS-CoV{112}} به سلول‌های راه هوایی، این سایت ترجیحاً توسط پروتئازهای سرین میزبان مانند TMPRSS2 بریده می‌شود، اما می‌توان آن را به‌طور جایگزین توسط کاتپسین‌های اندولیوزومی شکافت. تعدادی از مقالات اخیر پیشنهاد کرده‌اند که تغییر در NTD SARS-CoV{117}}، به‌ویژه از طریق بازسازی حلقه‌های خارجی از طریق به دست آوردن حذف یا درج‌ها، می‌تواند برش S1-S2 و برش S2' را تحت تأثیر قرار دهد و بنابراین fusion92-94. به طور کلی، رابطه بین استفاده از پروتئاز، کارایی برش S1-S2، تروپیسم، بیماری زایی و قابلیت انتقال SARS CoV{125}} بسیار پیچیده است، و در برخی مواقع، نتایج بین مطالعات متناقض بوده است. بنابراین، برای پر کردن این شکاف ها در دانش و درک کامل این سیستم، کار بیشتری لازم است.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

سایر پروتئین های ساختاری و غیرساختاری و عفونت

چندین مطالعه اخیر پیامدهای جهش در پروتئین های ساختاری غیر از پروتئین سنبله، از جمله پروتئین های غشایی (M)، پوششی (E) و نوکلئوکپسید (N) را بررسی کرده اند. دودمان B.1.1 با یک جفت جایگزینی در پروتئین N - R203K و G204R تعریف می شود. انواع مشتق شده از B.1.1 (مانند آلفا، گاما، و Omicron) همان جهش ها را به ارث بردند، در حالی که دلتا و بتا به طور مستقل به ترتیب R203M و T205I را با ویژگی های عملکردی همگرا تکامل دادند. به طور خاص، نشان داده شده است که این جهش ها باعث افزایش عفونت ویروسی 95-97 می شوند، اگرچه مکانیسم دقیق عمل هنوز مورد بحث است. از یک طرف، داده‌های یک روش مبتنی بر گزارشگر مبتنی بر ذرات ویروسی95 نشان می‌دهد که این جهش‌ها مستقیماً تشکیل ذرات ویروس را افزایش می‌دهند، در حالی که گزارش دیگری نقش فسفوریلاسیون پروتئین N را پیشنهاد می‌کند که اجازه می‌دهد محدودیت فرار توسط کیناز GSK3 را ایجاد کند (مرجع 97). ). یک توضیح جایگزین این است که جهش‌های R203K و G204R یک مکان تنظیم رونویسی جدید را به وسط ژن N وارد می‌کنند، که امکان بیان یک شکل کوتاه شده از پروتئین N (به نام 'N*' یا 'N.iORF3') را فراهم می‌کند. افزایش عفونت ویروس از طریق افزایش آنتاگونیسم اینترفرون98،99. جالب توجه است، چندین نمونه دیگر از دودمان SARS-CoV{22}} وجود دارد که توالی‌های مکان تنظیم رونویسی جدیدی را تکامل می‌دهند که می‌تواند منجر به بیان محصولات پروتئینی کوتاه‌شده، چه در چارچوب یا خارج از چارچوب، به ویژه در پروتئین غیرساختاری 16 شود. (NSP16)98.

در کنار پروتئین N، جهش در پروتئین های M و E نیز در تعدیل عفونت SARS-CoV{1} دخیل است. نشان داده شده است که جایگزینی در پروتئین های M و E BA.1 (Omicron) ورود سلولی ذرات ویروس مانند را کاهش می دهد، اگرچه این جهش ها با جایگزینی های بیشتر در پروتئین های S و N جبران می شوند. پروتئین های کروناویروس E چندین عملکرد دارند، یکی از آنها این است که به عنوان یک کانال کاتیونی، به طور بالقوه در شبکه آندوپلاسمی (ER) و بخش های گلژی برای تنظیم مراحل مختلف چرخه زندگی ویروسی عمل می کنند. جهش T9I یافت شده در پروتئین Omicron E نشان داده است که این فعالیت کانال یونی را در شرایط آزمایشگاهی 102 کاهش می دهد، اگرچه پیامدهای عملکردی آن نامشخص است. اگرچه ORF1ab دو سوم ژنوم SARS-CoV{11}} را تشکیل می‌دهد، اما همچنان منطقه‌ای است که تأثیر جهش‌های گونه کمتر در آن قابل درک است. یک استثنا حذف در موقعیت های 106-108 در NSP6 است، جهشی که در بین تمام VOC ها به جز دلتا حفظ شده است. NSP6 یک پروتئین گذرنده چند گذری است که با تشکیل اندامک تکثیر کروناویروس مرتبط است - ساختار غشایی مشتق از ER که در طول عفونت تولید می‌شود و محفظه‌ای را برای تکثیر RNA ویروسی محافظت می‌کند که از ایمنی ذاتی محافظت می‌شود. یک مطالعه اخیر نشان داد که NSP6 همودایمرها را تشکیل می دهد و واسطه تشکیل "ER زیپ دار" - کانال های غشایی باریک و انحصاری است که "وزیکول های غشایی دوگانه" را که محل اولیه تکثیر ژنوم ویروسی هستند به هم متصل می کند. مشخص شد که حذف 106-108 در NSP6 به طور خاص تشکیل این ER زیپ‌دار را افزایش می‌دهد، که نشان‌دهنده سازگاری بالقوه میزبان خاص است. مکانیسم دقیق این افزایش هنوز مشخص نیست، اگرچه نویسندگان مطالعه فرض کردند که حذف یک سایت گلیکوزیلاسیون مرتبط با O را حذف می کند. در حال حاضر مشخص نیست که چرا دلتا و چندین نوع دیگر علیرغم سهولت انجام این حذف، هرگز این سازگاری را به دست نیاوردند. فراتر از پروتئین‌های ساختاری و ORF1ab، شواهد بسیار محدودی وجود دارد که تغییرات تطبیقی ​​در پروتئین‌های جانبی را نشان می‌دهد، که بعداً در این بررسی پوشش داده می‌شود. متأسفانه، توصیف تجربی جهش‌های بدون سنبله و هرگونه سازگاری مرتبط با انسان در انواع SARS-CoV{29}} بسیار کمتر از پروتئین اسپایک باقی مانده است. این به دلیل تعدادی از عوامل، از جمله فراگیر بودن فناوری شبه ویروسی است که برای مطالعه فنوتیپ‌های سنبله در مقایسه با پیچیدگی فنی ژنتیک معکوس (معمولاً برای مطالعات ویروس‌شناسی جهش‌های غیر سنبله مورد نیاز است) و کمیاب بودن سیستم‌های آزمایشگاهی برای بررسی غیرسنبله‌ها. -پروتئین های سنبله از کار فعلی واضح است که سازگاری‌های بدون سنبله تا حد زیادی به تناسب ویروس و بیماری‌زایی کمک می‌کنند، و توسعه مداوم سیستم‌ها برای مطالعه این مناطق برای تحقیقات در حال انجام حیاتی است.

