رابطه بین ساختار و عملکرد APOL1: پیامدهای بالینی

خلاصه 

انواع رایج در ژن APOL1 با افزایش خطر بیماری کلیوی غیر دیابتی در افراد آفریقایی مرتبط است. مکانیسم هایی که با آن واریانت های APOL1 پاتوژنز بیماری کلیوی را واسطه می کنند به خوبی شناخته نشده اند. تغییرات اسید آمینه ناشی از انواع APOL1 مرتبط با بیماری کلیوی، ساختار سه بعدی و دینامیک ساختاری دامنه a-مارپیچ C ترمینال پروتئین را تغییر می دهد، که می تواند عواقب عملکردی را منطقی کند. درک ساختار سه بعدی پروتئین، با و بدون انواع خطر، می تواند بینشی در مورد پاتوژنز بیماری های کلیوی با واسطه انواع APOL1 ارائه دهد.

معرفی

مطالعات مبتنی بر جمعیت، ارتباط قوی دو گونه در ژن APOL1 را با خطر بیش از حد CKD غیر دیابتی در افراد با اصل و نسب آفریقایی ایجاد کرده اند (1-5). یک نوع شامل جایگزینی دو اسید آمینه (S342G و I384M؛ با نام G1) و دیگری شامل حذف دو اسید آمینه متوالی (N388 و Y389؛ با نام G2) در مقایسه با آلل غیرخطر اجدادی به نام G{10}} . انواع APOL1 G1 و G2 در افراد با اصل و نسب آفریقایی رایج است، به طوری که حداقل 50 درصد افراد دارای یک نسخه از آلل خطر و 15 درصد با دو نسخه از آلل خطر هستند (1،3). علیرغم ارتباط قوی انواع APOL1 با بیماری کلیوی، مکانیسم‌های مولکولی که توسط این واریانت‌های APOL1 در پاتوژنز و پیشرفت CKD نقش دارند، نامشخص است. در این بررسی، ما در مورد مطالعاتی بحث می‌کنیم که ویژگی‌های ساختاری APOL1 و تأثیر انواع APOL{21}}G1 و -G2 بر ساختار را مشخص می‌کنند.

طبق مطالعات مربوطه،سیستانچیک گیاه سنتی چینی است که قرن هاست برای درمان بیماری های مختلف استفاده می شود. از نظر علمی ثابت شده است که دارای خواص ضد التهابی، ضد پیری و آنتی اکسیدانی است. مطالعات نشان داده اند که سیستانچ برای بیماران مبتلا به آن مفید استبیماری کلیوی. مواد فعال سیستانچ برای کاهش التهاب شناخته شده است،بهبود عملکرد کلیهو سلول های آسیب دیده کلیه را بازیابی می کند. بنابراین، ادغام cistanche در aبیماری کلیویطرح درمان می تواند مزایای بزرگی را برای بیماران در مدیریت شرایط خود ارائه دهد.سیستانچبه کاهش پروتئینوری کمک می کند، سطح BUN و کراتینین را کاهش می دهد و خطر آسیب بیشتر به کلیه را کاهش می دهد. علاوه بر این،سیستانچهمچنین به کاهش سطح کلسترول و تری گلیسیرید کمک می کند که می تواند برای بیماران مبتلا به آن خطرناک باشدبیماری کلیوی.خواص آنتی اکسیدانی و ضد پیری سیستانچ کمک می کندمحافظت از کلیه هااز اکسیداسیون و آسیب ناشی از رادیکال های آزاد. این امر سلامت کلیه ها را بهبود می بخشد و خطرات ایجاد عوارض را کاهش می دهد. سیستانچ همچنین به تقویت سیستم ایمنی بدن کمک می کند، که در مبارزه با عفونت کلیه و ارتقای سلامت کلیه ضروری است. با ترکیب داروهای گیاهی سنتی چینی و طب مدرن غربی، کسانی که از بیماری کلیوی رنج می برند می توانند رویکرد جامع تری برای درمان این بیماری و بهبود کیفیت زندگی خود داشته باشند. سیستانچ باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی استفاده شود، اما نباید به عنوان جایگزینی برای درمان های پزشکی معمولی استفاده شود.

روی مکمل Cistanche Deserticola کلیک کنید

بیشتر بخواهید:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

زیست شناسی APOL1

APOL1 عضوی از خوشه ژنی شش عضوی APOL است که در کروموزوم 22 انسانی (6-8) قرار دارد. APOL1 در مقایسه با سایر پروتئین های خانواده APOL دارای ویژگی های منحصر به فردی است. APOL1 در ابتدا در لوزالمعده انسان شناسایی شد، اما به طور گسترده بیان می شود، با فراوان ترین بیان در جفت، ریه ها، پروستات و طحال (9). برخلاف سایر اعضای خانواده APOL، ژن APOL1 محدود به انسان و چند پسته نخستی غیرانسانی است (7،8). همچنین، اگرچه APOL1 عمدتاً در کبد سنتز می‌شود، ترشح می‌شود و به صورت کمپلکس با ذرات HDL در خون گردش می‌کند (9،10). APOL{14}}G{19}} در گردش به عنوان یک عامل ایمنی ذاتی با محافظت در برابر تریپانوزوما بروسی بروسی، انگلی که باعث بیماری خواب بومی آفریقایی می‌شود، شناخته شده است (11،12). با این حال، گونه‌های دیگری از تریپانوزوم‌ها با یک گلیکوپروتئین سطحی نوع بریده به نام پروتئین مرتبط با مقاومت سرم (SRA) تکامل یافته‌اند که اثر تریپانولیتیک APOL{18}}G0 را خنثی می‌کند (12،13). در کلیه انسان سالم، APOL1 سنتز می شود و در سلول های پادوسیت و سلول های اندوتلیال عروق گلومرولی و خارج گلومرولی بیان می شود (14-17). بیان APOL1 در رده های سلولی اندوتلیال و پادوسیت انسان کشت کم است، اما بیان توسط محرک های ایمنی مانند سیتوکین ها تنظیم می شود (15،18). عملکرد درون سلولی APOL1 هنوز به طور کامل درک نشده است، اما عملکردهای متعددی - از جمله نقش در تنظیم اتوفاژی، قاچاق وزیکول درون سلولی، فعالیت کانال یونی، و ارائه یک اثر محافظتی از عفونت HIV- پیشنهاد شده است (14،19- 23).

