گیرنده Relaxin{0}}، RXFP3، تعدیل کننده بیماری های مرتبط با پیری است

خلاصه:در طولروند پیر شدنبدن ما برای مقابله با آن کمتر مجهز می شودسلولیفشار، در نتیجه یکافزایش آسیب های ترمیم نشده. این باعث درجات مختلفی از اختلال می شودعملکرد و یکافزایش خطر مرگ و میر. یکی ازموثرترین استراتژی های ضد پیریشامل مداخلاتی است کهترکیب پشتیبانی نورومتابولیک همزمانباDNA تقویت شدهحفاظت از آسیب/تعمیر. بنابراین، توسعه عاقلانه به نظر می رسداستراتژی های درمانیآن هدفاین رویکرد ترکیبی مطالعات نشان داده اند که فاکتور ریبوسیلاسیون ADP (ARF) GTPaseپروتئین فعال کننده GIT2 (GIT2) به عنوان یک پروتئین کلیدی در بدن عمل می کندروند پیر شدن. GIT2 می تواند کنترل کندهر دوترمیم DNAومتابولیسم گلوکز. از طریقin vivoتجزیه و تحلیل هم تنظیمی مشخص شد کهGIT2 یک رابطه نزدیک مبتنی بر بیان همزمان با گیرنده ریلکسین-3 (RXFP3) ایجاد می‌کند. سلولیبیان RXFP3 مستقیماً تحت تأثیر قرار می گیردآسیب DNAواسترس اکسیداتیو. بیان بیش از حد یاتحریک این گیرنده توسط لیگاند درون زا ریلاکسین 3 (RLN3) می تواند آسیب DNA را تنظیم کند.فرآیندهای پاسخ و تعمیر جالب اینجاست که RLN3 یک پپتید انسولین مانند است و نشان داده شده استکنترل بیماری های متعددفرآیندهای مرتبط بامکانیسم های پیری, e.g., اضطراب، افسردگی, حافظهاختلال عملکرد, اشتها، میل،ومکانیسم های ضد آپوپتوز. در اینجا به مکانیسم های مولکولی می پردازیمنقش های مختلف سیگنال دهی RXFP3/RLN3 در پیری و اختلالات مرتبط با سن.

کلید واژه ها:گیرنده پپتیدی ریلاکسین 3;سالخورده; گیرنده های جفت شده با پروتئین G. DNA; خسارت؛GIT2

برای دریافت محصولات ضد پیری سیستانچ برای فروش اینجا را کلیک کنید

1. معرفی

پیری یکی از پیچیده ترین فرآیندهای بیولوژیکی مولکولی است. سرگردارگانیسم های یوکاریوتی تحت فرآیند پیری به عنوان سطوح پیشرونده سلولی وآسیب بافتی در طول عمر ارگانیسم انباشته می شود. در حالی که به طرز گیج کننده ای پیچیده است،پیری را می توان به عنوان یک فرآیند بیولوژیکی مولکولی برای آشکار کردن یک سری هسته ای تجزیه کردتوابع که نشان دهنده یک امضای ثابت است که خود را به کلی بالقوه در آنجا می دهدمداخلات آپوتیک برای این منظور، تحقیقات قابل توجهی نشان داده است که از طریقهدف قرار دادن این امضاهای کلیدی دارای توانایی قابل کنترل برای کنترل روند پیری استمهندسی شود. در اینجا ما در مورد چگونگی شناسایی چنین هدف جدیدی بحث می کنیم.

1.1. پیری و اختلالات مرتبط با پیری

افزایش جمعیت سالمندان جهان باعث افزایش شیوع آن شده استشرایط بیماری مزمن مرتبط با افزایش سن، مانند اختلالات عصبی (مانند،بیماری آلزایمر (AD))، بیماری قلبی عروقی، آرتریت، بیماری مزمن کلیوی ودیابت نوع دوم (T2DM) [1]. پیری یک فرآیند عصبی متابولیک تخریبی استهر اندامی را تحت تأثیر قرار می دهد و باعث پیشرفت بسیاری از بیماری ها می شود. پیری استیک فرآیند پیچیده چند عاملی و در حالی که برخی از عوامل کمک کننده ممکن است منحصر به فرد باشندبرای هر فرد، بسیاری از عوامل سببی مشترک در بین جمعیت ها وجود دارد [1,2]. پیری با تجمع آسیب مولکولی مشخص می شود که باعث از بین رفتن پیش رونده می شودعملکرد بهینه ارگانیسم، در نهایت منجر به اختلال عملکرد سیستمیک و مرگ می شود.1,3].