پاسخ سلول های T و فرار آنتی ژنی

سلول‌های T بخش عمده‌ای از پاسخ ایمنی تطبیقی ​​به عفونت SARS-CoV{1}} را تشکیل می‌دهند، با پاسخ سلول‌های CD{2}} T و CD{3}} که در اکثر افراد آلوده مشاهده می‌شود. چندین مطالعه نقش مهمی برای ایمنی سلول‌های T در محافظت در برابر کووید شدید نشان می‌دهد، اگرچه این احتمالاً پیچیده‌تر و ظریف‌تر از همبستگی مشخص‌شده محافظت در برابر عفونت پاسخ‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده است. اگرچه پاسخ‌های سلول‌های T کمکی CD{9}} احتمالاً به طور گسترده برای تولید آنتی‌بادی مهم هستند، اهمیت سلول‌های T در کاهش شدت بیماری ممکن است در سناریوهایی که پاسخ‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده کاهش یافته یا هنوز قابل تشخیص نیستند، نسبتاً مهم‌تر باشد. القای اولیه سلول‌های T اختصاصی SARS-CoV در عفونت‌های خفیف بیشتر از عفونت‌های شدید دیده می‌شود، و سلول‌های CD{13}T ممکن است به ویژه در کاهش پیامدهای شدید در بیماران مبتلا به کمبود سلول B اهمیت ویژه‌ای داشته باشند. علاوه بر این، پاسخ سلول CD{15}} T کاملاً کاربردی، 1 هفته پس از اولین دوز واکسن mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNTech)، در زمانی که آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده به طور کامل القا نمی‌شوند، بسیج می‌شود، و این احتمال را افزایش می‌دهد که واکسن اولیه حفاظت القایی ممکن است بیشتر به سلول های T وابسته باشد.

شکل 1|ویژگی‌های جایگزین‌ها یا حذف‌های اسید آمینه در گونه‌های منتخب SARS-CoV{2}} مورد نگرانی

با توجه به نقش جدایی ناپذیر سلول های T در ایمنی SARS-CoV-2، پتانسیل فشار انتخابی وجود دارد که منجر به فرار سلول T شود، اگرچه میزان تأثیر جهش SARS-CoV{3}} بر سلول های T در حال حاضر وجود دارد. درک ضعیف پاسخ‌های عملکردی سلول T علیه پروتئین‌های ویروسی متعدد هدایت می‌شوند که میزان پاسخ با سطح بیان پروتئین ویروسی مرتبط است. پاسخ‌ها به پروتئین اسپایک، پروتئین N و پروتئین M غالب است، با پاسخ‌های قابل‌توجهی نیز در برابر ORF3a و پروتئین‌های غیر ساختاری NSP3 و NSP12 مشاهده می‌شود (رجوع به 110). از آنجایی که پاسخ سلول T اپی توپ‌ها را در سرتاسر ژنوم SARS-CoV هدف قرار می‌دهد، ردپای فرار سلول T به طور گسترده‌تری نسبت به تغییرات ناشی از آنتی‌بادی، که در اپی توپ‌های غالب پروتئین اسپایک متمرکز شده‌اند، توزیع می‌شود (شکل 3). . مطالعات کمی تکامل درون میزبان را در اپی توپ های سلول T، که به عنوان شواهد مستقیم از فرار سلول T عمل می کند، مستند کرده اند. جهش در اپی توپ‌های CD{13}} در پروتئین N (M322I و L331F)، پروتئین M (L90F) و پروتئین سنبله (L270F) در یک مطالعه در طول عفونت‌های حاد، در انواع اقلیتی مشاهده شد که منجر به از دست دادن اپی توپ خاص شد. پاسخ 111. عفونت‌های طولانی‌مدت SARS-CoV{21} در میزبان‌های دارای نقص ایمنی ممکن است فرصت‌های بیشتری را برای فرار سلول‌های T فراهم کند، مشابه نمونه‌های توصیف‌شده گسترده در عفونت HIV{22}}112. ظهور جهش NSP3 T504P که منجر به از دست دادن پاسخ اپی توپ CD{26}} می‌شود، در افراد متعددی با نقص ایمنی هومورال مختل، اما پاسخ‌های سلول‌های T حفظ شده در زمینه عفونت مزمن SARS-CoV-2 گزارش شده است. 114. این یافته‌ها به چند مورد محدود می‌شوند و نیاز به مطالعات کوهورت آینده‌نگر بیشتری را نشان می‌دهند که به طور سیستماتیک خطر فرار سلول‌های T را در جمعیت‌های خاص بیماران ارزیابی می‌کنند. چندین جهش در اپی‌توپ‌های سلول T ORF3a و پروتئین N CD{33}} که منجر به از دست دادن کامل شناخت می‌شوند، به‌طور مستقل در چندین دودمان SARS-CoV{35}} ایجاد شده‌اند. از جمله این پروتئین N P13L است که در Omicron در یک اپی توپ B*27:05 CD{40}} محدود شده وجود دارد. با توجه به این فرضیه که VOC ها در عفونت های مزمن ظاهر می شوند، وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که وجود P13L در Omicron VOC منعکس کننده انتخاب ناشی از فشار سلول T در طول عفونت مزمن است، علاوه بر مجموعه ای از جهش های سنبله که احتمالاً توسط فشار آنتی بادی ایجاد می شود. . L452R یافت شده در دلتا، اپسیلون، کاپا و پروتئین‌های اسپایک نوع BA.4/BA.5 منجر به از دست دادن پاسخ A*24:{46}}CD محدود{47}} می‌شود116. جایگزینی سنبله P272L در چندین دودمان در سرتاسر جهان ایجاد شده است و منجر به از دست دادن اپی توپ 117 محدود HLA A*02:01 CD{52}} غالب می‌شود. نقش سلول‌های T در ایجاد این تغییر، علاوه بر فرار آنتی‌بادی و افزایش تمایل پیوندی ACE، نامشخص است. سایر جهش‌های سنبله در VOCs که با از دست دادن پاسخ‌های CD{55} خاص مرتبط بوده‌اند عبارتند از L18F، D80A و D215G در بتا، و D1118H در Alpha118،119. درجه ای که این مشاهدات همچنین نشان دهنده اثرات اتفاقی بر پاسخ های سلول T با جهش های ناشی از فشارهای دیگر هستند در حال حاضر ناشناخته است. با وجود از دست دادن این پاسخ‌های خاص، چندین مطالعه نشان می‌دهد که پاسخ کلی سلول T ناشی از عفونت‌ها و واکسن‌های نسل اول در برابر اکثر VOCs105،118-120 حفظ می‌شود. حتی جهش‌های گسترده در پروتئین اسپایک Omicron تنها منجر به کاهش متوسط ​​کمتر از 30 درصد در پاسخ‌های CD{68}} و CD8+، با تنوع بین فردی قابل توجهی می‌شود119,120. بیشتر پاسخ‌های اپی‌توپ سی دی با فرکانس بالا بر روی نواحی مجزا از NTD، انتهای کربوکسی و نواحی پروتئین فیوژن متمرکز شده‌اند که در RBD110 بسیار کم است. هیچ نقطه حساس واضحی از اپی‌توپ‌های CD8+110 وجود ندارد. بنابراین، جهش‌های متمرکز در سنبله RBD و NTD یافت شده در بسیاری از VOCs که تصور می‌شود ناشی از فرار آنتی‌بادی و افزایش میل پیوند ACE هستند، ممکن است تأثیر محدودی بر پاسخ کلی سلول T داشته باشد. بنابراین، بیشتر اپی‌توپ‌های سلول T در VOCهای مختلف حفظ می‌شوند، و این احتمالاً در اثربخشی واکسن در برابر بستری شدن و مرگ با Omicron که پس از دوز دوم و بعد از دوز سوم در مقایسه با عدم واکسیناسیون مشاهده می‌شود، کمک می‌کند. دلیل کلیدی دیگر برای تأثیر کم واریانت ها بر ایمنی سلول T، وسعت پاسخ ایجاد شده است، با هر پاسخ افزایش به 30 تا 40 اپی توپ پس از عفونت110. در سطح جمعیت، ناهمگونی بسیار بیشتری در پاسخ سلول های T نسبت به ایمنی آنتی بادی به دلیل چند شکلی بودن در ژن های HLA انسانی وجود دارد. با این حال، در سطح فردی، کاهش قابل توجهی در پاسخ‌های CD اختصاصی اسپایک به Omicron در 15% از اهداکنندگان در حال نقاهت و واکسینه شده گزارش شده است. } سلول T و CD{89}} پاسخ سلول T در 20% از افراد مورد آزمایش 122. اگرچه تعمیم‌پذیری این نتایج با اندازه‌های نمونه کوچک و توزیع HLA جمعیت‌های مورد مطالعه محدود می‌شود، با این وجود تأثیر بالقوه VOCs بر پاسخ‌های سلول T را در افراد خاصی که ایمنی خاص سنبله‌ای دارند که فقط از طریق واکسیناسیون ایجاد می‌شود، برجسته می‌کند. به نظر می‌رسد که فرار آنتی‌بادی و افزایش قابلیت انتقال همچنان محرک‌های بیشتری برای VOCهای نوظهور نسبت به فرار قابل توجه سلول T باشد. پیش‌بینی اینکه آیا ما شاهد از دست دادن آهسته و متوالی اپی توپ‌های CD{95}} در طول زمان خواهیم بود، مشابه سازگاری طولانی‌مدت در آنفولانزای H3N2، دشوار است. فرار سلول T می تواند از طریق مکانیسم های مختلفی رخ دهد98. تغییرات اسید آمینه در اپی توپ ها یا نواحی کناری می تواند پردازش آنتی ژن را مختل کند، و تغییرات در باقیمانده های لنگر می تواند با اتصال کمپلکس سازگاری بافتی اصلی (MHC) به اپی توپ ها تداخل داشته باشد123. هر دوی این مکانیسم ها می توانند منجر به از دست دادن برگشت ناپذیر پاسخگویی سلول T به یک اپی توپ خاص شوند. در مقابل، تغییراتی که اتصال گیرنده سلول T به کمپلکس پپتید-MHC را مختل می کند، می تواند منجر به فرار جزئی یا کامل شود. این سناریوی اخیر نیز ممکن است با پاسخ‌های جدید سلول‌های T با استفاده از مخزن‌های جایگزین گیرنده سلول T، همانطور که قبلاً در عفونت HIV{102}} توضیح داده شد، برطرف شود.