انواع APOL1 و خطر بیماری کلیوی

خطر بیماری کلیوی مرتبط با انواع APOL1 بر اساس فنوتیپ CKD متفاوت است و بهترین مدل مغلوب را دارد (1-3). یک آلل منفرد از APOL1 G1 یا G2 فعالیت تریپانولیتیک را در برابر زیرگونه‌های اضافی تریپانوزوم‌ها، مانند T. brucei rhodesiense نشان می‌دهد که مزیت بقای خود را فراهم می‌کند (1). در سطح پروتئین، انواع APOL1-G1 و -G2 در اتصال پروتئین SRA تریپانوزومی شکست خوردند، تا حدی فعالیت تریپانولیتیک گسترده و چرا واریانت‌ها در مناطقی که تریپانوزومیازیس بومی است انتخاب شده‌اند مثبت است (1،24). با این حال، هنگامی که دو نسخه از این واریانت ها وجود دارد (الل های هموزیگوت)، علاوه بر فعالیت تریپانولیتیک طولانی، مستعد بیشتری برای خطر بیماری کلیوی وجود دارد. این سناریو یادآور هموگلوبین S (HbS) و بیماری سلول داسی شکل است، که در آن یک آلل منفرد از HbS منجر به یک صفت سلول داسی شکل می شود که تا حدی در برابر مالاریا محافظت می کند، در حالی که دو آلل HbS منجر به بیماری سلول داسی شکل می شود (25،26). ). سطوح در حال گردش APOL1 با خطر CKD مرتبط نبود (27،28). از این رو، این فرضیه وجود دارد که هموستاز سلولی نامنظم ناشی از نوع APOL1 است که سنتز شده و در خود پودوسیت بیان می شود. تأثیر خطر به فنوتیپ بیماری کلیوی با بالاترین خطر ابتلا به نفروپاتی مرتبط با HIV بستگی دارد (نسبت شانس: 29، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 13 تا 68)، و به دنبال آن FSGS (نسبت شانس: 17، 95 درصد فاصله اطمینان: 11 تا 26). ) و بیماری کلیوی مرتبط با فشار خون (نسبت شانس: 7، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 5.6 تا 9.5) (1-3). سایر فنوتیپ های CKD، از جمله گلومرولوپاتی فروپاشی مرتبط با SLE و نفروپاتی مرتبط با بیماری سلول داسی شکل، نیز با حضور ژنوتیپ های پرخطر APOL1 مرتبط هستند (29،30). با توجه به اینکه حدود 15 درصد از آمریکایی های آفریقایی تبار دو نسخه از انواع پرخطر APOL1 را حمل می کنند، حدود 5 میلیون نفر در معرض خطر ابتلا به CKD هستند. با این حال، CKD مشهود از نظر بالینی در نسبت کمتری ایجاد می‌شود، که نشان می‌دهد - علاوه بر پس‌زمینه انواع پرخطر APOL1 هموزیگوت - یک "ضربه دوم" برای آشکار شدن CKD لازم است.

مکانیسم‌های APOL{0}}بیماری کلیوی واسطه

در طول دهه گذشته، مطالعات متعدد درک ما را از بیماری کلیوی با واسطه نوع APOL1 ارتقا داده است. این مطالعات محلی‌سازی متغیر درون سلولی پروتئین‌های APOL1 را ایجاد کرده‌اند و فعال‌سازی آبشارهای سیگنال‌دهنده سلولی متنوع فضایی را نشان داده‌اند که هموستاز سلولی را مختل می‌کنند. سمیت سلولی - که از افزایش فعالیت کانال کاتیونی، اختلال در قاچاق وزیکولی داخل سلولی، القای مسیرهای پروتئین کیناز فعال شده با استرس، استرس شبکه آندوپلاسمی و کاهش نرخ تنفس میتوکندری ناشی می شود - به عنوان مکانیزمی برای APOL G1- پیشنهاد شده است. و پاتوژنز CKD ناشی از -G2 (14،20،21،31-36). مکانیسم یکپارچه ای که اثر تنظیم نشده APOL1-G1 و -G2 را که منجر به پاتوژنز و پیشرفت CKD می شود، توضیح دهد، هنوز وجود ندارد.

همبستگی ساختار-عملکرد انواع APOL1: چرا مهم است؟

درک ساختار سه بعدی پروتئین ها، و اثرات تغییرات ژنتیکی بر ساختار آنها، می تواند سرنخ های ارزشمندی برای کشف پاتوژنز بیماری و شناسایی استراتژی های درمانی بالقوه ارائه دهد. حتی یک تغییر اسید آمینه منفرد ناشی از تغییرات ژنی می تواند ساختار پروتئین را تغییر دهد و منجر به عواقب عملکردی ویرانگر شود. این به خوبی در مطالعات ساختاری با هدف درک بیولوژی هموگلوبین و اثر عملکردی تغییرات HbS بر ساختار هموگلوبین نشان داده شده است. ساختار هموگلوبین خواص آلوستریک پروتئین را در مورد اتصال به اکسیژن نشان داد و در نتیجه اکسی هموگلوبین تشکیل شد (37،38). مطالعات ساختاری روی HbS نشان داد که یک تغییر اسید آمینه منفرد از گلوتامات به والین در زنجیره b هموگلوبین منجر به پلیمریزاسیون deoxyHbS می شود که به نوبه خود علت داسی شدن گلبول های قرمز خون است (39). این مطالعات مبتنی بر ساختار با موفقیت توسعه استراتژی‌های درمانی را با هدف معکوس کردن پلیمریزاسیون غیرطبیعی هموگلوبین برای درمان بیماری سلول داسی شکل هدایت کرده‌اند (40-42). به عنوان مثالی دیگر، توصیف جامع ساختار آکواپورین، درک عملکرد و توسعه مولکول‌هایی را که می‌توانند عملکرد آن را در لوله‌های کلیه تعدیل کنند، ارتقا داد (43).

