هدف گذاری اصلاحات پس از ترجمه برای بهبود درمان های ترکیبی در سرطان پستان: نقش فوکوزیلاسیون قسمت 1

خلاصه:

تومورهای مختلف به اصلاحات پس از ترجمه (PTMs) برای ترویج تهاجمی و رگزایی و برنامه ریزی مجدد انرژی سلولی برای کاهش ایمنی ضد سرطانی متکی هستند. در میان PTMها، فوکوزیلاسیون نوع خاصی از گلیکوزیلاسیون است که با جنبه های مختلف عملکردهای فیزیولوژیکی ایمنی و هورمونی مرتبط است و همچنین توسط بسیاری از انواع تومورها ربوده شده است. تومورهای متعدد، از جمله سرطان سینه، با پیش آگهی های ناگوار و افزایش پتانسیل متاستاتیک ناشی از فوکوزیلاسیون هسته گلیکان، یعنی هسته-فوکوزیلاسیون مرتبط شده اند.

پرخاشگری به توانایی یک موجود زنده برای تداخل اجباری با محیط اطراف خود اشاره دارد. رگ های خونی و ایمنی از اجزای مهم سلامت انسان هستند. بنابراین، چه رابطه ای بین پرخاشگری و رگ های خونی و ایمنی وجود دارد؟

همانطور که همه ما می دانیم، رگ های خونی مجاری هستند که از طریق آنها خون در بدن انسان جریان می یابد. ایمنی به توانایی بدن برای مقاومت در برابر تهاجم میکروب ها و ویروس های خارجی اشاره دارد. این دو جنبه در بدن انسان بسیار مهم هستند. وظیفه رگ های خونی انتقال خون به اندام های مختلف بدن، تامین مواد مغذی و اکسیژن برای آنها و همچنین کمک به دفع مواد زائد و سموم بدن است. ایمنی اولین خط دفاعی بدن در برابر عوامل بیماری زا خارجی است و در برابر بروز بیماری ها مقاومت می کند.

تحقیقات رابطه قوی بین پرخاشگری و عروق خونی و ایمنی را نشان داده است. افراد پرخاشگر اغلب پاسخ های استرس حاد را تجربه می کنند که ممکن است منجر به تنش عروقی و افزایش فشار خون شود و در نتیجه خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی را افزایش دهد. در عین حال، افراد پرخاشگر مستعد استرس های روحی هستند که بر سیستم ایمنی بدن تأثیر نامطلوب می گذارد و مقاومت بدن را کاهش می دهد.

بنابراین، ما باید بهبود توانایی های خود را تقویت کنیم، ایمنی خود را تقویت کنیم و تاثیر منفی پرخاشگری را بر بدن کاهش دهیم. به طور خاص، شما می توانید ورزش هوازی، تنظیم رژیم غذایی، و ایجاد عادات خوب زندگی برای دستیابی به مراقبت های بهداشتی انجام دهید.

در مجموع، ما باید به طور کامل رابطه بین تهاجمی، عروق خونی و ایمنی را درک کنیم، تأثیر تهاجمی را به طور منطقی بر بدن کنترل کنیم و به طور فعال سلامت جسمی و روانی خوبی را حفظ کنیم. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد زیرا پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و ایمنی سلول های ایمنی را تقویت کنند. اثر باکتری کش.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

مطالعات پیش بالینی مکانیسم‌های مولکولی تنظیم کننده فوکوسیلاسیون هسته در مدل‌های سرطان پستان، ارزش پیش آگهی منفی آن در مراحل مختلف بیماری، و فعالیت مهار دارویی در داخل بدن، آموزش درمان‌های ترکیبی و ترجمه به عمل بالینی را بررسی کرده‌اند. در طول این بررسی، ما نقش فوکوسیلاسیون در تومورهای جامد را با تمرکز ویژه بر سرطان سینه و همچنین شرایط فیزیولوژیکی بر روی سیستم ایمنی و هورمون‌ها توصیف می‌کنیم و دیدگاهی را در مورد پتانسیل آن به عنوان یک نشانگر زیستی برای پیش‌بینی یا پیش‌بینی نتایج سرطان ارائه می‌کنیم. و همچنین قابلیت عمل بالینی بالقوه به عنوان یک نشانگر زیستی.