علاوه بر فرار بالقوه سلول T، SARS-CoV-2، مانند بسیاری از ویروس‌های دیگر، مستقیماً بیان MHC کلاس I (MHC-I) را در سلول‌های آلوده کاهش می‌دهد تا از شناسایی سلول T فرار کند، که بهترین توصیف برای پروتئین جانبی ORF8 است. رجوع به 125،126). ORF7a (و همچنین ORF3a و ORF6 (مراجعه 127,128)) نیز گزارش شده است که MHC-I را کاهش می دهد (مراجعه 128,129)، اگرچه مشخص نیست که آیا این یک اثر خاص است یا صرفاً نتیجه تکه تکه شدن غیر اختصاصی گلژی130. کار اخیر نشان داده است که جایگزین‌های رایجی که در VOCs مشاهده می‌شود، توانایی ORF8 را برای سرکوب بیان MHC-I تغییر نمی‌دهد، به جز یک کدون توقف زودرس در اسید آمینه 27 در آلفا، که منجر به بیان یک شکل کوتاه و غیرعملکردی ORF8 می‌شود. (مراجعه به 126,131). علیرغم برش ORF8، در زمینه عفونت، آلفا همچنان بیان MHC-I را کاهش می‌دهد، به این معنی که این نوع، یا احتمالاً SARS-CoV{25}} به طور کلی، مکانیسم‌های اضافی برای مهار این مسیر ایجاد کرده است.

شکل 2|محل برش فورین و موفقیت نوع آن

مصونیت ذاتی و انواع SARS-CoV-2

ایمنی ذاتی بخشی جدایی ناپذیر از دفاع میزبان در برابر پاتوژن ها است که نقش کلیدی در کنترل اولیه ویروسی و تنظیم پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​دارد. پاسخ‌های ایمنی ذاتی به ویژه در برابر ویروس‌های جدید، مانند پاتوژن‌های مشترک بین انسان و دام، که معمولاً هیچ ایمنی تطبیقی ​​از قبل وجود ندارد، حیاتی هستند. وقتی ویروس‌های مشترک مشترک بین انسان‌ها از طریق تضاد مؤثر دفاع‌های میزبان ذاتی، علی‌رغم تکثیر و انتقال موفقیت‌آمیز اخیر در گونه‌های میزبانی دوردست، با سیستم ایمنی ذاتی معمولاً متفاوت، شگفت‌آور است. پیامد استحکام سیستم ایمنی ذاتی انسان این است که نسبت ویروس‌های مشترک بین انسان و دام که منجر به بیماری‌های همه‌گیر می‌شوند بسیار کم است و ویژگی‌هایی که در گونه‌های مخزن SARS-CoV-2، به‌ویژه گرمسیری میزبان عمومی تکامل یافته‌اند. که اتفاقاً شامل انسان نیز می‌شود) همراه با کسب FCS آن در پروتئین سنبله، احتمالاً در یک گونه میزبان متوسط، ویژگی‌های حیاتی برای شروع همه‌گیری COVID-19 بود. قابل ذکر است که ویروس SARS مربوط به SARS-CoV، علیرغم اینکه بسیار قابل انتقال است، خود را در جمعیت انسانی تثبیت نکرد، اما ریشه‌کنی آن در مقایسه با SARS-CoV به دلیل شیوع کمتر بدون علامت است-2 و شناسایی آن را آسان‌تر می‌کند. عفونت ها مهمتر از همه، با ظهور VOCهای SARS-CoV-2، مشخص شده است که آنها سازگاری‌هایی را برای آلوده کردن مؤثرتر انسان‌ها به دست می‌آورند، و این تا حدی از طریق افزایش فرار سیستم ایمنی ذاتی است. در واقع، آلفا133،134 و VOCهای جدیدتر 77،135،136 حساسیت کمتری نسبت به اینترفرون ها ایجاد کرده اند، مطابق با این که این فشار انتخابی کلیدی برای انتقال ویروس در انسان است. با کمال تعجب، به جای انطباق برای تضاد خاص با پروتئین های انسانی، زیرشاخه های آلفا و اومیکرون BA.4 و BA.5 تا حدی با تنظیم مثبت بیان پروتئین های ویروسی سرکوب کننده ایمنی ذاتی، به ویژه پروتئین ORF6 (مراجعه 77) به این امر دست یافته اند. ORF6 از انتقال هسته ای فاکتورهای رونویسی، از جمله STAT1 و IRF3 (مراجعه 137)، که بیان پروتئین های ضد ویروسی و واسطه های پیش التهابی محلول را کنترل می کنند، جلوگیری می کند. آلفا همچنین بیان ORF9b (که سیگنال دهی پایین دست سنجش RNA را مهار می کند) و پروتئین N (که RNA ویروسی را برای جلوگیری از فعال شدن مکانیسم های حسگر جدا می کند) و همچنین بیان جدید N*/N.iORF3 - پایانه آمینه را افزایش داده است. شکل کوتاه پروتئین N، که مقداری تضاد اینترفرون را نشان می دهد اما در سطوح پایین بیان می شود. افزایش سطح این پروتئین ها احتمالاً نتیجه جهش در مناطق تنظیمی است که سنتز RNA زیر ژنومی و بیان پروتئین را تعدیل می کند. این امر اهمیت تغییرات خارج از پروتئین سنبله را در تعیین خواص VOC، به ویژه در مناطق تنظیمی، برجسته می کند. به طور بحرانی، جهش در توالی کوزاک پروتئین N که انتظار می رود بر بیان پروتئین آلفا N و پروتئین ORF9b همپوشانی داشته باشد نیز در VOC های غالب دلتا و Omicron ظاهر می شود، اما تاثیر کامل آنها بر تضاد ایمنی ذاتی در این VOC ها هنوز مشخص نشده است. . رابطه بین SARS-CoV{31}} و ایمنی ذاتی بسیار پیچیده است. به عنوان مثال، به نظر می رسد که آنتاگونیست ویروسی ORF9b از طریق فسفوریلاسیون توسط کینازهای میزبان به طور منفی تنظیم می شود، که نشان می دهد مهار ایمنی ذاتی آن می تواند در نقطه ای از عفونت خاموش شود، شاید زمانی که پاسخ میزبان در سلول های آلوده تحریک شود. چنین مکانیسم سوئیچ التهابی، که اساساً پاسخ میزبان به عفونت را تنظیم می کند، می تواند با تغییر فعال سازی سلولی، علائم و گسترش ویروسی بعدی را ایجاد کند.