ساختار APOL1 تاکنون به صورت آزمایشی حل نشده است. طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMR)، کریستالوگرافی اشعه ایکس، و میکروسکوپ کریو الکترونی (cryo-EM) روش‌های اصلی و تثبیت‌شده برای تعیین ساختار سه‌بعدی پروتئین‌ها به صورت تجربی هستند. مزایای هر یک از این روش ها با ویژگی های ذاتی پروتئین مورد مطالعه متفاوت است. به عنوان مثال، اگرچه ساختار و دینامیک پروتئین ها را می توان در محلول با استفاده از طیف سنجی NMR مطالعه کرد، این روشی نیست که برای مطالعه ساختارهای پروتئینی با اندازه بزرگ مناسب باشد. از سوی دیگر، کریستالوگرافی اشعه ایکس و کرایو-EM برای مطالعه کمپلکس‌های بیومولکولی بزرگ مناسب هستند، اما هیچ اطلاعاتی در مورد برهم‌کنش‌های اتصال ضعیف‌تر یا دینامیک پروتئین ارائه نمی‌دهند. درک فعلی ما از ساختار APOL1-G0 و تأثیر انواع G1 و G2 بر ساختار پروتئین و دینامیک از مدل‌سازی محاسباتی، شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی (MD) و مطالعات بیوفیزیکی بر روی APOL1 نوترکیب مدل سازی محاسباتی از سه روش اصلی برای پیش بینی ساختار پروتئین استفاده می کند. اولین و موثرترین مدلسازی مقایسه ای یا همسانی است که در آن ساختار سه بعدی یک پروتئین مرتبط با تکامل به عنوان الگویی برای تولید یک مدل ساختاری برای پروتئین مورد نظر استفاده می شود (44،45). روش دوم مدل‌سازی بر این مشاهدات تکیه دارد که پروتئین‌هایی از زمینه‌های تکاملی مختلف می‌توانند ساختارهای مشابهی داشته باشند. از این رو، در غیاب پروتئین الگوی نزدیک مرتبط، پیش‌بینی ساختار را می‌توان با مدل‌سازی ("نخ زدن") توالی پروتئین هدف در بسیاری از ساختارهای پروتئینی شناخته شده ممکن به دست آورد - ساختارهایی که بیشترین سازگاری را با توالی‌های پروتئین رشته‌ای دارند بیشتر در نظر گرفته می‌شوند. 46). روش سوم و کم دقت، مدل‌سازی از ابتدا است، که در آن ساختار پروتئین بر اساس ویژگی‌های فیزیکی (تخمین انرژی حاصل از توالی پروتئین که برای پیش‌بینی ساختارهای ثانویه، چرخش‌ها و غیره استفاده می‌شود) بدون استفاده از الگو و در نتیجه، پیش‌بینی می‌شود. روش دوم از نظر محاسباتی جامع است (47،48). مدل ساختاری که از این روش‌ها پیش‌بینی می‌شود ممکن است به طور دقیق ترکیب فیزیولوژیکی پروتئین را منعکس نکند، که می‌تواند بر اساس مکان و عملکرد سلولی خاص متفاوت باشد. برای پیشبرد درک ساختار پروتئین، شبیه‌سازی‌های MD را می‌توان برای اصلاح بیشتر مدل‌های ساختار پروتئین به‌دست‌آمده از این روش‌ها به کار برد. شبیه‌سازی MD یک روش محاسباتی برای مطالعه رفتار ساختاری وابسته به زمان بیومولکول‌ها با استفاده از فیزیک حرکات اتم در دمای معین است (14،49-51). پروتئین APOL1 به چهار حوزه تقسیم می شود و نامگذاری در زمینه عملکرد شناخته شده آن به عنوان فاکتور کشنده تریپانوزومی ایجاد شد (11-13،52،53). دامنه ها شامل یک ناحیه پپتیدی سیگنال (M{30}}R26)، یک دامنه تشکیل دهنده منافذ (M60-W235)، یک دامنه آدرس دهی غشایی (A238-P304) و یک پایانه C هستند. دامنه برهمکنش پروتئین SRA تریپانوزومی (A{37}}L398). گونه های APOL1 G1 و G2 در حوزه تعامل SRA-ترمینال C قرار دارند و بیشتر مطالعات بر ایجاد ساختار این منطقه متمرکز شده اند (شکل 1). از آنجایی که ساختار هیچ پروتئینی مشابه APOL1 تاکنون به صورت تجربی حل نشده است، مدل‌های ساختاری پیشنهادی از روش‌های نخ‌سازی و مدل‌سازی اولیه در ارتباط با شبیه‌سازی‌های MD استفاده کرده‌اند (12،14،54).

یک مدل اولیه از انتهای C APOL1 قبل از کشف ارتباط آن با بیماری کلیوی منتشر شد. نشان داده شد که دامنه تعاملی C-ترمینال SRA APOL1-G0 (P{6}}L398) یک مارپیچ آمفی پاتیک را تشکیل می‌دهد که با پروتئین SRA در بخش اندوزومی تعامل دارد. تریپانوزوم ها (12). مدل ساختاری برای این تعامل بینش‌هایی را در مورد خنثی‌سازی فعالیت APOL1 توسط زیرگونه‌های Trypanosoma که باعث بیماری‌های انسانی می‌شوند، ارائه کرد. مدل ساختاری جهش‌هایی را پیشنهاد می‌کند که سپس برای تایید رابط اتصال احتمالی در پروتئین SRA مهندسی شدند. به طور مشابه، انواع APOL{11}}G1 و -G2 مرتبط با بیماری کلیوی به طور طبیعی منجر به تشکیل کمپلکس ناپایدار و از این رو، فعالیت تریپانولیتیک گسترده نوع APOL1 می شود (1،12،24). شارما و همکاران (54) مطالعات ساختاری را به بخش گسترده ای (P{{20}}}L398) از C-پایانه APOL1-G0، -G1 و -G2 ارتقا داد. با استفاده از مدل سازی محاسباتی مطالعات آنها نشان داد که پایانه APOL1 C یک ساختار مارپیچ گیره مو را تشکیل می دهد. در این مدل، جایگزینی و حذف آمینو اسید، مربوط به انواع G1 و G2، منجر به از دست رفتن پیوندهای هیدروژنی بین مارپیچی شد که سپس به عنوان تحرک ساختاری بالاتر سنجاق سر a-مارپیچ ظاهر شد (شکل 2). مطابق با این مشاهدات، طیف های NMR دو بعدی G1 به طور قابل توجهی با طیف های G0 متفاوت است. مطالعات ما یک قطعه بزرگتر از APOL1 C-پایانه (R{42}}L398) را با استفاده از الگوریتم‌های رشته‌بندی و به دنبال آن شبیه‌سازی‌های MD تمام اتمی مدل‌سازی کردند (14). مشابه دیگر مدل‌ها، C-پایانه APOL1 یک بسته مارپیچ با تغییرات اسید آمینه ناشی از انواع G1 و G2 تشکیل می‌دهد که منجر به کاهش انعطاف‌پذیری ساختاری پروتئین نوع می‌شود. اگرچه مدل اولیه مرجع و نوع C-پایه APOL1 ارائه شده توسط دو مطالعه اخیر مشابه هستند، شبیه‌سازی‌های MD رفتار ساختاری وابسته به زمان متفاوتی را نشان دادند. توضیحات متعددی برای این تفاوت‌های ظاهری وجود دارد، از جمله قطعه پروتئین طولانی‌تر (بقایای 305-398) - که یک مارپیچ را اضافه کرده است - و نیروی فعلی بیشتر Fifield (روش محاسباتی برای تخمین انرژی بین اتم‌ها) که در مطالعات ما استفاده شد (14). اخیراً Jha و همکاران. (55) ساختار تمام طول پروتئین‌های APOL1 را با استفاده از روش‌های ab initio و به دنبال آن شبیه‌سازی‌های MD مدل‌سازی کردند. علاوه بر تأیید ترکیب مارپیچ ترمینال C که توسط APOL1s پذیرفته شده است، این مدل نقش باقیمانده های گونه (S342 و I384 در G1 و Y389 در G2) را در ایجاد عملکرد کانال APOL1 نشان داد. به طور کلی، تغییرات ساختاری پروتئین ناشی از انواع G1 و G2 می تواند برهمکنش پروتئین-پروتئین را که برای عملکرد هموستاتیک سلولی APOL1 مستعد پاتوژنز CKD ضروری است، مختل کند.