کلید واژه ها:

فوکوزیلاسیون؛ گلیکوزیلاسیون؛ سرطان پستان؛ متاستاز؛ نشانگرهای زیستی

1. معرفی

سرطان سینه شایع ترین تومور بدخیم در سراسر جهان است که 31 درصد از سرطان های زنان را تشکیل می دهد [1]. در حالی که سرطان پستان در مراحل اولیه با نرخ بقای سالانه 96 درصد در اروپا مشخص می شود، بیماری متاستاتیک هنوز غیرقابل درمان است، با نرخ بقای 5-ساله 38 درصد. گزینه‌های درمانی جدید در حال حاضر این الگو را در سرطان سینه متاستاتیک، عمدتاً با هدف قرار دادن تغییرات مولکولی خاص یا آسیب‌پذیری‌های متابولیکی، به چالش می‌کشند [2،3].

علاوه بر این، سرطان سینه یک بیماری ناهمگن است که می تواند به سه گروه بزرگ تقسیم شود: تومورهای مثبت گیرنده هورمونی (HR) بر اساس وضعیت گیرنده استروژن و/یا پروژسترون (ER، PgR). تومورهای مثبت گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2). یا سرطان سینه سه گانه منفی (TNBC). علاوه بر این، ناهمگونی تومور همچنین از تعاملات متعدد بین سلول های تومور و عوامل مرتبط میزبان، مانند سیستم ایمنی یا محور هورمونی ناشی می شود. به طور کلی، این عوامل در حال حاضر برای بهبود ویژگی تشخیص، پیش آگهی و درمان سرطان پستان مورد استفاده قرار می گیرند [4].

در این سناریو، گلیکوزیلاسیون سرطان به عنوان یک بازیگر کلیدی مرتبط با متابولیسم تومور، رفتار بالینی تهاجمی و همچنین مقاومت درمانی، با نقش‌های پیشنهادی به‌عنوان نشانگر زیستی پیش‌بینی‌کننده و پیش‌آگهی شناخته شده است [5]. فوکوزیلاسیون نوع خاصی از گلیکوزیلاسیون است که با انتقال باقیمانده فوکوز از گوانوزین دی فسفات (GDP) -فوکوز به زنجیره های الیگوساکارید مشخص می شود [6]. فوکوزیلاسیون سرطان، به ویژه در هسته گلیکان، با تهاجمی سلولی، تکثیر، و بذر متاستاتیک در پاتولوژی های مختلف مرتبط است و نشان داده شده است که مهار پیش بالینی آن رشد تومور را به تاخیر می اندازد و همچنین با درمان های مختلف ضد سرطان هم افزایی می کند. 7].

در کار حاضر، ما نقش فوکوسیلاسیون در سرطان را با تمرکز ویژه بر سرطان پستان و تعاملات آن با سیستم ایمنی و هورمونی مورد بحث قرار می‌دهیم و چشم‌اندازی در مورد کاربردهای آن به‌عنوان نشانگر زیستی و همچنین آسیب‌پذیری درمانی جدید ارائه می‌کنیم.

2. فوکوزیلاسیون: اصول و مقررات عمومی

2.1. مسیرهای سنتز فوکوز

فوکوز (6-دئوکسی ال-گالاکتوز) تنها قند چرخشی است که توسط پستانداران سنتز و مورد استفاده قرار می‌گیرد و نقش اساسی در فرآیند اصلاح پس از ترجمه الیگوساکاریدها ایفا می‌کند. می‌توان آن را از طریق فوکوسیلاسیون انتهایی در بخش‌های انتهایی زنجیره‌های الیگوساکارید متصل به N، O یا لیپیدی ادغام کرد، می‌تواند هسته N-گلیکان‌های پیچیده را از طریق هسته فوکوزیلاسیون مجدداً تنظیم کند، یا می‌تواند مستقیماً به ترئونین یا سرین متصل شود. باقی مانده در برخی از گلیکوپروتئین ها [8]. همه این فرآیندها با سنتز فوکوز، انتقال فوکوز از سیتوپلاسم به دستگاه گلژی، و پس از آن، انتقال باقیمانده‌های فوکوز بر روی زنجیره‌های گلیکان تنظیم می‌شوند (شکل 1).

