وضعیت فعلی محافظت عصبی در بیماری مادرزادی قلب قسمت 1

خلاصه:

نقایص عصبی یک عواقب جدی و شایع بیماری مادرزادی قلبی (CHD) است. در حالی که مکانیسم های زمینه ای آنها به طور کامل مشخص نشده است، تظاهرات آنها به خوبی شناخته شده است و درک می شود که تا بزرگسالی ادامه می یابد.

رابطه مشخصی بین نقایص عصبی و حافظه وجود دارد، اما همه نقص‌های عصبی به حافظه آسیب نمی‌رسانند. برخی از افراد مبتلا به نقایص عصبی می توانند از طریق مقابله فعال و درمان مناسب از مشکلات حافظه جلوگیری کنند یا آنها را کاهش دهند.

برخی از اختلالات حافظه ناشی از نقایص عصبی، مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و غیره، اگرچه منجر به کاهش شدید عملکرد شناختی می شود، اما هنوز می توان آنها را از طریق برخی درمان های دارویی موثر، آموزش شناختی و درمان های توانبخشی بازیابی کرد. می تواند تا حد زیادی علائم بیماران را کاهش دهد و کیفیت زندگی آنها را بهبود بخشد.

علاوه بر این، برخی از رفتارها و روش‌های مثبت نیز می‌توانند به بهبود حافظه ما کمک کنند، مانند عادات خوب خواب، تغذیه سالم، ورزش مناسب و حفظ نگرش خوش‌بینانه. همه اینها با تلاش شما قابل تغییر و بهبود هستند.

به طور خلاصه، اگرچه رابطه معینی بین نقایص عصبی و حافظه وجود دارد، اما تا زمانی که ما فعالانه پاسخ مناسب و درمان مناسب داشته باشیم و سبک زندگی مثبت را در پیش بگیریم، می‌توانیم حافظه و کیفیت زندگی خود را بهبود بخشیده و از آینده بهتری استقبال کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

توسعه روش‌های درمانی برای رفع یا پیشگیری از این کمبودها برای کاهش عوارض آینده و بهبود کیفیت زندگی حیاتی است. در این بررسی، ما قصد داریم وضعیت فعلی درمان محافظ عصبی در CHD را خلاصه کنیم.

از طریق کاوش در تحقیقات حاضر در مراحل قبل، حین و پس از عمل مدیریت بیمار، تلاش‌های بالینی و پایه‌ای موجود و همچنین تلاش‌های جاری در این حوزه تحقیقاتی را شرح خواهیم داد.

واژه‌های کلیدی: بیماری مادرزادی قلب محافظت عصبی؛ مغز؛ ناهنجاری های قلبی؛ نقص عصبی

1. معرفی

بیماری مادرزادی قلب (CHD) علت اصلی مرگ و میر در دوران نوزادی از بین تمام نقایص مادرزادی شناخته شده است که در 8 مورد از هر 1000 تولد زنده رخ می دهد [1،2]. با این حال، مرگ و میر ناشی از CHD در نتیجه بهبود روش های تشخیصی، تکنیک های جراحی بهتر و پیشرفت در مراقبت های ویژه روند نزولی داشته است [3،4].

در حال حاضر، اکثر کودکان مبتلا به CHD به بزرگسالی خواهند رسید که با افزایش بیش از 50 درصدی در میزان شیوع بزرگسالان از سال 2000 تا 2010 مشهود است [3]. این افزایش در میزان بقا منجر به تغییر تمرکز پژوهشی از بقای کوتاه مدت به عوارض بلندمدت و پیامدهای کیفیت زندگی شده است [5،6].

نقایص رشد عصبی یک عواقب رایج و حیاتی در بیماران مبتلا به CHD بحرانی است که به عوارض طولانی مدتی کمک می کند که از دوران نوزادی شروع می شود و تا بزرگسالی ادامه می یابد [3،6-10]. شیوع و شدت چنین نقایصی با پیچیدگی بیشتر CHD همبستگی دارد و تخمین زده می شود که بروز تقریباً 50٪ نوزادان برسد [6،11].

به طور خاص، تظاهرات نقص‌های رشد عصبی شامل اختلال در شناخت، مهارت‌های حرکتی درشت و ظریف، تعامل اجتماعی، ارتباطات و عملکرد اجرایی و همچنین رفتار تکانشی و بی‌توجهی [6،12-14] است که در مطالعات بالینی زیر ارائه شده است.