حداقل 15 پروتئین SARS-CoV{2}} برای کمک به تضاد پاسخ‌های ذاتی تا به امروز پیشنهاد شده‌اند (به تفصیل در جاهای دیگر بررسی شده است. 139140). این پروتئین‌ها معمولاً از طریق صفحه‌های گزارشگر شناسایی می‌شوند که در آن پروتئین مورد نظر SARS-CoV-2 طی یک پاسخ ایمنی ذاتی شبیه‌سازی‌شده در شرایط آزمایشگاهی بیان می‌شود و ظرفیت آن برای تضاد با پاسخ ارزیابی می‌شود. چنین آزمایش‌هایی معمولاً بینش مکانیکی ارائه نمی‌دهند، اما در کشف عملکردهای جدید پروتئین مؤثر هستند. چندین VOC تغییرات اسید آمینه را در بسیاری از پروتئین هایی که به عنوان آنتاگونیست های سیستم ایمنی ذاتی دخیل هستند، از جمله NSP1، NSP3، NSP6، ORF3a، ORF6، ORF7b، ORF8 و پروتئین N نشان می دهند. اینکه آیا این جهش‌های کدگذاری منعکس‌کننده سازگاری‌هایی برای مقابله بهتر با ایمنی ذاتی انسان هستند یا خیر، در بیشتر موارد هنوز مشخص نشده است.

علاوه بر این، سهم این پروتئین ها در فنوتیپ VOC به خوبی درک نشده است، زیرا این امر مستلزم تولید پر زحمت جهش یافته های ایزوژنیک با استفاده از ژنتیک معکوس و ارزیابی تأثیر آنها بر همانندسازی، تولید اینترفرون و حساسیت است. علاوه بر کاهش القای اینترفرون، VOCهای آلفا و اومیکرون به دلیل اثرات ضد ویروسی خود در برابر مهار مقاومت بیشتری دارند126133-135141. این به بهترین وجه به عنوان مربوط به سازگاری سنبله است که حساسیت به عوامل محدودکننده گذرنده القا شده با اینترفرون (IFITM) را کاهش می‌دهد76،134،142. اثر دقیق پروتئین‌های IFITM در طول تکثیر SARS-CoV{9}} بحث برانگیز است، با برخی از مطالعات نشان می‌دهد که پروتئین‌های IFITM ورود سلولی SARS-CoV{11}} را به روشی مشابه آنفولانزای 19،76،134،142 مهار می‌کنند، در حالی که سایرین نشان می‌دهد که در برخی زمینه‌ها، عفونت را به شیوه‌ای مشابه آنچه برای OC43 و HKU1 توضیح داده شد، افزایش می‌دهند (مراجعه به 76،134،143-145). نقش دقیق پروتئین‌های IFITM احتمالاً مربوط به زمینه خاص است، مانند مسیر ورود خاص که توسط یک ویروس خاص در یک نوع سلول یا رده سلولی خاص استفاده می‌شود، استفاده از ویروس زنده در مقابل شبه ویروس، و سطح پروتئین IFITM بیان شده. اعضای خانواده IFITM پروتئین های گذرنده کوچک و تحریک شده با اینترفرون هستند که با غشای سلولی مختلف مرتبط هستند. IFITM1 انسان به طور کلی با غشای سطح سلولی مرتبط است، در حالی که IFITM2 و IFITM3 به ترتیب به آندوزوم های دیررس و اولیه محلی تر هستند 76146. مکانیسم دقیق تأثیر پروتئین های IFITM بر ورود ویروس به طور کامل حل نشده است، اما تصور می شود که مهار همجوشی گلیکوپروتئین ویروسی با غشاهای میزبان دخیل است. نشان داده شده است که چندین VOC دارای درجات مختلفی از حساسیت به مهار یا افزایش پروتئین IFITM هستند که اغلب با مسیرهای ورودی خاص یا فنوتیپ‌های برش فورین مرتبط است. به عنوان مثال، Omicron که در ورود به اندوزوم کارآمدتر از انواع اولیه و سایر VOC ها است، به نظر می رسد مهار (یا در برخی موارد افزایش) بیشتر توسط پروتئین های IFITM آندوزومی نشان می دهد، اگرچه به نظر می رسد که این امر به شدت به سیستم سلولی مورد استفاده وابسته است. 76,145. این احتمالاً به این دلیل است که Omicron یا مجبور است به دلیل اجتناب از ایمنی تطبیقی، فرار ذاتی را به خطر بیاندازد، به ویژه در زمینه آنتی بادی های سنبله ناشی از واکسن یا مجبور به سازگاری با استفاده از پروتئین IFITM به عنوان عوامل کوفاکتور برای ورود است. هنوز مشخص نیست که چگونه افزایش تضاد ایمنی ذاتی ممکن است بر انتقال ویروس تأثیر بگذارد. ما فرض می‌کنیم که ظرفیت SARS-CoV-2 برای انتشار کارآمد به شدت با توانایی آن در فرار و مخالفت با پاسخ‌های ایمنی ذاتی در اولین سلول‌هایی که با ویروس در راه هوایی مواجه می‌شوند مرتبط است. در واقع، انتظار می رود که کارایی رویدادهای عفونت بر گسترش ویروس از طریق راه هوایی و در نتیجه احتمال ایجاد عفونت مولد تأثیر بگذارد. نشان داده شده است که پاسخ های اینترفرون نوع I در تعیین کارایی عفونت و نتیجه برای سایر ویروس ها مهم است و برای عفونت لنتی ویروسی ماکاک ها به خوبی مشخص شده است.

در نهایت، این واقعیت که در حال حاضر هر VOC به طور مستقل از یک ویروس اجدادی که در اوایل بیماری همه گیر در گردش بود تکامل یافته است به این معنی است که هر VOC مسیر جهشی متفاوتی را برای به دست آوردن سازگاری های متمایز با انسان طی کرده است. در نتیجه، VOCها، یا در واقع انواع دیگر SARS-CoV-2، می‌توانند به طور بالقوه برای متحد کردن سازگاری‌های رمزگذاری‌شده مستقل و در نتیجه مزایای فنوتیپی از ژنوم‌های مختلف (جعبه ۲) دوباره ترکیب شوند.

شکل 3|تأثیر بالقوه انواع SARS-CoV-2 بر پاسخ‌های سلول T و ایمنی ذاتی.