اولی از طریق مسیر جدید برای 90 درصد بیوسنتز تولید ناخالص داخلی-فوکوز هنگامی که D-مانوز توسط سه آنزیم اصلاح می شود اتفاق می افتد: GDP-مانوز فسفوریلاز A (GMPPA)، GDP-mannose 4، 6-دهیدراتاز (GMDS) و آنتی ژن پیوند بافت خاص p35B (TSTA3). 10 درصد باقیمانده از سنتز GDP-فوکوز در عوض به مسیر نجات متکی است، که در آن فوکوز کیناز (FUK) و فوکوز{12}}فسفات گوانیلیل ترانسفراز (FPGT) از فوکز آزاد حاصل از دریافت رژیم غذایی بهره برداری می کنند [9]. تنها ناقل GDP-fucose که تاکنون شناسایی شده است SLC35C1 است که در کارسینوم کبدی و کولورکتال تنظیم مثبتی دارد [5]. اتصال GDP-فوکوز به گلیکوپپتیدها توسط سیزده آنزیم فوکوزیل ترانسفراز (FUTs) انجام می شود که بسته به نوع پیوند به پنج گروه طبقه بندی می شوند که از این میان فقط FUT8 (a{20}} فوکوزیل ترانسفراز) هسته فوکوزیلاسیون داخلی ترین N- را کاتالیز می کند. باقی مانده استیل گلوکزامین (GlcNAc) N-گلیکان ها در موقعیت C6 (شکل 1) [7-9].

2.2. فوکوزیلاسیون در سرطان های مختلف

هسته فوکوزیلاسیون رایج ترین شکل فوکوزیلاسیون است و با التهاب و تهاجمی سرطان مرتبط است [9]. به طور خاص، فوکوزیلاسیون هسته با پیش آگهی ضعیف و همچنین افزایش تکثیر، پتانسیل متاستاتیک و مقاومت درمانی در ملانوم [10]، کارسینوم سلولی کبدی [11]، سرطان ریه [12-14]، سرطان پروستات [15] مرتبط بوده است. 16، آدنوکارسینوم مجرای پانکراس [17]، گلیوبلاستوما [18] و سرطان سینه [19،20]

ارتباط بین فوکوزیلاسیون نابجا و انتشار ملانوم هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن ثابت شد، ابتدا بیان بیش از حد FUT8 را با تومورهای متاستاتیک توسط گلیکومیک مرتبط می‌کند و سپس نقش آن را در تنظیم تهاجم و مهاجرت سلولی تأیید می‌کند. L1CAM به عنوان یکی از پروتئین‌های اصلی شناسایی شد که پس از فوکوزیل شدن هسته، واسطه یک فنوتیپ پیش‌تهاجمی در ملانوم است [10].

یکی دیگر از فرآیندهای مهم نشان داده شده که مرتبط با تنظیم FUT8 است، انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) است که در زمینه سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) مورد مطالعه قرار گرفته است. علاوه بر این که به طور قابل توجهی با عود و متاستاز تومور مرتبط است، به نظر می‌رسد که افزایش FUT8 توسط سیگنال‌دهی -کاتنین/فاکتور اتصال تقویت‌کننده لنفوئیدی-1 (LEF{9}}) ایجاد می‌شود [14]. فرآیند متناظر با EMT در گلیوبلاستوما به عنوان گذار از پرونورال به مزانشیمی (PMT) نامیده می‌شود، به این معنی که سلول‌های سرطانی در حالت شبه مولد عصبی/الیگودندروسیت، تمایل به سازگاری با محیط‌های هیپوکسیک دارند و با جابجایی بیشتر به سمت شیمی درمانی مقاوم می‌شوند. حالت بدخیم مزانشیمی

با توجه به یافته‌های مربوط به EMT در NSCLC، همچنین PMT در GBM اخیراً با افزایش بیان FUT8 و فوکوزیلاسیون هسته، به موازات رشد سریع‌تر تومور و تهاجم ماتریکس همراه است. هنگامی که بر روی بافت های مشتق شده از بیمار آزمایش شد، پروتئین FUT8 و فوکوزیلاسیون هسته عمدتاً در زیر مجموعه محدود GBM مشابه مزانشیمی تنظیم مثبت شد و با پیش آگهی ناگوار همراه بود [18].