APOL1 یک پروتئین مرتبط با غشاء با چندین حوزه گذرنده فرضی (21،56-58) است که در محیط‌های غشای سلولی متعدد، از جمله اندولیزوزوم‌ها، شبکه آندوپلاسمی گلژی، میتوکندری و غشای پلاسمایی موضعی می‌گیرد (14،2{66}}، 23،31،32،34-36،55،58-61). در این محیط غشایی، پروتئین‌های APOL1 با طول کامل، به‌ویژه انواع G1 و G2، الیگومرهای مول وزنی بزرگی را تشکیل دادند که توسط PAGE بومی و غیر احیاکننده تعیین شد. چنین الیگومرهایی ممکن است واسطه آبشارهای سلولی شوند و منجر به سمیت سلولی شوند (36). مطالعات اخیر که عملکرد کانال APOL1 را مشخص می‌کند، نشان داده است که مارپیچ C ترمینال APOL1 (D{24}} E355) واسطه‌ای برای ورود pH و درج غشاء است (57،58). این گروه مدلی را پیشنهاد کرده اند که در آن درج غشای APOL1، C-پایانه پروتئین را در معرض لومن اندامک زمانی که APOL1 در اندو-/لیزوزوم ها (در مسیر ترشحی) و به سمت خارج سلولی زمانی که پروتئین موضعی می شود، در معرض دید قرار می دهد. غشای پلاسمایی اگرچه قابل قبول است، اما چنین توپولوژی غشایی برهمکنش پروتئین-پروتئین انتهای C APOL1 با پروتئین‌های مؤثر و حوزه‌های پروتئینی که در سیتوپلاسم موضعی هستند را امکان‌پذیر نمی‌کند (14). شواهد کنونی نشان می‌دهد که APOL{37}}G1 و -G2 بیان شده توسط کلیه، واسطه‌های کلیدی پاتوژنز بیماری کلیوی هستند (27،28). علاوه بر این، APOL1 در بخش‌های زیر سلولی غیر از اندولیزوزوم‌ها و غشای پلاسمایی موضعی می‌گیرد (34،36،6{90}}،62). جهت گیری پروتئین ها روی غشاها پویا است و می تواند در اندامک های مختلف به دلیل تغییر در ترکیب چربی غشاهای اندامک متفاوت باشد (63،64). از این رو، وسوسه انگیز است که فرض کنیم APOL1 وارد غشاها می شود و پایانه APOL1 C در معرض سیتوپلاسم قرار می گیرد، جایی که می تواند در برهمکنش های سیم پیچی با پروتئین های تسهیل کننده شرکت کند. مطالعات بیشتر متمرکز بر توصیف ساختار APOL1 برای درک توپولوژی حوزه های APOL1 پس از درج غشاء حیاتی خواهد بود. برای کشف شرکای پروتئینی متقابل APOL1، ما به دنبال پروتئین هایی با شباهت ساختاری به پروتئین تریپانوزومال SRA، که متقابل پروتئین شناخته شده انتهای C APOL1 است، پرداختیم. این منجر به شناسایی خانواده پروتئین های SNARE به عنوان شرکای تعامل بالقوه APOL1 شد. پروتئین‌های خانواده SNARE، پروتئین‌های غشایی یکپارچه هستند که ماشین‌های مولکولی میانجی‌کننده همجوشی غشاء بین بخش‌های سلولی را تشکیل می‌دهند و عمدتاً در بخش اندولیزوزومی قرار می‌گیرند. همجوشی غشایی با واسطه SNARE و قاچاق درون سلولی به عملکردهای بیولوژیکی مانند اتوفاژی، انتشار انتقال دهنده عصبی و اندوسیتوز ویروسی کمک می کند (65،66). مطالعات ما و سایر مطالعات نشان داد که APOL{65}}G{99}} با پروتئین SNARE، پروتئین غشایی مرتبط با وزیکول 8 (VAMP8) برهمکنش داشت، در حالی که وجود انواع G1 و G2 این برهمکنش را کاهش داد (14،2{ {110}}). VAMP8 به عنوان یک پروتئین SNARE موضعی عمدتاً آندوزوم-لیزوزوم شناخته شده است که در عملکردهای سلولی، از جمله تنظیم قاچاق وزیکول با واسطه در بلوغ آندوزوم ها و اتوفاگوزوم ها نقش دارد. رویدادهای همجوشی غشایی VAMP8 و سایر پروتئین‌های SNARE از طریق تعامل سیم پیچی با شرکای پروتئینی همزاد از طریق دامنه SNARE انجام می‌شود. این دامنه دارای ساختار a-مارپیچ است، بسیار شبیه به دامنه در انتهای C APOL1. در مجموع، این مطالعات نشان می‌دهد که تغییرات ساختاری پروتئینی مرتبط با بیماری کلیوی، با واسطه‌ی متغیر، می‌تواند توانایی واریانت APOL1 را برای فعال کردن شبکه‌های پروتئینی پاسخ به استرس پودوسیت، که منجر به ایجاد و پیشرفت CKD می‌شود، مختل کند. اینکه آیا پاتوژنز بیماری کلیوی ناشی از APOL1-G1 و -G2 ثانویه به از دست دادن عملکرد در حضور ضربه دوم، استرس به سلول‌های پادوسیت یا افزایش عملکرد است، هنوز مورد بحث است. به نظر می‌رسد APOL{89}}G0 برای رشد کلیه و هموستاز ضروری است، و یک عملکرد فیزیولوژیکی - به جز فعالیت تریپانولیتیک آن - مشهود نیست (67،68). نشان داده شده است که APOL{93}}G0 در مدل‌های کشت سلولی ایمنی ذاتی در برابر عفونت‌های ویروسی مانند HIV (22) ایجاد می‌کند، عملکردی که توسط انواع مرتبط با بیماری کلیوی در مدل موش نفروپاتی مرتبط با HIV از بین می‌رود (69). ). از این رو، فرآیندهای سلولی محافظتی مرتبط با APOL{98}}G0 ممکن است در پاسخ به استرس دوم خارجی "فعال شوند"، که توضیح می دهد که چرا همه افراد دارای دو نسخه از APOL{100}}G1 و/یا - انواع G2 باعث بیماری کلیوی می شوند. با این حال، به نظر می‌رسد APOL{104}}G1 و -G2 الگوی محلی‌سازی و الیگومریزاسیون سلولی (36) را با سمیت سلولی مرتبط تغییر می‌دهد، که توسط APOL{109}}G0 (70) در مطالعات آزمایشگاهی نجات پیدا نکرد، که نشان می‌دهد افزایش عملکرد غالب نیز می تواند واسطه باشدCKDپاتوژنز