افزایش سن و بسیاری از اختلالات مرتبط با پیری شامل اختلال در تعادل انرژی است [3]. Regافزایش متابولیسم گلوکز، از طریق سیستم انسولینوتروپیک متعارف، نشان داده شده استیک تنظیم کننده حیاتی برای سرعت پیری [4]. تغییر کنترل انرژی یاگانل ها و کاهش قابل توجه جذب گلوکز نشانه ای از اختلال متابولیک است.در مواقع استرس یا کاهش موقت ذخایر گلوکز، متابولیسم انرژی سلولیبه طور انعکاسی از گلوکز به متابولیسم چربی یا پروتئین برای تضمین انرژی تغییر می کندتولید این تغییر متابولیک می تواند باعث استرس اکسیداتیو شود [5]، به عنوان کاتابولیسم اینهامنابع انرژی جایگزین بازده انرژی کمتری دارند و ATP کمتری تولید می کنند. هارمن رایگاننظریه استرس رادیکال/اکسیداتیو تصریح می کند که آهن فیزیولوژیکی و سایر فلزات دربدن باعث تجمع گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) در سلول‌ها می‌شود، به عنوان یک محصول جانبی طبیعی.واکنش های ردوکس ROS اساساً محصولات جانبی مسیرهای مختلفی هستند که درگیر هستنددر متابولیسم هوازی تجمع استرس اکسیداتیو یکی از مهمترین آنها استفرضیه های واقع بینانه پیری و اختلالات عصبی [1]. این استرس اکسیداتیو درچرخش می تواند باعث آسیب DNA، به شکل شکستن دو رشته ای (DSBs) شود. در حالی که DNAتوابع فرآیند تعمیر آسیب (DDR) برای تعمیر این DSB ها، به خوبی ثابت شده است کهبا افزایش سن، DDR دچار اختلال می شود و دیگر نمی تواند این عملکرد را به طور مطلوب انجام دهد. این امر منجربه القای جهش و/یا انحراف کروموزومی که به نوبه خود می تواند باعث ایجاد جهش شودمرگ سلولی، و در موارد شدید، سرطان و اختلالات عصبی [2]. با افزایش سنتوانایی مقابله با استرس های سلولی کاهش می یابد و باعث می شود بدن بیشتر شودمستعد انواع مختلف آسیب شناسی [6]. سیستم عصبی مرکزی (CNS)، شاملبافت پس از میتوزی، عمیقاً تحت تأثیر کمبودهای DDR است. اختلال عملکرد DDR دربافت‌های عصبی بالغ با پیری زودرس و اختلالات عصبی مرتبط است.مانند میلاد [7]. 

پیری به عنوان یک فرآیند پاتولوژیک طبیعی به آرامی در حال توسعه و هماهنگی استتعامل سیستم های سیگنالینگ چندگانه در چندین بافت بدنی این پیچیدگیهدف گذاری درمانی آن را دشوار می کند. چادویک و همکاران [2] نشان داده شدهکه چنین سیستم های پیچیده دارای درجه ای از سازماندهی، با مقداری پروتئین هستندعملکرد شبکه نظارتی بیشتری نسبت به سایرین دارد. اینها به اصطلاح هستندسنگ های کلیدی (که به طور متناوب به آن هاب گفته می شود). هدف قرار دادن این پروتئین ها تنظیم را تسهیل می کنداین اختلالات پیچیده، برخلاف کنترل فرآیند در هر نقطه مولکولی. یکیچنین کیستونی که اخیراً شناسایی شده است GIT2 (برهم کنش گیرنده کیناز با پروتئین G) استرونوشت 2)، یک پروتئین فعال کننده GTPase فاکتور ریبوسیلاسیون ADP (Arf-GAP) و یک کلاسپروتئین برهمکنش گیرنده جفت شده با پروتئین G (GPCR) [2,8,9]. GIT2 به عنوان یک شناسایی شدپروتئین مهم از طریق معنایی نهفته به چندین جنبه از فرآیند پیری مرتبط استنمایه سازی (LSI). از آنجایی که GIT2 یک سنگ اساسی بالقوه مهم در پیری است، ممکن است نشان دهنده آن باشدیک هدف درمانی حیاتی با این حال، اهداف درمانی متعارف، گیرنده ها، یون هستندکانال ها، کینازها و فسفاتازها، بنابراین GIT2 که یک پروتئین داربست است،نشان دهنده یک هدف موثر قابل دارو [10]. اخیراً نشان داده شد که علاوه بر اینبرای تنظیم رویدادهای متابولیسم سلولی واسطه مانند بسیج کلسیم، GPCR ها می توانندهمچنین به طور موثر پروفایل های بیان پروتئین های سیگنال دهی متعدد را از طریق کندتر تنظیم می کندروش های سیگنال دهی خارج از عملکردهای سنتی وابسته به پروتئین G [11]. ایننشان می دهد که GPCR ها می توانند برای تنظیم بیان پروتئین های سیگنال دهنده خاص استفاده شوند،برای بهبود فعالیت درمانی [1,9]. GPCR ها نیز به دلیل کاندیدای دارویی جالبی هستندتنوع بالا، هدفمندی و دخالت آنها در تقریباً هر فرآیند فیزیولوژیکی.تحقیقات در حال انجام ما همچنین نشان داده است که عملکردهای سیگنال دهی این گیرنده هابسیار ظریف تر از تصور قبلی هستند [2,10]. این پیچیدگی سیگنالینگایجاد داروهای جدید و انتخابی سیگنال GPCR را تسهیل می کند. پژوهش قبلی،با استفاده از موش های GIT2 ناک اوت (KO) برای بررسی روابط بیان در زمینهپیری متابولیک، یک GPCR به طور مداوم کاهش یافته است، خانواده ریلکسینگیرنده پپتیدی 3 (RXFP3)، در CNS، پانکراس، و کبد [10]. بنابراین این انجمن،احتمالاً GIT2 ممکن است به عنوان یک آداپتور سیگنالینگ جدید مخصوص پیری عمل کندگیرنده RXFP3