شکل 1. مسیرهای سلولی بیوسنتزی فوکوز. شکل معرف مسیرهای بیوسنتزی فوکوز، یعنی مسیر نجات (بالا) و مسیر de novo (پایین) را نشان می دهد. از یک طرف، 90 درصد از بیوسنتز GDP-L-fucose از مسیر de novo ناشی می شود: D-مانوز توسط GDPmannose-phosphorylase A (GMPPA)، GDP-mannose 4،{8}}dehydratase (GMDS) و آنتی ژن پیوند بافت خاص p35B (TSTA3). از سوی دیگر، 10 درصد از بیوسنتز GDP-L-فوکوز از مسیر نجات ناشی می‌شود، که در آن فوکز آزاد حاصل از دریافت رژیم غذایی توسط فوکوز کیناز (FUK) و فوکوز{15}فسفات گوانیل ترانسفراز (FPGT) بازیافت می‌شود.

سپس، GDP-Lfucose جدید سنتز شده توسط ناقل خاص SLC35C1 از سیتوپلاسم به دستگاه گلژی منتقل می شود. در نهایت در گلژی است که GDP-L-fucose به گلیکوپپتیدها توسط آنزیم های بسیار تخصصی به نام FUTs کونژوگه می شود. اختصارات: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-mannosephosphorylase A; GMDS: GDP-mannose 4،6-دهیدراتاز. TSTA3: آنتی ژن پیوند اختصاصی بافت p35B. FUK: فوکوز کیناز. FPGT: فوکوز{13}}فسفات گوانیلیل ترانسفراز. SLC35C1: خانواده حامل املاح 35 عضو C1; FUT ها: آنزیم های فوکوزیل ترانسفراز.

ارزش پیش آگهی قابل اعتماد آنتی ژن های هسته فوکوزیله خاص که به عنوان نشانگرهای زیستی سرطان جدید استفاده می شود قبلاً در کارهای اخیر نشان داده شده است. در واقع، افزایش آلفا فتوپروتئین هسته فوکوزیله (AFP) در سرم بیماران HCC می تواند به طور خاص تر از افزایش کل AFP نشان دهنده پیشرفت سرطان باشد [21]. علاوه بر این، نقش هاپتوگلوبین فوکوزیله هسته در تشخیص سرطان پانکراس توصیف شده است [22].

اگرچه در چند سال اخیر، چندین کار نشان داده است که هسته فوکوزیلاسیون رویدادهای انکولوژیک متعدد را تعدیل می کند، مهم است که تأکید شود ساختارهای گلیکان نابجای O- و N- مرتبط بیان شده توسط سلول های تبدیل شده نیز می تواند بر پیشرفت سرطان های مختلف تأثیر بگذارد. به عنوان اهداف درمانی بالقوه [23-27] اشاره کرد.

2.3. تمرکز بر فوکوزیلاسیون در سرطان پستان

مطالعات متعددی نقش فوکوزیلاسیون انتهایی و هسته ای را در نمونه های بالینی به دست آمده از بیماران سرطان پستان با استفاده از روش های مختلف بررسی کرده اند.

در ابتدا، کروماتوگرافی مایع و طیف‌سنجی جرمی (LC-MS) روش‌های انتخابی برای مطالعه الگوهای گلیکوزیلاسیون بودند. با این حال، این تکنیک ها قادر به حفظ بافت شناسی بافت نیستند [28]. بر اساس این، تصویربرداری MS یونیزاسیون دفعی لیزر به کمک ماتریکس (MALDI-MSI) معرفی شد تا امکان تشخیص مستقیم N-گلیکان‌های موضعی از سطوح بافتی را فراهم کند و در عین حال معماری هیستوپاتولوژیک را حفظ کند [29].