شواهد اخیر اهمیت حیاتی پس‌زمینه هاپلوتیپی طبیعی همه ژنوتیپ‌های APOL1 را هنگام انجام این مطالعات نشان می‌دهد و همچنین پیشنهاد می‌کند که پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی که دور از سایت‌های G1 و G2 قرار دارند بر عملکرد پروتئین تأثیر می‌گذارند (71). هر یک از اینها ممکن است بر مکانیسم تا شدن APOL1 تأثیر بگذارد، اگر نه بر روی خود چین. این امر بر اهمیت درک ساختار تمام قد APOL1 علاوه بر ساختار دامنه فردی تأکید می کند.

دستورالعمل های آینده

مطالعات بیشتری برای مشخص کردن عملکرد سلولی APOL{{0}}G0 و مسیرهای هموستاتیک مختل شده توسط انواع G1 و G2 که منجر به بیماری کلیوی می‌شود، مورد نیاز است. یکی از اهداف اصلی، ترجمه این اطلاعات به توسعه راهبردهای درمانی است که دوره CKD مرتبط با APOL{4}}را تغییر می‌دهد. درک ساختار پروتئین سه بعدی APOL1 بینش های کلیدی را ارائه می دهد که به ما در حل این معما کمک می کند. با این حال، ویژگی‌های سلولی APOL1 چالش‌های متعددی را در انجام این مطالعات ساختاری ایجاد می‌کند. الیگومریزاسیون APOL1 به اشکال مول وزنی بالا یک مانع عمده برای استفاده از مطالعات ساختاری مبتنی بر NMR برای حل ساختار پروتئین تمام قد است زیرا اندازه بزرگ آن همپوشانی طیفی و اندازه‌گیری‌های عرض خط را افزایش می‌دهد که ناشی از تعداد زیادی سیگنال و کندی است. غلت خوردن پروتئین، به ترتیب. با این حال، طیف‌سنجی NMR یک ابزار ارزشمند برای مطالعه ویژگی‌های ساختاری حوزه‌های پروتئین فردی و بررسی رفتار وابسته به زمان (رفتار دینامیک پروتئین داخلی) مرجع و نوع APOL1s باقی می‌ماند. خواص برهمکنش غشایی، تغییرات پس از ترجمه، و سمیت سلولی، محدودیت‌هایی را برای بیان و خالص‌سازی پروتئین APOL1 چین‌خورده بومی ایجاد می‌کند، که برای مطالعات ساختاری، از جمله کریستالوگرافی اشعه ایکس و کرایو-EM ضروری است. اگرچه این چالش‌ها وجود دارند، تلاش‌ها برای تعریف ساختار پروتئین‌های APOL1 با استفاده از روش‌های متعدد، درک ما را از بیماری کلیوی با واسطه نوع APOL1 ارتقا می‌بخشد و به توسعه اهداف قابل مصرف دارو کمک می‌کند.

افشاگری ها

همه نویسندگان چیزی برای افشای ندارند.

منابع مالی

هیچ یک.

مشارکت های نویسنده

M. Buck نظارت را انجام داد. M. Buck و SM Madhavan نسخه خطی را بررسی و ویرایش کردند. و SM Madhavan این مطالعه را مفهوم سازی کردند و پیش نویس اصلی را نوشتند.