فاصله آنتی ژنی در تعیین انتقال و تناسب اندام

مصونیت جمعیت در حال تغییر، چشم انداز تناسب اندام پویا را برای انواع ویروس ایجاد می کند، زیرا تناسب اندام آنها به همان اندازه که به مجموعه جهش های منحصر به فرد آنها وابسته است به ایمنی اکتسابی بستگی دارد. اگرچه پیچیدگی هایی مانند وسعت و مدت زمان مصونیت ملاحظات مهمی هستند 150151، تعداد تجمعی انسان هایی که در معرض SARS-CoV{4}} از طریق عفونت و/یا واکسیناسیون قرار گرفته اند، منجر به ایجاد جمعیتی می شود که نسبت به گردش خون بسیار کمتر حساس هستند. و گذشته) واریانت هایی با تعداد روزافزون میزبان های ایمونولوژیک ساده و کاملا حساس (شکل 4). در اوایل همه‌گیری کووید-19، زمانی که کسری از میزبان‌های بی‌تحرک بیشتر بود، مزایای تکاملی کمی از تازگی آنتی ژنی نسبت به انواع وحشی وجود داشت. در عوض، انتخاب گونه‌هایی را ترجیح داد که می‌توانند موفقیت باروری را از طریق سازگاری با ویژگی‌های بیولوژیکی ذاتی مانند تغییر ساختاری در پروتئین سنبله ناشی از D614G، جهش تعیین‌کننده دودمان PANGO B.1 یا فنوتیپ برش فورین افزایش یافته همراه با افزایش اتصال ACE2 به حداکثر برسانند. به نمایش گذاشته شده توسط Alpha27,29. با افزایش ایمنی در جمعیت میزبان، جدید بودن آنتی ژنی یک واریانت نقش مهمی را در موفقیت تولیدمثلی آن نسبت به تغییرات بیولوژیکی ذاتی ایفا کرد. متعاقباً، Delta VOC در سطح جهانی غالب شد و انواع قبلی را در کشورهایی با جمعیت نیمه ایمن با پوشش واکسیناسیون متوسط ​​تا بالا جایگزین کرد. داده‌های خنثی‌سازی ویروس نشان‌دهنده فرار سیستم ایمنی متوسط ​​از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده توسط Delta VOC23,37-39 بود، و داده‌های اثربخشی واکسن نشان داد که تازگی آنتی‌ژنی محرک اصلی افزایش قابلیت انتقال نبوده است. خواص ویروسی مانند بهینه سازی برش فورین سنبله 22،23،69. در مقایسه با انواع قبلی، Omicron درجه بی‌سابقه‌ای از تازگی آنتی ژنی ۳۱،۳۳،۳۴ را نشان داد که قابل مقایسه با یک رویداد شیفت آنتی‌ژنی آنفولانزا مانند ۵۱ بود. «تغییر» در اینجا، تجمع جهش‌هایی که به فاصله آنتی ژنی کمک می‌کنند، احتمالاً حداقل تا حدی در زمینه عفونت مزمن یا عفونت‌های مزمن رخ می‌دهد (جعبه 1). مقایسه دینامیک انتقال در خانوارهای واکسینه شده و واکسینه نشده نشان داده است که فرار ایمنی یکی از اجزای حیاتی افزایش قابلیت انتقال Omicron (BA.1) نسبت به دلتا در طول دوره گردش مشترک آنها بوده است.

شکل 4|انواع غالب SARS-CoV-2، واکسیناسیون ها، عفونت ها و مرگ و میرها از اوایل سال 2020 در بریتانیا

زیرشاخه Omicron BA.2 حتی توانایی بیشتری در آلوده کردن افراد واکسینه نشده و واکسینه شده دارد، که به طور بالقوه ناشی از ویژگی‌های فرار سیستم ایمنی مشابه با ویژگی‌های BA.1 اما با قابلیت انتقال ذاتی بالاتر است. اخیراً BA.4، BA.5، BA.2.75 و زیردمان های آنها نه تنها حتی بیشتر از انواع قبل از Omicron فرار از ایمنی نشان داده اند، بلکه از ایمنی ایجاد شده از عفونت قبلی با Omicron، به ویژه BA.1 نیز فرار کرده اند (مراجعه 46). –49,157–159). این تا حد زیادی به جهش در موقعیت های RBD قوی آنتی ژنی، به ویژه L452R و F486V در مثال BA.4/BA.5 نسبت داده شده است (مرجع 160). اگرچه ممکن است پتانسیل برای بهینه‌سازی بیشتر SARS-CoV{19}} برای انتقال در انسان وجود داشته باشد، اما اکنون به نظر می‌رسد که تازگی آنتی ژنی و گریز ایمنی انواع در حال ظهور، تعیین‌کننده اصلی تناسب گونه و موفقیت تکاملی در آینده باشد. . در نتیجه، درک پیچیدگی‌های حفاظت متقابل بین انواع یک اولویت تحقیقاتی اصلی است.

شدت نسبی انواع SARS-CoV-2

درک اینکه چگونه بیماریزایی انواع SARS-CoV{1}} ممکن است در پاسخ به فشارهای انتخابی در حال تغییر تکامل یابد، ضروری است. حدت پاتوژن، در کنار ایمنی، حساسیت فردی، استعداد بیماری و سایر عوامل میزبان، سهم عمده ای در شدت بیماری دارد و در ادبیات تکاملی به عنوان افزایش عوارض و مرگ و میر افراد به دلیل عفونت تعریف می شود. شدت بیماری لزوما با گذشت زمان در جمعیت میزبان کاهش نمی‌یابد، بلکه داده‌های مدل‌سازی عموماً یک مبادله بین نرخ انتقال و حدت 161162 را نشان می‌دهند. با این حال، پیش‌بینی‌پذیری تکامل بیماری‌زایی با مکانیسم‌های متعددی، از جمله رقابت درون میزبان، تغییر مسیرهای انتقال و گرایش، و تعامل با سیستم ایمنی پیچیده است. به عنوان مثال، امواج اپیدمی مکرر، مشخصه یک پاتوژن در حال تکامل آنتی ژنی، می تواند برای حدت پاتوژن بالاتر انتخاب شود. ارزیابی حدت نسبی انواع SARS-CoV-2 از طریق شدت بیماری در انسان، به دلیل تغییر وضعیت ایمنی و تحولات در مداخلات پزشکی در سرتاسر همه‌گیری، چالش برانگیز است، اگرچه می‌توان شدت بیماری را در انواعی که مشابه را آلوده کرده‌اند، مقایسه کرد. جمعیت در یک دوره معین164. این رویکرد ناهماهنگی را در جهت تغییر در شدت بیماری بین انواع متوالی SARS-CoV{11}} نشان می‌دهد: واریته‌های موفق با جایگزینی آلفا به جای B.1.177، و زمانی که دلتا جایگزین آلفا شد، شدت بیماری را افزایش دادند. قابلیت انتقال 164. در مقابل، Omicron در دوره ای که همزمان با دلتا وجود داشت، شدت بیماری را کاهش داد، کاهشی که به نظر می رسد منعکس کننده ترکیب پیچیده ای از عوامل از جمله نرخ بالاتر عفونت در افرادی با درجه ای از عفونت قبلی و حدت ذاتا کمتر باشد164- 168. توضیحات پیشنهادی برای شدت کمتر بیماری عفونت‌های Omicron شامل کاهش ترکیب‌زایی پروتئین سنبله، که منجر به آسیب بافتی کمتر می‌شود، و تغییر مسیر حرکتی که بیشتر به دستگاه تنفسی فوقانی محدود می‌شود (به دلیل تغییر استفاده از TMPRSS2) 32،75،78،79 است. این مطالعات قبلی حدت گونه‌های موجود در یک جمعیت را مقایسه کردند، اگرچه نتوانستند حدت «ذاتی» واریانت‌های غیرهمپوشانی را که در جمعیت‌هایی با وضعیت‌های ایمنی متفاوت، مانند آلفا و اومیکرون، در گردش هستند، تعیین کنند. با توجه به اینکه وضعیت ایمنی فرد علاوه بر احتمال عفونت، بر شدت علائم تأثیر می‌گذارد، «فاصله» آنتی ژنی بین مواجهه قبلی با یک نوع واگرا، این پتانسیل را دارد که شروع بیماری را در یک فرد محافظت شده تسهیل کند. پتانسیل واگرایی بین پتانسیل ذاتی برای ایجاد آسیب و بیماری زای واقعی در افراد آلوده.