اولین کاربرد MALDI-MSI در نمونه های بالینی سرطان پستان شامل تجزیه و تحلیل تومورهای اولیه بود. در واقع، مناطق سرطان پستان توسط یک سری گلیکان های فوکوزیله، پر مانوز، شاخه دار با توزیع N-گلیکان های خاص بین نمونه های HER2 plus و TNBC مشخص می شوند [30]. علاوه بر این، تغییرات در الگوهای گلیکوزیلاسیون نیز در بافت‌های نکروزه مشاهده شد که فاقد تغییرات فوکوز هستند و انشعاب محدود و همچنین تغییرات اسید سیالیک را نشان می‌دهند [31]. هررا و همکاران با ترکیب MALDI-MSI با کروماتوگرافی مایع با عملکرد فوق العاده بالا برهمکنش آب دوست. همچنین ارزش پیش آگهی منفی یک Nglycan چهار آنتنی اختصاصی با هسته فوکوزیله (F(6)A4G4Lac1) را شناسایی کرد که با متاستاز غدد لنفاوی و عود بیماری در بیماران مبتلا به سرطان پستان مرتبط است [32]. برگرفته از این آثار، Šˇcupáková و همکاران. از MALDI-MSI برای مطالعه تغییرات گلیکوزیلاسیون بین ضایعات اولیه تا متاستاتیک از 17 بیمار مبتلا به سرطان پستان پیشرفته از یک برنامه کالبد شکافی سریع استفاده کرد.

نکته قابل توجه، نویسندگان افزایش تدریجی N-گلیکان را از بافت‌های نرمال پستان به تومورهای اولیه تا ضایعات متاستاتیک دریافتند، که نشان‌دهنده پتانسیل تشخیصی و درمانی بالقوه آینده N-گلیکان‌های با مانوز بالا، فوکوزیله و پیچیده در بالینی پیشرفته است. تنظیمات. به طور خاص، متاستازهای استخوانی بارزترین افزایش را در فوکوزیلاسیون هسته نشان دادند که با کاهش گلیکان های مانوز بالا منعکس شد [33].

نقش شناخته شده دیگر فوکوزیلاسیون در سرطان پستان در رگزایی و عروق تومور نشان داده شده است. از این نظر، فوکوزیلاسیون نهایی گلیکوپروتئین خوشه ای یک اصلاح پس از ترجمه خاص سرطان است که عمدتاً در سرطان سینه مجرای انسان یافت می شود. این تغییر به تعامل بین یک خوشه فوکوزیله و یک لکتین نوع C (DC-SIGN) که روی سلول‌های ماکروفاژ/میلوئید یافت می‌شود، اجازه می‌دهد تا تولید سایتوکاین‌های پیش‌رگ‌زایی (یعنی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، VEGF؛ IL{{{ 6}}) در حالی که بیان HLA-DR را مختل می کند [34].

با توجه به نقش هسته فوکوزیلاسیون به عنوان یک نشانگر زیستی در سرطان پستان، آنالیزهای ایمونوهیستوشیمی و ریزآرایه بافتی FUT8 ارتباط بین سطوح بالای FUT8، متاستازهای غدد لنفاوی و مرحله بیماری را نشان داده‌اند، همچنین ارزش پیش آگهی منفی را با ارتباط با کاهش بیماری حفظ می‌کنند. بقای آزاد و کلی [35]. با این حال، تا به امروز، هیچ نشانگر زیستی هسته فوکوزیله برای پستان تایید نشده است، نه برای اهداف پیشگویی و نه برای اهداف پیش آگهی [36]. تجزیه و تحلیل گلیکوپروتئومی از بافت تومور و همچنین از پلاسمای بیماران مبتلا به سرطان پستان ممکن است نشانگرهای زیستی جدیدی را ارائه دهد و آسیب‌پذیری‌های درمانی متمایز را ارائه دهد.

2.4. تنظیم FUT8 و Core-Fucosylation

از آنجایی که FUT8 در تنظیم هسته فوکوزیلاسیون ضروری است، ارزیابی دقیق تنظیم آن در سطح سلولی از اهمیت بالایی برخوردار است. تحلیل‌های اپی ژنتیک سطوح پایین متیلاسیون FUT8 را در سرطان‌هایی مانند کارسینوم سلول‌های کبدی نشان داده‌اند، که نشان می‌دهد مرتبط‌ترین بخش تنظیم FUT8 ممکن است در سطوح رونویسی و پس از رونویسی باشد [37]، یک حوزه تحقیقاتی عمدتا ناشناخته.

2.4.1. مقررات رونویسی

بازیگران کلیدی رونویسی FUT8 هنوز به طور کامل مشخص نشده اند. آنالیزهای ژنومی ژن FUT8 که روی کروموزوم 14q23.3 کدگذاری شده است، حضور حداقل 9 اگزون را با هشت اگزون که توالی کدکننده را در بر می گیرند و همچنین حضور حداقل سه پروموتور مختلف را نشان داده است [38]. با جزئیات بیشتر، اگزون 1 فقط برای 50 توالی منطقه ترجمه نشده (UTR) که حاوی مکان های اتصال بالقوه برای فاکتورهای رونویسی هستند (به عنوان مثال، TATA-box، cMyb، GATA{9}}، bHLH) کد می کند [39].