1.1. دادگاه دستگیری گردش خون بوستون

مطالعات طولی به دنبال بیماران مبتلا به CHD در دوران کودکی اطلاعات ارزشمندی در مورد رشد عصبی ارائه کرده است. کارآزمایی دستگیری گردش خون بوستون یک مطالعه طولی تک مرکزی بود که گروهی از بیماران مبتلا به انتقال مجدد عروق بزرگ (d-TGA) را که تحت عمل تعویض شریانی قرار گرفتند (NCT03073122) را دنبال کرد [10،15،16].

در دوران نوزادی بیماران خود، بلینگر و همکاران. چالش‌های عصبی رشدی متعددی از جمله نمرات پایین‌تر از حد نرمال در مقیاس رشد نوزادان بیلی و قابلیت‌های زبان بیانی نامرغوب را گزارش کرد [17]. سال‌های کودکی این الگوی رشد عصبی غیرطبیعی را که در مشاهدات بهره هوشی پایین‌تر (IQ)، ریاضیات و نمرات بدتر خواندن، امتیازات حافظه ضعیف‌تر، کاهش مهارت‌های بینایی-فضایی، افزایش شیوع مشکلات رفتاری، و عملکرد حرکتی نابالغ مشهود بود، ادامه داد.

نکته مهم این یافته بود که بیش از یک سوم از همگروهان خدمات اصلاحی را در مدرسه دریافت کردند [13،14]. پیگیری در سن 16 سالگی یافته های مشابهی را با نقایص عصبی مداوم و اختلال در سلامت روانی اجتماعی، جسمی و عاطفی نشان داد [10،18].

مطالعه دیگری که در بیمارستان کودکان بوستون انجام شد، پیامدهای رشد عصبی مشابهی را در گروهی متشکل از 156 بیمار مشاهده کرد که برای پاتوفیزیولوژی بطن منفرد تحت پروسه فونتان قرار گرفته بودند. نمرات ضریب هوشی پایین، پیشرفت فردی، حافظه و عملکرد اجرایی و همچنین افزایش بروز اختلال نقص توجه و بیش فعالی (ADHD)، اختلالات اضطرابی و ناهنجاری‌های MRI مشابه یافته‌های d-TGAcohort بود [19،20].

1.2. کارآزمایی بازسازی بطن منفرد

نتایج مطابق با اینها نیز در کارآزمایی بازسازی بطن منفرد (SVR) (NCT02692443) مشاهده شد. داده‌های نتیجه سال اخیر منتشر شده از کارآزمایی SVR، اختلالاتی را در رفتار انطباقی، کیفیت زندگی، وضعیت عملکردی و مهارت‌های انطباقی در گروهی از نوزادان با ناهنجاری‌های تک بطن راست نشان داد [21،22].

بروز این نقایص از جمعیت عادی با ناتوانی های حرکتی خفیف و شدید که به ترتیب 6 و 11 برابر میزان بروز طبیعی رخ می دهد، بیشتر است در حالی که نسبت شانس برای اختلال عملکرد اجرایی گزارش شده توسط والدین در مقایسه با کنترل های هنجاری 4.37 گزارش شده است [23]. ، 24].
این گزارش‌ها توسط چندین مطالعه دیگر پشتیبانی می‌شوند که نتایج مشابهی را برای جنبه‌های شناختی، حرکتی و رفتاری توسعه عصبی توصیف می‌کنند [25-30]. در واقع، این نقایص شایع هستند و مختص به یک زیرگروه CHD نیستند.

1.3. عوامل خطر مرتبط با نقایص عصبی در کودکان مبتلا به CHD

علل نقایص رشد عصبی مرتبط با CHD تجمعی، چند عاملی و هم افزایی هستند (شکل 1) [5]. مولفه های ژنتیکی بدون شک یک عامل اساسی در ایجاد CHD و همچنین یک عامل کلیدی در آسیب پذیری بیمار در برابر آسیب عصبی هستند [5،31،32].

علاوه بر این، در مرحله داخل رحمی، هیپوکسی مزمن جنین ناشی از فیزیولوژی غیرطبیعی و مسیرهای تنظیمی تغییر یافته، تا حد زیادی مسئول رشد نابالغ مغز است [33،34].

ایجاد ارتباط بین هیپوکسی مغزی و کاهش حجم مغز و همچنین پیامدهای ضعیف‌تر رشد عصبی در بیماران CHD، یک عنصر حیاتی در تلاش برای توسعه درمان محافظت عصبی قبل از عمل با هدف رسیدگی به اکسیژن رسانی ناکافی به جنین بوده است (شکل 2) [34, 35].