جعبه 3

تناسب اندام و آنتی ژن

تناسب اندام داروینی209، که معمولاً به عنوان تناسب اندام شناخته می شود، از تناسب اندام تکراری متمایز است: ظرفیت یک ویروس برای تولید نتاج عفونی، که به طور تجربی در سلول های کشت شده، در کشت بافت، یا درون میزبان های فردی اندازه گیری می شود. در مقابل، تعریف گسترده‌تر تناسب اندام موفقیت باروری است، بنابراین بسیار وابسته به زمینه است که اغلب در طول زمان و بین مکان‌ها متفاوت است. تناسب یک نوع سندرم حاد تنفسی حاد ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) به تغییر مشخصات ایمنی جمعیت میزبانی که در آن در گردش است بستگی دارد و موفقیت یک نوع فردی به ویژگی‌های انواع رقیب در جمعیت ویروس و فرآیندهای نمونه‌برداری تصادفی همانطور که ایمنی در جمعیت میزبان افزایش می یابد، شرایط می تواند منجر به یک نوع قبلاً بسیار قابل انتقال شود، مانند یک جمعیت ساده ایمنی، که اکنون نسبت به گونه های تکامل یافته تر مناسب تر است (شکل 4b). اگرچه انتقال پذیری ذاتی تنها بر اساس ویژگی های بیولوژیکی ویروس است، انتقال واقعی به این ویژگی ها در زمینه ایمنی جمعیت بستگی دارد، از جمله تأثیر متقابل ایمنی میزبان از مواجهه های گذشته، آنتی ژنی متفاوت، و اثرات تصادفی. علاوه بر این، اگرچه ممکن است واریانت ها در آنتی ژنی نسبی خود متفاوت باشند - سطح پاسخ ایمنی که تحریک می کنند - تغییر در درجه شباهت آنتی ژنی با سایر انواع معمولاً تأثیر بیشتری دارد. با افزایش ایمنی در جمعیت میزبان، فاصله آنتی ژنی یک واریانت تا واریانت های قبلاً در گردش می تواند ظرفیت آن را برای آلوده کردن، تکثیر در داخل و انتشار بین میزبان ها تعیین کند. بنابراین تکامل آنتی ژنی جدید به عامل تعیین کننده موفقیت باروری و تناسب اندام تبدیل می شود.

یک رویکرد تکمیلی برای اندازه‌گیری شدت انواع SARS-CoV-2 شامل استفاده از مدل‌های حیوانی است (که قبلاً مدل‌های حیوانی شامل جوندگان ساده‌لوح بودند، مانند موش‌های تراریخته که ACE2 انسانی را تحت کنترل پروموتر کراتین 18 بیان می‌کردند، با عمق بیشتری مورد بررسی قرار گرفت. به وفور در سلول های اپیتلیال بیان می شود 170) یا همسترها، که پروتئین های ACE2 بیان شده بومی آنها به طور موثر توسط همه SARS-CoV-2 VOCs32,171 فعلی استفاده می شود. بیماری زایی در این مدل های جوندگان معمولاً به عنوان تابعی از درصد کاهش وزن اندازه گیری می شود، گاهی اوقات. در کنار استفاده از منحنی‌های بقا و اندازه‌گیری‌های مدل‌های عملکرد ریوی، تا حد زیادی داده‌های شدت معادل از مطالعات اپیدمیولوژیک در انسان را جمع‌آوری کرده‌اند، از جمله اینکه دلتا نسبت به انواع قبلی بیماری‌زاتر است و Omicron کمتر بیماری‌زا از Delta32،69،75،173،174 است. چندین محدودیت، همانطور که شواهد اپیدمیولوژیک اخیر از هنگ کنگ نشان می‌دهد که نشان می‌دهد Omicron sublineage BA.2 شدت بیماری مشابه با انواع موج اول را نشان می‌دهد، در حالی که مدل‌های جوندگان عموماً نشان می‌دهند که Omicron شدت کمتری نسبت به انواع قبلی دارد. این تناقض به طور بالقوه می تواند با سازگاری مداوم SARS-CoV-2 با میزبان انسان توضیح داده شود، که منجر به سازگاری همزمان از جوندگان و سایر مدل های حیوانی می شود32،80،177،178. شدت بیماری به دنبال عفونت SARS-CoV{30}} با چندین عامل خطر، از جمله سن بالا، عوارض بالینی مردانه مانند چاقی و نقص ایمنی، و چندین نشانگر التهابی مرتبط است. همانطور که در جاهای دیگر بررسی شد، چندین مطالعه ژنتیکی اخیر بر ویژگی‌هایی متمرکز شده‌اند که ممکن است توضیح دهند که چرا برخی افراد بیشتر در معرض ابتلا به عفونت‌های SARS-CoV{33}} هستند و برخی دیگر علائم شدیدتری را نشان می‌دهند. با این حال، نیاز فوری به ترکیب این یافته‌ها با داده‌های انواع و مداخلات خاص (یعنی واکسن‌ها، داروها و آنتی‌بادی‌های مونوک و مونوکلونال) وجود دارد که ممکن است مستقیماً بر فنوتیپ‌های مشاهده‌شده تأثیر بگذارد. علاوه بر این، اگرچه شایع‌ترین و به راحتی قابل اندازه‌گیری‌ترین پیامدهای عفونت‌های حاد بستری شدن در بیمارستان یا مرگ است، نتایجی که اندازه‌گیری آن‌ها دشوارتر است نیز به طور گسترده‌ای در بین انواع مختلف متفاوت است، مانند علائم اولیه یا سندرم COVID{37} پس از حاد، اگرچه این موارد احتمالاً با وضعیت ایمنی قبلی نیز تفاوت زیادی دارند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

نتیجه

SARS-CoV-2 به مدت 3 سال است که در بین جمعیت انسانی در گردش است و صدها میلیون نفر را آلوده کرده است. با این حال، این ویروس انسانی نسبتاً جدید باقی می ماند که به تکامل و سازگاری با گونه میزبان جدید خود ادامه می دهد. مجموعه داده‌های توالی ژنوم بی‌سابقه SARS-CoV-2 که در سطح جهانی تولید شده‌اند، شواهدی از جهش‌های مفیدی را نشان داده‌اند که در آزمایش‌های آزمایشگاهی هدایت‌شده در زمان واقعی به‌منظور درک بهتر ویژگی‌های ذاتی تعاملات بین ویروس و میزبان ایجاد می‌شوند. اگرچه ما این درک فوق‌العاده از زیست‌شناسی SARS-CoV-2 داریم، تناسب ویروس بسیار پویا است و توانایی SARS-CoV{10}} برای آلوده کردن، تکثیر در داخل و انتشار در بین جمعیت انسانی بستگی دارد. به صراحت در زمینه ایمنی خاص در دوره های مختلف همه گیری. در حال حاضر، Omicron در سرتاسر جهان غالب است و عفونت‌ها توسط زیرشاخه‌های BA.2 و BA.5 ایجاد می‌شوند. اگرچه درک ما از SARS-CoV{14}} رو به بهبود است، تکامل ویروس ذاتاً غیرقابل پیش‌بینی است و یک سناریوی احتمالی آینده ظهور یک VOC جدید است که از نظر آنتی ژنی و بالقوه از نظر فنوتیپی از اشکال اولیه Omicron متمایز است. در عین حال، مصونیت جمعیت در برابر SARS-CoV{16}} به انباشته شدن ادامه می‌دهد و ممکن است در صورت ظهور یک نوع آینده با شدت بالاتر، که منجر به بیماری حاد خفیف‌تر شود، به خوبی جبران شود. همه اجداد VOC از یک ویروس پیش از VOC اجدادی موجود در طول موج اول همه‌گیری تکامل یافته‌اند و مسیرهای متفاوت اما اغلب همگرا را برای آلوده کردن و انتشار مؤثرتر در بین انسان‌ها و مقاومت در برابر آنتی‌بادی‌ها، ایمنی ناشی از سلول‌های T در پیش گرفته‌اند. innat,e مصونیت. سازگاری های مورد نیاز، همانطور که در سراسر این بررسی بحث کردیم، ترکیبی از تغییرات میزبان از طریق ویژگی های ویروسی ذاتی و فرار از ایمنی ذاتی یا تطبیقی ​​است (جعبه 3). فرضیه غالب این است که واریانت ها از عفونت های مزمن در افراد دارای نقص ایمنی سرچشمه می گیرند، که در آن ویروس به دلیل اختلال در عملکرد ایمنی می تواند یک عفونت پایدار ایجاد کند. با این حال، باید توجه داشت که گونه‌های آینده احتمالاً مستقیماً از VOCهای قبلی یا معاصر مشتق خواهند شد، که اخیراً نمونه‌ای از انواع «نسل دوم» Omicron مشتق‌شده از BA.2، مانند BA.2.75، BJ.1، است. و BA.2.,10.4 (رجوع 185). در حالی که نوترکیبی درون دودمانی به عنوان فرصتی برای ویروس برای به دست آوردن سازگاری های افزایشی و مزایای فنوتیپی از گونه های در گردش دور مرتبط است، قبل از ظهور XBB، نوترکیب ها در حال حاضر تنها تأثیر جزئی بر روند بیماری همه گیر داشته اند (جعبه 2). علاوه بر این، اگرچه در حال حاضر شواهد بسیار محدودی برای ایجاد گردش و تکامل طولانی مدت در گونه‌های مخزن حیوانی وجود دارد، نظارت فشرده و فعال گونه‌های حساس مورد نیاز است زیرا بیماری مشترک بین انسان و دام در حال مستند شدن است.4،5،186. بسیاری از کشورها با ظرفیت توالی یابی کم یا مکان هایی با نظارت قبلی خوب وجود دارند که در حال کاهش یا حذف تدریجی توالی یابی هستند. این مشکل ساز است زیرا فقدان نظارت ژنومی به این معنی است که انواع آینده بسیار دیرتر شناسایی می شوند یا می توانند در سطوح پایین قبل از تشخیص نهایی در گردش باشند. بنابراین، نیاز به پوشش نظارتی گسترده و عادلانه برای شناسایی سریع VOCهای جدید بالقوه در میان این افراد و جوامع قبل از گسترش بیشتر وجود دارد.