نکته قابل توجه، یک محور رونویسی مثبت در ملانوم با فاکتور رشد (TGF-) ناشی از هومئوباکس 2 (TGIF2) [10] شناسایی شده است، در حالی که یک محور منفی با فاکتور رونویسی ASCL1 در سرطان ریه سلول کوچک نشان داده شده است. 40] و گلیوبلاستوما [18]. اطلاعات مربوط به ارتباط TGIF2 و ASCL1 در تنظیم FUT8 در سرطان پستان هنوز وجود ندارد [10،40].

یک مکانیسم پیشنهادی برای القای FUT8 در سرطان پستان بر روی EMT ناشی از TGF شناسایی شده است (شکل 2). در حالی که بیان بیش از حد FUT8 به عنوان یک محرک برای EMT ناشی از TGF عمل می کند، ناک داون FUT8 تهاجم سلولی و پتانسیل متاستاتیک را سرکوب می کند. با این حال، بازیکنان مولکولی دقیقی که این محور را هدایت می‌کنند، هنوز شناسایی نشده‌اند، با فاکتور اتصال تقویت‌کننده -کاتنین/لنفوئید-1 یا فاکتورهای رونویسی اتصال به جعبه الکترونیکی (یعنی SNAIL یا TWIST) اولین نامزدها هستند. توالی های پروموتر ساختاری و داده های به دست آمده در سایر تنظیمات تومور [14،20].

شکل 2. فوکوزیلاسیون در سرطان پستان (BC): نشانگر زیستی و آسیب پذیری درمانی. نقش فوکوزیلاسیون در قبل از میلاد بالا: تنظیم رونویسی و پس از رونویسی بیان FUT8 در سال قبل از میلاد (قرمز: ترویج رونویسی FUT8؛ سبز: بازدارنده رونویسی/ترجمه FUT8). میانه: فوکوزیلاسیون به عنوان یک نشانگر زیستی در سراسر مراحل بیماری، عدم بیان در غدد پستانی سالم، بیان متوسط ​​در بیماری های پیشرفته موضعی (مرتبط با متاستاز به غدد لنفاوی)، و بالاترین بیان در بیماری متاستاتیک. پایین: مهار دارویی در مدل‌های تومور پیش بالینی از طریق 2FF باعث کشتن تومور با واسطه CTL-/NK و فعالیت هم افزایی با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (یعنی mAb ضد PDL1) می‌شود که در نهایت سینتیک رشد تومور را کاهش می‌دهد.

اختصارات: LN: غدد لنفاوی; TGF: تغییر فاکتور رشد بتا. miR: microRNA; circERBB2: RNA دایره ای ERBB2. EMT: انتقال اپیتلیال به مزانشیمی. AP-2 : activator protein 2 ; STAT3: مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 3. FUT8: فوکوزیل ترانسفراز 8; PDL1، لیگاند مرگ برنامه ریزی شده 1; mAb، آنتی بادی مونوکلونال؛ Mφ: ماکروفاژ. VEGF: فاکتور رشد اندوتلیال عروقی. CTL: لنفوسیت های T سیتوتوکسیک. ICB: محاصره ایست بازرسی ایمنی؛ HLA-DR: آنتی ژن-DR مرتبط با لکوسیت انسانی. IL: اینترلوکین؛ IFN: اینترفرون گاما؛ 2FF: 2-فلوئورو فوکوز؛ G-CSF: فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت. DC-SIGN: مولکول چسبنده بین سلولی اختصاصی سلول دندریتیک-3-غیر اینتگرین را می‌گیرد. ایجاد شده با BioRender.com.