تقریباً 25٪ از نوزادان مبتلا به CHD در سال اول زندگی خود به جراحی اصلاحی قلب نیاز خواهند داشت و در معرض خطر آسیب عصبی مرتبط با جراحی قلب هستند، به ویژه هنگامی که بای پس قلبی ریوی (CPB) مورد نیاز باشد [36-38].

CPB باعث ایجاد سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، ایسکمی-پرفیوژن مجدد و آسیب اکسیژن رسانی مجدد و همچنین التهاب ناشی از میکروگلیا و افزایش استرس اکسیداتیو می شود که همگی در بروز بالای آسیب ماده سفید (WMI) در نوزادان و نوزادان مبتلا به CHD پس از جراحی نقش دارند [39] ، 40]. اگرچه هنوز به وضوح تعریف نشده است، مکانیسم های پشت WMI اهداف بالقوه ای برای درمان محافظت کننده عصبی هستند. پس از عمل، عوامل موثر در تاخیر رشد عصبی گسترده تر هستند.

محیط، وضعیت اجتماعی-اقتصادی و بروز عفونت‌ها عواملی هستند که بر بلوغ و رشد همه نوزادان، نه تنها مبتلایان به CHD [5،41-44] تأثیر می‌گذارند. باید برای تعیین روش های بهینه برای ارتقای رشد سالم مورد بررسی قرار گیرد.

شدت و شیوع نقایص رشد عصبی در جمعیت CHD نیاز به درمان در هر مرحله از مدیریت بیمار برای جلوگیری از آسیب عصبی و ارتقای رشد عصبی دارد. در اینجا، ما مطالعات اخیری را که وضعیت فعلی درمان محافظ عصبی را در CHD از طریق تجزیه و تحلیل استراتژی‌های موجود در مراحل مراقبت از بیمار مادر، حین عمل و بعد از عمل نشان می‌دهند، مرور می‌کنیم (جدول 1، شکل 3).

2. حفاظت عصبی مادر - مطالعات بالینی

2.1. هیپراکسی مادر

هیپوکسی مزمن یک اختلال کلیدی در رشد عصبی جنین در CHD است. اخیراً لارنس و همکاران. نقش هیپوکسی مزمن در آسیب عصبی با استفاده از مدل گوسفند جنینی روشن شد.

آنها نشان دادند که هیپوکسی مزمن در مدل رحم مصنوعی آنها باعث کاهش تراکم عصبی و اختلال در میلیناسیون در جنین می شود که مشابه یافته های مشابه مشاهده شده در نوزادان مبتلا به CHD است [45].

این توهین‌های عصبی ممکن است با تکمیل اکسیژن کاهش یابد. مطالعات قبلی امکان افزایش سطح اکسیژن در جنین را از طریق هیپراکسیژناسیون مادر بررسی کرده اند و امکان پذیری آن را از طریق افزایش مشاهده شده در اکسیژن رسانی جنین تایید کرده اند [46،47].

اخیراً یک مطالعه بالینی در کانادا برای بررسی اثرات اکسیژن مکمل مادر در طول سه ماهه سوم در مادرانی که جنین آنها در حال تراشیدن نوعی CHD شناسایی شده است، آغاز شده است (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em). {}ct2/show/NCT03944837، در 3 نوامبر 2021 مشاهده شد. 10 تا 15 لیتر در دقیقه اکسیژن توسط ماسک داده می شود که به طور خلاصه سطح اکسیژن جنین را به میزانی که با تنفس خود به خود در نوزاد رسیده است افزایش می دهد.

اگرچه رشد عصبی مستقیماً به عنوان یک نقطه پایانی تعریف نمی شود، معیارهای نتیجه تحویل اکسیژن مغزی، مصرف اکسیژن مغزی، اکسیمتری عروق اصلی، حجم مغز جنین و اندازه مغز اطلاعات ارزشمندی در مورد اثرات فیزیولوژیکی هیپراکسیژناسیون مادر ارائه می دهد.

2.2. پروژسترون

اگرچه مکانیسم سلولی دقیق آن هنوز ناشناخته است، چندین مطالعه حیوانی نشان داده اند که پروژسترون و متابولیت های آن نقش محافظت کننده عصبی در مغز در حال رشد دارند [48]. در یک مدل گوسفند هیپوکسی حاد، آلوپرگنانولون، یک متابولیت پروژسترون از طریق عملکرد آنزیمی ردوکتاز، تنظیم مثبت شد و با یک پاسخ محافظت کننده عصبی مشاهده شده پس از معرفی هیپوکسی حاد مغزی مرتبط بود [49].