منابع

1. Genovese G، Friedman DJ، Ross MD، Lecordier L، Uzureau P، Freedman BI، Bowden DW، Langefeld CD، Oleksyk TK، Uscinski Knob AL، Bernhardy AJ، Hicks PJ، Nelson GW، Vanhollebeke B، J.Winkler CA، , Pays E, Pollak MR: ارتباط انواع تریپانولیتیک ApoL1 با بیماری کلیوی در آمریکایی های آفریقایی تبار. Science 329: 841-845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S، Rosset S، Shemer R، Yudkovsky G، Selig S، ​​Tarekegn A، Bekele E، Bradman N، Wasser WG، Behar DM، Skorecki K: جهش های اشتباه در ژن APOL1 به شدت با بیماری کلیه در مرحله نهایی مرتبط هستند. خطری که قبلاً به ژن MYH9 نسبت داده شده بود. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB، Nelson GW، Sampath K، Johnson RC، Genovese G، An P، Friedman D، Briggs W، Dart R، Korbet S، Mokrzycki MH، Kimmel PL، Limou S، Ahuja TS، Berns JS، Fryc J، Simon EE، Smith MC، Trachtman H، Michel DM، Schelling JR، Vlahov D، Pollak M، Winkler CA: انواع ژنتیکی APOL1 در گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی و نفروپاتی مرتبط با HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. پارسا A، Kao WH، Xie D، Astor BC، Li M، Hsu CY، Feldman HI، Parekh RS، Kusek JW، Greene TH، Fink JC، Anderson AH، Choi MJ، Wright JT Jr، Lash JP، Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; AASK Study Investigators CRIC Study Investigators: انواع خطر APOL1، نژاد و پیشرفت بیماری مزمن کلیوی. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G، Tonna SJ، Knob AU، Appel GB، Katz A، Bernhardy AJ، Needham AW، Lazarus R، Pollak MR: یک آلل خطر برای گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی در آمریکایی های آفریقایی تبار در منطقه ای حاوی APOL1 و MYH9 قرار دارد. Kidney Int 78: 698-704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. صفحه NM، Butlin DJ، Lomthaisong K، Lowry PJ: خوشه ژنی آپولیپوپروتئین L انسانی: شناسایی، طبقه بندی و مکان های توزیع. Genomics 74: 71-78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. اسمیت EE، Malik HS: خانواده آپولیپوپروتئین L از ژن های مرگ سلولی و ایمنی برنامه ریزی شده به سرعت در پستانداران در مکان های مجزا از برهمکنش های میزبان و پاتوژن تکامل یافته است. Genome Res 19: 850-858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H، Fontijn RD، Pannekoek H، Horrevoets AJ: خوشه ژن آپولیپوپروتئین L اخیراً در تکامل پدید آمده است و در بافت عروقی انسان بیان می شود. Genomics 79: 539-546، 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN، Pullinger CR، Orellana RE، Kunitake ST، NayaVigne J، O'Connor PM، Malloy MJ، Kane JP: Apolipoprotein L، یک آپولیپوپروتئین لیپوپروتئین با چگالی بالا انسانی جدید که توسط پانکراس بیان می شود. شناسایی، شبیه‌سازی، شناسایی و توزیع پلاسما آپولیپوپروتئین L. J Biol Chem 272: 25576-25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K، Mueller JL، Chung RT، Curry MP، Friedman DJ، Pollak MR، Berg AH: بیشتر ApoL1 توسط کبد ترشح می شود. J Am Soc Nephrol 28: 1079-1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Perez-Morga D، Vanhollebeke B، Paturiaux-Hanocq F، Nolan DP، Lins L، Homble´ F، Vanhamme L، Tebabi P، Pays A، Poelvoorde P، Jacquet A، Brasseur R، Pays E: آپولیپوپروتئین LI تریپانوزوم را ارتقا می دهد. لیز با تشکیل منافذ در غشاهای لیزوزومی. Science 309: 469-472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L، Paturiaux-Hanocq F، Poelvoorde P، Nolan DP، Lins L، Van Den Abbeele J، Pays A، Tababi P، Van Xong H، Jacquet A، Moguilevsky N، Dieu M، Kane JP، De Baetselier P، Brasseur R، Pays E: آپولیپوپروتئین LI فاکتور لیتیک تریپانوزوم سرم انسانی است. Nature 422: 83-87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L، Vanhollebeke B، Poelvoorde P، Tebabi P، PaturiauxHanocq F، Andris F، Lins L، Pays E: جهش یافته های C ترمینال آپولیپوپروتئین LI به طور موثر تریپانوزوما بروسی بروسی و تریپانوزوما بروسی رودزی را از بین می برند. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM، O'Toole JF، Konieczkowski M، Barisoni L، Thomas DB، Ganesan S، Bruggeman LA، Buck M، Sedor JR: گونه های APOL1 دینامیک ساختاری C ترمینال و اتصال به پروتئین SNARE VAMP8 را تغییر می دهند. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM، O'Toole JF، Konieczkowski M، Ganesan S، Bruggeman LA، Sedor JR: محلی سازی APOL1 در بیماری کلیه طبیعی و کلیه غیر دیابتی. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L، Shelness GS، Snipes JA، Murea M، Antinozzi PA، Cheng D، Saleem MA، Satchell SC، Banas B، Mathieson PW، Kretzler M، Hemal AK، Rudel LL، Petrovic S، Weckerle A، Pollak MR، Ross MD، Parks JS، Freedman BI: محلی سازی پروتئین APOL1 و mRNA در کلیه انسان: بافت غیر بیمار، سلول های اولیه و رده های سلولی جاودانه. J Am Soc Nephrol 26: 339-348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: نابودی ApoL1 در لاروهای گورخرماهی بر سد فیلتراسیون گلومرولی و بیان نفرین تأثیر می گذارد. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B، Jog P، Lee JH، Blackler D، Wilmot M، D'Agati V، Markowitz G، Kopp JB، Alper SL، Pollak MR، Friedman DJ: مسیرهای ایمنی ذاتی ژن نفروپاتی پروتئین آپولیپو L1 را تنظیم می کند. Kidney Int 87: 332-342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G، Zhaorigetu S، Liu Z، Kaini R، Jiang Z، Hu CA: آپولیپوپروتئین L1، یک دامنه همسانی جدید Bcl-2 3-فقط پروتئین اتصال به لیپید، باعث مرگ سلولی اتوفاژیک می‌شود. J Biol Chem 283: 21540–21549، 2008

20. Beckerman P، Bi-Karchin J، Park AS، Qiu C، Dummer PD، Soomro I، Boustany-Kari CM، Pullen SS، Miner JH، Hu CA، Rohacs T، Inoue K، Ishibe S، Saleem MA، Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: بیان تراریخته انواع خطر APOL1 انسانی در سلولهای پادوسیت باعث ایجاد بیماری کلیوی در موش می شود. Nat Med 23: 429-438، 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: آپولیپوپروتئین L1 نفوذپذیری یون قابل تعویض pH را به وزیکول های فسفولیپید می دهد. J Biol Chem 292: 18344-18353، 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE، Khatua AK، Popik W: عامل ایمنی ذاتی آپولیپوپروتئین L1، عفونت HIV{2}} را محدود می‌کند. J Virol 88: 592-603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J، Oriolo F، Portale F، Tentorio P، Lan X، Saleem MA، Skorecki K، Singhal PC، Mavilio D: تاثیر پلی مورفیسم APOL1 و IL{2}}b در ورود و تداوم HIV{ {3}} در پودوسیت های انسانی. Retrovirology 13: 63, 2016 10.1186/s12977-016-0296-3