کار دیگری از یک محور تنظیمی FUT8 در سرطان سینه بر اساس پروتئین فعال کننده فاکتور رونویسی 2 (AP{2}}) که به مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 3 (STAT3) متصل می شود، رونمایی کرده است [41]. این کمپلکس از فسفوریلاسیون STAT3 و رونویسی FUT8 با واسطه STAT3- جلوگیری می کند. سنجش‌های هم‌ایمنی رسوب‌گذاری برهمکنش‌های قوی بین AP{10}} و STAT3 (اما نه فسفو-STAT3) را نشان داده‌اند، و تجزیه و تحلیل ایمنی کروماتین اتصال فسفو-STAT3 به ​​پروموتر FUT8 را نشان داده است (شکل 2) [41]. شایان ذکر است، جدا از ترویج یک ریزمحیط تومور سرکوب کننده سیستم ایمنی، سیگنال دهی STAT3 در سلول های سرطان سینه نه تنها به تکثیر و رفتار متاستاتیک کمک می کند، بلکه باعث فرار سیستم ایمنی و مقاومت در برابر مهارکننده های کیناز وابسته به سیکلین (CDKi) می شود [42،43]. به دلایل ذکر شده در بالا، STAT3 یک هدف درمانی در سرطان پستان در نظر گرفته می‌شود، اگرچه هدف‌گیری مستقیم موانع عمده‌ای را در پروفایل‌های فارماکوکینتیک نشان داده است، با هدف‌گیری غیرمستقیم یا ترکیبی که در حال حاضر وارد آزمایش بالینی شده است [44-46].

2.4.2. مقررات پس از رونویسی: miRNA ها

مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از رده‌های سلولی سرطان کبد از طریق فناوری گزارشگر لوسیفراز نشان داد که دو microRNA، miR-34a و miR-122، با تعامل با FUT، نقش منفی در تنظیم پس از رونویسی FUT8 دارند. 4}}UTR و آنها در نهایت می توانند الگوهای گلیکوزیلاسیون را تعدیل کنند [47]. جالب توجه است که در گروهی متشکل از 25 بیمار مبتلا به سرطان پستان، هر دو miR-34a و miR-122 به عنوان microRNAهای در حال گردش در شیمی درمانی نئوادجوانت شناسایی شده اند. سطح آنها در بیماران مبتلا به سرطان پستان به طور قابل توجهی افزایش یافت و پس از شیمی درمانی نئوادجوانت به یک پاسخ پاتولوژیک کامل (pCR) دست یافت [48]. مشارکت‌کننده‌های سلولی خاص برای بیان miR{11}}a و miR{12}} باید به طور کامل مشخص و هدفمند شوند (شکل 2).

miRNA دیگری که به‌عنوان تنظیم‌کننده احتمالی FUT8 مشخص می‌شود، miR{1}}b است، با تأثیر مثبت پیشنهادی بر روی فوکوزیلاسیون هسته، تحرک سلولی و تکثیر [19]. از نظر مکانیکی نشان داده شده است که miR{4}}b فاکتور رونویسی AP-2 را کاهش می دهد، که به نوبه خود به STAT3 متصل می شود و از فسفوریلاسیون آن جلوگیری می کند، بنابراین رونویسی FUT8 [41]. نقش miR{9}} b در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک بر اساس فعال شدن فاکتور رونویسی Twist در بیماری پیشرفته بسیار مهم است [49]. با این حال، داده های متناقضی با ارزیابی نقش پیش آگهی miR{11}}b در بیماران مبتلا به سرطان پستان جمع آوری شده است [50،51]. به طور کلی، داده‌های گلیکوزیلاسیون و آنالیز پروتئومی که تأثیر miR{14}}b را بر روی FUT8 و الگوهای فوکوزیلاسیون سلولی نشان می‌دهد، هنوز وجود ندارد و نیاز به ارزیابی کامل دارد.

miR-198 همچنین به عنوان یک تنظیم کننده منفی مستقیم بیان FUT8 هم در یک مدل سرطان روده بزرگ و هم در یک مدل سرطان ریه سلول غیر کوچک عمل می‌کند، با مهار miR{3}} که منجر به یک فنوتیپ تهاجمی و یک ضرر برای بقا می‌شود [52, 53]. در حالی که پیوند مکانیکی بین miR198 و FUT8 هنوز بررسی نشده است، نشان داده شده است که RNA دایره ای ERBB2 (circ-ERBB2) با رقابت با miR{11}} و miR، فرآیند متاستاتیک سرطان سینه، تهاجم سلولی و تکثیر را ترویج می کند. {12}}p به عنوان یک اسفنج RNA درون زا (شکل 2) [54،55].

For more information:1950477648nn@gmail.com