منابع

1. سازمان بهداشت جهانی. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-میلیون مرگ و میر اضافی-با-کووید--19-هندمی-در{11 }}و{12}} WHO (2022).

2. Gorbalenya، AE و همکاران. گونه کروناویروس مرتبط با سندرم تنفسی حاد شدید: طبقه بندی 2019-nCoV و نامگذاری آن SARS-CoV-2. نات. میکروبیول. 5، 536-544 (2020).

3. Peacock، TP، Penrice-Randal، R.، Hiscox، JA & Barclay، WS SARS-CoV-2 یک سال بر روی شواهدی برای سازگاری مداوم ویروسی. جی ژنرال ویرول. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).

4. لو، ال و همکاران. سازگاری، گسترش و انتقال SARS-CoV-2 در راسوهای پرورشی و انسان های مرتبط در هلند. نات. اشتراک. 12, 6802 (2021).

5. Marques, AD et al. معرفی چندین گونه SARS-CoV-2 آلفا و دلتا در گوزن دم سفید در پنسیلوانیا. mBio 13, e{5}} (2022).

6. Hale, VL et al. عفونت SARS-CoV-2 در گوزن دم سفید آزاد. Nature 602, 481-486 (2022).

7. بشور، ال و همکاران. تکامل SARS-CoV-2 در حیوانات مکانیسم‌هایی را برای انتخاب سریع گونه پیشنهاد می‌کند. Proc. Natl Acad. علمی USA 118, e2105253118 (2021).

8. MacLean، OA، Orton، RJ، Singer، JB & Robertson، DL هیچ مدرکی برای انواع متمایز در تکامل SARS-CoV-2 وجود ندارد. ویروس Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).

9. Volz, E. et al. ارزیابی اثرات SARS-CoV-2 جهش سنبله D614G بر قابلیت انتقال و بیماری زایی. Cell 184, 64-75.e11 (2021).

10. O'Toole، Á.، Pybus، OG، Abram، ME، Kelly، EJ & Rambaut، A. Pango تعیین و تخصیص دودمان با استفاده از توالی‌های نوکلئوتیدی ژن SARS-CoV-2. BMC Genom. 23،

11. 121-121 (2022). هاروی، WT و همکاران. انواع SARS-CoV-2، جهش سنبله، و فرار ایمنی. نات. Rev. Microbiol. 19، 409-424 (2021).

12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT بیولوژی جمعیت پاتوژن های چند میزبان. Science 292, 1109-1112 (2001). 13. Parrish، CR و همکاران. انتقال ویروس بین گونه ای و ظهور بیماری های همه گیر جدید. میکروبیول. مول. Biol. Rev. 72, 457-470 (2008).

14. MacLean، OA و همکاران. انتخاب طبیعی در تکامل SARS-CoV-2 در خفاش‌ها یک ویروس عمومی و پاتوژن انسانی بسیار توانا ایجاد کرد. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).

15. Conceicao, C. et al. پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 جهت گیری گسترده ای برای پروتئین های ACE2 پستانداران دارد. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).

16. دلون، دی و همکاران. یک کروناویروس جدید مرتبط با SARS-CoV-2 در خفاش‌های کامبوج. نات. اشتراک. 12, 6563 (2021).

17. لین، ایکس دی و همکاران. تنوع گسترده کروناویروس ها در خفاش های چین. ویروس شناسی 507، 1-10 (2017).

18. استار، تی ان و همکاران. اتصال ACE2 یک صفت اجدادی و تکامل پذیر آربوویروس ها است. Nature 603, 913-918 (2022).

19. طاووس، تی پی و همکاران. محل برش فورین در پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 برای انتقال در موش خرما مورد نیاز است. نات. میکروبیول. 6, 899–909 (2021).

20. Hofmann, M. et al. ورود سلول SARS-CoV{2}} به ACE2 و TMPRSS2 بستگی دارد و توسط یک مهار کننده پروتئاز اثبات شده بالینی مسدود می شود. Cell 181, 271-280.e8 (2020).

21. ژو، ی و همکاران. یک صفحه نمایش CRISPR در کل ژنوم، عوامل میزبانی را شناسایی می کند که ورود SARS-CoV-2 را تنظیم می کند. نات. اشتراک. 12, 961 (2021).

22. طاووس، تی پی و همکاران. انواع SARS-CoV{2}} مرتبط با عفونت در هند، B.1.617، افزایش شکاف سنبله توسط فورین را نشان می‌دهد. پیش چاپ در bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).

23. Mlcochova، P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 همانندسازی واریانت دلتا و فرار ایمنی. Nature 599, 114-119 (2021).

24. لوبینسکی، بی و همکاران. فعال‌سازی شکاف پروتئین اسپایک در زمینه جهش SARS-CoV-2 P681R: تحلیلی از اولین ظهور آن در دودمان A.23.1 که در اوگاندا شناسایی شد. میکروبیول. طیف 10, e0151422 (2022).

25. براون، JC و همکاران. افزایش انتقال SARS-CoV-2 دودمان B.1.1.7 (VOC 2020212/01) به دلیل مزیت همانندسازی در سلول‌های راه هوایی اولیه یا فرار آنتی‌بادی نیست. پیش چاپ در bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).

26. استار، تی ان و همکاران. اسکن جهشی عمیق دامنه اتصال گیرنده SARS-CoV{2}} محدودیت‌هایی را در تا کردن و اتصال ACE2 نشان می‌دهد. Cell 182, 1295-1310.e20 (2020).

27. لیو، ی و همکاران. جایگزینی سنبله N501Y عفونت و انتقال SARS-CoV-2 را افزایش می‌دهد. Nature 602، 294-299 (2022).

28. Campbell, F. et al. افزایش قابل انتقال و گسترش جهانی انواع نگران کننده SARS-CoV-2 از ژوئن 2021. Eurosurveillance 26، 2100509 (2021).