24. Thomson R، Genovese G، Canon C، Kovacsics D، Higgins MK، Carrington M، Winkler CA، Kopp J، Rotimi C، Adeyemo A، Doumatey A، Ayodo G، Alper SL، Pollak MR، Friedman DJ، Raper J: تکامل عامل تریپانولیتیک نخستی APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D، Luoni G، Sirima BS، Simpore´ J، Verra F، Konate´ A، Rastrelli E، Olivieri A، Calissano C، Paganotti GM، D'Urbano L، Sanou I، Sawadogo A، Modiano G، Coluzzi M. : هموگلوبین C از مالاریا پلاسمودیوم فالسیپاروم بالینی محافظت می کند. Nature 414: 305-308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN، Mwangi TW، Wambua S، Peto TE، Weatherall DJ، Gupta S، Recker M، Penman BS، Uyoga S، Macharia A، Mwacharo JK، Snow RW، Marsh K: اپیستازیس منفی بین اثرات محافظ مالاریا آلفا 1-تالاسمی و صفت سلول داسی شکل. Nat Genet 37: 1253-1257، 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA، O'Toole JF، Ross MD، Madhavan SM، Smurzynski M، Wu K، Bosch RJ، Gupta S، Pollak MR، Sedor JR، Kalayjian RC: سطح آپولیپوپروتئین L1 پلاسما با CKD همبستگی ندارد. J Am Soc Nephrol 25: 634-644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J، Zhou H، Brown PN، Rohm RJ، Pan Y، Ayanoglu G، Du X، Rimmer E، Reilly DF، Roddy TP، Cully DF، Vogt TF، Blom D، Hoek M: سطوح پلاسمایی متغیر ریسک APOL1 با بیماری کلیوی در یک گروه مبتنی بر جمعیت مرتبط نیست. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP، Beggs ML، Saeed M، Walker PD: انواع خطر آپولیپوپروتئین L1 مرتبط با گلومرولوپاتی فروپاشی مرتبط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک. J Am Soc Nephrol 24: 722-725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE، Okocha EC، Garrett ME، Soldano K، De Castro LM، Jonassaint JC، Orringer EP، Eckman JR، Telen MJ: MYH9 و APOL1 هر دو با نفروپاتی بیماری سلول داسی شکل مرتبط هستند. Br J Haematol 155: 386-394، 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: آسیب سلولی با واسطه APOL{4}} شامل اختلال در فرآیندهای قاچاق محافظت شده است. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X، Jhaveri A، Cheng K، Wen H، Saleem MA، Mathieson PW، Mikulak J، Aviram S، Malhotra A، Skorecki K، Singhal PC: انواع خطر APOL1 نکروز سلولی را از طریق به خطر انداختن نفوذپذیری غشای لیزوزومی افزایش می دهند. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA، Zhang JY، VerPlank L، Zahler N، DiBartolo S 3rd، Heneghan JF، Schlo¨ndorff JS، Suh JH، Yan P، Alper SL، Friedman DJ، Pollak MR: انواع خطر بیماری کلیوی APOL1 باعث سمیت سلولی با کاهش می شوند. پتاسیم سلولی و القای پروتئین کینازهای فعال شده با استرس. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H، Kumar V، Lan X، Shoshtari SSM، Eng JM، Zhou X، Wang F، Wang H، Skorecki K، Xing G، Wu G، Luo H، Malhotra A، Singhal PC: گونه های خطر APOL1 باعث آسیب سلول های بدن می شوند. از طریق افزایش تنش شبکه آندوپلاسمی. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D، Mu¨ller D، Krausel V، Kruzel-Davila E، Schuberth C، Eschborn M، Wedlich-So¨ldner R، Skorecki K، Pavensta¨dt H، Michgehl U، Weide T: انواع خطر APOL1 داخل سلولی باعث ایجاد سمیت سلولی همراه با کاهش انرژی J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS، Lannon H، Dias L، Zhang JY، Alper SL، Pollak MR، Friedman DJ: انواع خطر کلیه APOL1 باعث مرگ سلولی از طریق جابجایی میتوکندری و باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری می شود. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: ساختار اکسی هموگلوبین انسانی با وضوح 2.1 A. J Mol Biol 171: 31-59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: ساختار کریستالی دئوکسی هموگلوبین انسانی در وضوح 1.74 A. J Mol Biol 175: 159-174, 1984 10.1016/0022-2836(84){10}}

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: The high-resolution crystal structure of deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398-407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: شناسایی یک مولکول کوچک که افزایش می یابد. میل ترکیبی هموگلوبین به اکسیژن و کاهش داسی شدن گلبول های قرمز SS. ACS Chem Biol 9: 2318-2325، 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D، Dufu K، Patel MP، Chuang C، Li Z، Xu Q، SilvaGarcia A، Zhou C، Hutchaleelaha A، Patskovska L، Patskovsky Y، Almo SC، Sinha U، Metcalf BW، آرچر DR: GBT440 افزایش می یابد.