یک آزمایش جداگانه این مشاهدات را با مشاهده افزایش متعاقب آسیب عصبی پس از مهار 5 -ردوکتاز از طریق فیناستراید [50] تأیید کرد. علاوه بر این، همان گروه همچنین هیچ افزایشی در غلظت آلوپرگنانولون مغز جنین گوسفند پس از 20 روز از خود نشان نداد. هیپوکسی مزمن ایجاد شده با مدلی از نارسایی جفت در گوسفند آبستن، که نشان دهنده اثر مفید احتمالی مصرف آلوپرگنانولون حتی در حالت هیپوکسی مزمن است [51].

بررسی WMI و نابالغی مغز در یک مدل موش نوزادی هیپوکسی مزمن، که برای نوزادان تقلید با CHD سیانوتیک اعمال شد، نتایج مثبت مشابهی به همراه داشت. قابل توجه، افزایش وزن مغز و توانایی های حرکتی و هماهنگی بیشتر در گروه تحت درمان با پروژسترون در مقایسه با گروه شاهد مشاهده شد [48]. علاوه بر این، پروژسترون در بلوغ الیگودندروسیت، تکثیر سلول های پیش ساز الیگودندروسیت و ارتقای میلیناسیون از طریق تعامل مستقیم با گیرنده های پروژسترون نقش دارد [52].

از آنجایی که این اثرات پروژسترون به مکانیسم های سلولی آسیب عصبی مشاهده شده در CHD می پردازد، ترجمه بالینی این مطالعات دنبال شده است. در حال حاضر، یک کارآزمایی تصادفی فاز 2 در ایالات متحده در حال انجام است تا تجویز پروژسترون در سه ماهه سوم را به مادری که حامل جنین مبتلا به CHD است، ارزیابی کند (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573، در 3 نوامبر 2021 قابل دسترسی است).

با نقاط پایانی که به طور خاص نمرات رشد عصبی و بلوغ مغز را از طریق MRI مطالعه می‌کنند، درک کامل‌تر از اثرات پروژسترون بر محافظت عصبی در نتیجه‌گیری به دست می‌آید.

2.3. پیشگیری از توپیرامات

توپیرامات یک آنتاگونیست گیرنده -آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید (AMPA) است که برای درمان تشنج‌های صرعی جزئی و عمومی تأیید شده است. اخیراً نشان داده شده است که توپیرامات یک پتانسیل دارد. درمان هیپوکسیک-ایسکمیک انسفالوپاتی با کاهش مکانیسم های زمینه ای بیش از حد تحریکی آسیب عصبی از طریق افزایش فعالیت اسید گاما بوتیریک (GABA) و کاهش فعالیت گلوتامات برای رسیدگی به تولید بیش از حد گلوتامات در مغز [53].

ترکیب نتایج مطالعه که ظرفیت محافظت عصبی و توانایی آن را برای حفظ الیگودندروسیت ها در مدل های آسیب تروماتیک مغزی (TBI)، سکته مغزی، صرع و لکومالاسی اطراف بطن با گزارش هایی از بهبود شناخت، حافظه و کاهش WMI در درازمدت در هنگام استفاده همزمان با هیپوترمی درمانی نشان داده است. توپیرامات را به مرحله کارآزمایی بالینی سوق داد [54-57].

فیلیپی و همکاران اخیراً نتایج یک کارآزمایی کنترل تصادفی چند مرکزی فاز 2 را گزارش کرده است که توپیرامات را در نوزادان مبتلا به انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک (HIE) ارزیابی می کند [58]. آنها در مطالعه خود، روند نزولی غیر قابل توجهی را در میزان بروز صرع در گروه تحت درمان با توپیرامات در مقایسه با گروه شاهد مشاهده کردند، اما تفاوت معنی داری در مرگ و میر و ناتوانی شدید عصبی رشدی مشاهده نشد.

با این حال، این مطالعه به دلیل تعداد کم آن در گروه اصلی و کاهش یک سوم در حجم نمونه به دلیل تصادفی سازی نادرست محدود شد.

یک مطالعه جداگانه که در سال 2017 تکمیل شد و اثرات پروفیلاکسی توپیرامات را در نوزادان مبتلا به CHD تحت عمل جراحی قلب مطالعه کرد، اطلاعات بیشتری در مورد کاربرد توپیرامات به طور خاص در CHD و همچنین جهت آینده این مداخله ارائه خواهد کرد (https://clinicaltrials.gov/ct2/show). /NCT01426542، قابل دسترسی در 3 نوامبر 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com