29. دیویس، NG و همکاران. قابلیت انتقال و تأثیر تخمینی SARS-CoV-2 دودمان B.1.1.7 در انگلستان. Science 372, eabg3055 (2021).

30. لیو، ی و همکاران. جهش Delta spike P681R تناسب اندام SARS-CoV-2 را نسبت به نوع آلفا افزایش می‌دهد. Cell Rep. 39, 110829 (2022).

31. ویلت، بی جی و همکاران. SARS-CoV-2 Omicron یک نوع فرار ایمنی با مسیر ورود سلولی تغییر یافته است. نات. میکروبیول. https://doi.org/10.1038/s{5}} (2022).

32. طاووس، تی پی و همکاران. مسیر ورودی تغییر یافته و فاصله آنتی ژنی SARS-CoV-2 نوع Omicron برای جداسازی دامنه‌های پروتئین اسپایک نقشه‌برداری می‌کند. پیش چاپ در bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

33. Cao, Y. et al. Omicron از اکثریت آنتی بادی های خنثی کننده SARS-CoV{2} موجود فرار می کند. Nature 602, 657-663 (2022).

34. ژو، جی و همکاران. عفونت های موفقیت آمیز Omicron در همسترهای واکسینه شده یا قبلاً آلوده. پیش چاپ در bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).

35. تامسون، EC و همکاران. انواع SARS-CoV{2}} در گردش N439K تناسب اندام را حفظ می کنند و در عین حال از ایمنی ناشی از آنتی بادی فرار می کنند. Cell 184, 1171-1187.e20 (2021).

36. حسیه، ج.-ل. و همکاران طراحی مبتنی بر ساختار میخ های SARS-CoV-2 تثبیت شده با پیش تزریق. Science 369، 1501–1505 (2020).

37. گارسیا بلتران، WF و همکاران. چندین گونه SARS-CoV{3}} از خنثی شدن توسط ایمنی هومورال ناشی از واکسن می‌گریزند. Cell 184, 2372-2383.e9 (2021).

38. نیومن، جی و همکاران. فعالیت آنتی بادی خنثی کننده علیه 21 گونه SARS-CoV{3}} در افراد مسن واکسینه شده با BNT162b2. نات. میکروبیول. 7، 1180–1188 (2022).

39. دیویس، سی و همکاران. کاهش خنثی سازی نوع دلتا (B.1.617.2) SARS-CoV-2 مورد نگرانی پس از واکسیناسیون. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).

40. لوپز برنال، جی و همکاران. اثربخشی واکسن‌های کووید-19 علیه نوع B.1.617.2 (Delta). N. Engl. جی. مد. 385، 585-594 (2021).

41. اندروز، ن. و همکاران. اثربخشی واکسن کووید{1}} در برابر نوع Omicron (B.1.1.529). N. Engl. جی. مد. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Effectiveness of the BNT162b2 Covid{4}} واکسن علیه انواع B.1.1.7 و B.1.351. N. Engl. جی. مد. 385، 187-189 (2021).

43. تگالی، اچ و همکاران. ظهور دودمان SARS-CoV-2 Omicron BA.4 و BA.5 در آفریقای جنوبی. نات. پزشکی https://doi.org/10.1038/s{7}} (2022).

44. ویانا، آر و همکاران. گسترش سریع اپیدمی SARS-CoV-2 نوع Omicron در جنوب آفریقا. طبیعت https://doi.org/10.1038/s{5}}y (2022).

45. Cele, S. et al. Omicron به طور گسترده اما به طور ناقص از خنثی سازی Pfizer BNT162b2 فرار می کند. Nature 602, 654-656 (2022).

46. ​​ویلت، بی جی و همکاران. خواص آنتی ژنی متمایز دودمان SARS-CoV-2 Omicron BA.4 و BA.5. پیش چاپ در bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).

47. Tuekprakhon، A. et al. فرار آنتی بادی SARS-CoV-2 Omicron BA.4 و BA.5 از واکسن و سرم BA.1. سلول https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).

48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1، BA.4 و BA.5 از آنتی بادی های ایجاد شده توسط عفونت Omicron فرار می کنند. طبیعت https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).

49. خان، ک و همکاران. ایمنی خنثی کننده فرار Omicron BA.4/BA.5 ناشی از عفونت BA.1. نات. اشتراک. 13, 4686 (2022).

50. منگ، بی و همکاران. تغییر استفاده از TMPRSS2 توسط SARS-CoV-2 Omicron بر گرایش و همجوشی زایی تأثیر می گذارد. طبیعت https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).

51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. Towards SARS-CoV{3}} سروتیپ؟ نات. Rev. Microbiol. 20, 187-188 (2022).

52. van der Straten، K. et al. کارتوگرافی آنتی ژنی با استفاده از سرم هایی از انواع عفونت های نگران کننده SARS-CoV{3}} تایید شده با توالی، واگرایی آنتی ژنی Omicron را نشان می دهد. مصونیت https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).

53. Accorsi, EK et al. ارتباط بین 3 دوز واکسن mRNA کووید-19 و عفونت علامتی ناشی از انواع SARS-CoV-2 Omicron و Delta. JAMA 327, 639–651 (2022).

54. واکسن‌های Kherabi، Y.، Launay، O. و Luong Nguyen، LB COVID-19 علیه نوع Omicron: داده‌های دنیای واقعی در مورد اثربخشی. Viruses 14, 2086 (2022).

55. Kirsebom، FCM و همکاران. اثربخشی واکسن کووید-19 در برابر نوع omicron (BA.2) در انگلستان. عفونت لانست دیس https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).

56. فردیناندز، جی ام و همکاران. کاهش 2-دوز و 3-اثربخشی واکسن‌های mRNA در برابر کووید{3}} مرتبط با بخش اورژانس و مراقبت‌های فوری و بستری شدن در بیمارستان در میان بزرگسالان در طول دوره‌های غلبه نوع دلتا و Omicron - شبکه VISION، 10 ایالت , آگوست 2021-ژانویه 2022. MMWR Morb. فانی. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).

57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. و گری، جی. اثربخشی واکسن BNT162b2 علیه نوع Omicron در آفریقای جنوبی. N. Engl. جی. مد. 386، 494-496 (2021).

58. هیگدون، MM و همکاران. مدت زمان اثربخشی واکسیناسیون علیه کووید-19 ناشی از نوع omicron. عفونت لانست دیس 22، 1114–1116 (2022).

59. Fang, Z. et al. واکسیناسیون mRNA اختصاصی Omicron به تنهایی و به عنوان یک تقویت کننده هترولوگ در برابر SARS-CoV{3}}. نات. اشتراک. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. واکسن‌های داخل بینی کووید{8}}: از نیمکت تا تخت. eBioMedicine 76, 103841 (2022).

61. خط لوله واکسن Dolgin، E. Pan-coronavirus شکل می گیرد. نات. Rev. Drug Discov. 21، 324-326 (2022).

62. Eguia، RT و همکاران. یک ویروس کرونای انسانی برای فرار از ایمنی آنتی بادی به صورت آنتی ژنی تکامل می یابد. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).

63. Edridge، AWD و همکاران. مصونیت محافظتی فصلی ویروس کرونا کوتاه مدت است. نات. پزشکی 26، 1691–1693 (2020).

64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. یک محل برش چند پایه در پروتئین اسپایک SARS-CoV{3}} برای عفونت سلول های ریه انسان ضروری است. مول. Cell 78, 779-784.e5 (2020).

65. جانسون، BA و همکاران. از دست دادن محل برش فورین، پاتوژنز SARS-CoV-2 را کاهش می‌دهد. Nature 591, 293-299 (2021).

66. Misumi, Y. et al. بیان عملکردی فورین محلی سازی درون سلولی و فعالیت اندوپروتئاز آن را برای پردازش پرو آلبومین و مکمل pro-C3 نشان می دهد. جی بیول. شیمی. 266، 16954-16959 (1991).