میل ترکیبی اکسیژن هموگلوبین، داسی شدن را کاهش می دهد و نیمه عمر RBC را در مدل موشی بیماری سلول داسی شکل افزایش می دهد. Br J Haematol 175: 141-153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E، Hoppe CC، Ataga KI، Ware RE، Nduba V، El-Beshlawy A، Hassab H، Achebe MM، Alkindi S، Brown RC، Diuguid DL، Telfer P، Tsitsikas DA، Elghandour A، Gordeuk VR، Kanter J، Abboud MR، Lehrer-Graiwer J، Tonda M، Intondi A، Tong B، Howard J; محققین کارآزمایی HOPE: یک کارآزمایی تصادفی فاز 3 از وکسلوتور در بیماری سلول داسی شکل. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Structural determinants of water permeation through aquaporin-1. Nature 407: 599-605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: پیشرفت ها در مدل سازی ساختار پروتئین مقایسه ای. Curr Opin Struct Biol 7: 206-214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA، Stuart AC، Fiser A، Sanchez R، Melo F، Sali A: مدل سازی ساختار پروتئین مقایسه ای ژن ها و ژنوم ها. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291-325, 2000 10.1146/annual. Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: روشی برای شناسایی توالی های پروتئینی که به یک ساختار سه بعدی شناخته می شوند. Science 253: 164-170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S، Skolnick J، Zhang Y: Ab initio مدل‌سازی پروتئین‌های کوچک توسط شبیه‌سازی‌های تکراری TASSER. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: پیش‌بینی ساختار پروتئین با بهینه‌سازی جهانی تابع انرژی پتانسیل. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M، McCammon JA: شبیه سازی دینامیک مولکولی بیومولکول ها. Nat Struct Biol 9: 646-652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z، Cao S، Buck M: K-ras در غشاهای آنیونی: جهت گیری، جهت گیری ... جهت گیری. شبیه سازی ها و آزمایش های اخیر Biophys J 110: 1033-1035، 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L، Buck M: شبیه‌سازی مولکولی یک مجتمع پروتئینی پویا: نقش پل‌های نمک و برهم‌کنش‌های قطبی در انتقال‌های پیکربندی. Biophys J 105: 2412-2417، 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E، Vanhollebeke B، Uzureau P، Lecordier L، Perez-Morga D: مسابقه تسلیحات مولکولی بین تریپانوزوم های آفریقایی و انسان. Nat Rev Microbiol 12: 575-584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E، Vanhollebeke B، Vanhamme L، Paturiaux-Hanocq F، Nolan DP، Perez-Morga D: فاکتور تریپانولیتیک سرم انسانی. Nat Rev Microbiol 4: 477-486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK، Friedman DJ، Pollak MR، Alper SL: خصوصیات ساختاری حوزه‌های سیم پیچی ترمینال C جهش‌های مرتبط با بیماری کلیوی و نوع وحشی آپولیپوپروتئین L1. FEBS J 283: 1846–1862، 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A، Kumar V، Haque S، Ayasolla K، Saha S، Lan X، Malhotra A، Saleem MA، Skorecki K، Singhal PC: تغییرات در ساختارهای کانال یونی غشای پلاسما باعث تحریک فعال شدن التهاب NLRP3 در محیط خطر APOL1 می شود. FEBS J 287: 2000–2022، 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G، Fontaine F، Lecordier L، Tababi P، Klewe K، Nolan DP، Yamaryo-Botte' Y، Botte' C، Kremer A، Burkard GS، Rassow J، Roditi I، Perez-Morga D، Pays E: جفت شدن نفوذپذیری غشای لیزوزومی و میتوکندری در تریپانولیز توسط APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C، Verdi J، Lee P، Terra N، Limon G، Raper J، Thomson R: رسانایی کانال کاتیونی و دروازه‌ای pH فاکتور ایمنی ذاتی APOL1 توسط باقیمانده‌های پوشش منافذ در دامنه C ترمینال کنترل می‌شوند. J Biol Chem 295: 13138-13149، 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA، Thomson RP، Khalizova N، Zager PJ، Malani N، Rodriguez-Boulan E، Raper J، Schreiner R: آپولیپوپروتئین L{2}} انواع خطر کلیوی از کانال‌های فعال در غشای پلاسمایی باعث سمیت سلولی می‌شوند. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L، Ainsworth HC، Snipes JA، Murea M، Choi YA، Langefeld CD، Parks JS، Bharadwaj MS، Chou JW، Hemal AK، Petrovic S، Craddock AL، Cheng D، Hawkins GA، Miller LD، Hicks PJ، Saleem MA، Divers J، Molina AJA، Freedman BI: انواع خطر کلیه APOL1 شکافت میتوکندری را القا می کنند. Kidney Int Rep 5: 891-904، 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L، Chou JW، Snipes JA، Bharadwaj MS، Craddock AL، Cheng D، Weckerle A، Petrovic S، Hicks PJ، Hemal AK، Hawkins GA، Miller LD، Molina AJ، Langefeld CD، Murea M، Parks JS، Freedman BI: انواع پرخطر کلیوی APOL1 باعث ایجاد اختلال در عملکرد میتوکندری می شود. J Am Soc Nephrol 28: 1093-1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF، Schilling W، Kunze D، Madhavan SM، Konieczkowski M، Gu Y، Luo L، Wu Z، Bruggeman LA، Sedor JR: بیان بیش از حد ApoL1 باعث سمیت سلولی مستقل از نوع می شود. J Am Soc Nephrol 29: 869–879، 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K، Rausch JW، Wakashin H، Fu Y، Chung JY، Dummer PD، Shin MK، Chandra P، سوزوکی K، Shrivastav S، Rosenberg AZ، Hewitt SM، Ray PE، Noiri E، Le Grice SFJ، Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: RNA آلل خطر APOL1 با فعال کردن پروتئین کیناز R به سمیت کلیوی کمک می کند. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: برگرداندن یا عدم چرخش: برهمکنش های بار لیپید-پروتئین عامل تعیین کننده توپولوژی پروتئین غشایی نهایی هستند. J Cell Biol 182: 925-935، 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Reorientation of aquaporin-1 توپولوژی در طول بلوغ در شبکه آندوپلاسمی. Mol Biol Cell 11: 2973-2985، 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNAREs و ترافیک. Biochim Biophys Acta 1744: 120-144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs - موتورهایی برای همجوشی غشا. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631-643، 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B، Truc P، Poelvoorde P، Pays A، Joshi PP، Katti R، Jannin JG، Pays E: Human Trypanosoma evansi عفونت مرتبط با کمبود آپولیپوپروتئین LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. جانستون DB، Shegokar V، Nihalani D، Rathore YS، Mallik L، Ashish، Zare V، Ikizler HO، Powar R، Holzman LB: آلل‌های تهی APOL1 از یک روستای روستایی در هند با گلومرولواسکلروزیس همبستگی ندارند. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA، Wu Z، Luo L، Madhavan S، Drawz PE، Thomas DB، Barisoni L، O'Toole JF، Sedor JR: APOL1-G0 از سلول‌های پودوسیت در مدل موش محافظت می‌کند. نفروپاتی مرتبط با HIV PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S، Kataria R، Zhang JY، Moore S، Petitpas K، Mohamed A، Zahler N، Pollak MR، Olabisi OA: انواع APOL1 مرتبط با بیماری کلیوی دارای عملکرد سمی وابسته به دوز و غالب هستند. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096، 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H، Shah SS، Dias L، Blackler D، Alper SL، Pollak MR، Friedman DJ: سمیت نوع خطر آپولیپوپروتئین L1 (APOL1) به پس زمینه هاپلوتیپ بستگی دارد. Kidney Int 96: 1303-1307، 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

دریافت: 27 آوریل 2020، پذیرش: 4 نوامبر 2020

بیشتر بخواهید: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501