1.2. گیرنده پپتیدی رلاکسین-خانواده 3

RXFP3 که قبلاً با نام GPCR135 شناخته می شد، از طریق شناسایی از بین رفت.از لیگاند درون زا ریلاکسین-3 (RLN3)، که به عنوان پپتید شبه انسولین 7 (INSL7) نیز شناخته می شود.این گیرنده کلاس A رودوپسین مانند، همراه با خانواده پپتید ریلکسین و آنهاگیرنده ها شاخه ای از خانواده انسولین است که از انسولین و شبه انسولین تشکیل شده است.فاکتور رشد 1 و 2 (IGF1 و -2) [12]. این گیرنده که در ابتدا SALPR نام داشت(گیرنده پپتیدی شبه سوماتواستاتین و آنژیوتانسین [13])، در درجه اول در بیان شده استCNS ٪ 5b14–16]. در حال حاضر چهار عضو در خانواده ریلاکسین از GPCRها وجود دارد، یعنی RXFP1-4. برخلاف RXFP1 و RXFP2، RXFP3 و عضو نزدیک خانواده اش RXFP4زوج به جی i، باعث مهار تولید cAMP از طریق حساس به سم سیاه سرفه می شودسازوکار [12]. RXFP3 و RXFP4 نیز از نظر ساختار شبیه یکدیگر هستند، که در آن هر دوگیرنده های پپتیدی کلاسیک نوع I با دامنه های کوتاه آمینو (N) ترمینال و هر دو هستنداز نظر تکاملی با گیرنده های سوماتوستاتین و آنژیوتانسین مرتبط هستند. علاوه بر اینلیگاندهای درون زا برای این دو گیرنده RLN3 و پپتید شبه انسولین 5 (INSL5) هستند.به ترتیب، که هر دو در سیگنال دهی عصبی غدد نقش دارند [17]. 

در حالی که RXFP3 به عنوان یک گیرنده Rhodopsin مانند کلاس A طبقه بندی شده است، به نظر می رسد کهبه طور کامل یک GPCR معمولی مانند رودوپسین نیست. همانطور که توسط ون توضیح داده شده استگاستل و همکاران [10], RXFP3 حاوی یک دامنه گذرنده معمولی 3 (TM3) آسپارتات-آرژنین نیستموتیف تیروزین "DRY" اما در عوض دارای موتیف "TRY" ترئونین-آرژنین-تیروزین است. اینتنوع طبیعی این موتیف فعال سازی کلاسیک GPCR ممکن است فعال سازی تغییر یافته را نشان دهدسینتیک حالت، با افزایش سطح فعالیت سازنده مستقل از لیگاند.علاوه بر این، موتیف ExxxD بسیار حفاظت شده، که برای اتصال RLN3 حیاتی است،شناسایی شده در دومین حوزه گذرنده در سمت خارج سلولی [18]. 

پپتیدهای ریلاکسین کوچک هستند (تقریباً 60 اسید آمینه طول دارند) و مشابه آن هستندانسولین، یک ساختار دو دامنه مشترک با یک - و الف زنجیر در بالغ خودفرم [12]. را به نظر می رسد زنجیره برای میل پیوند گیرنده-لیگاند مهم است، در حالی کهرا زنجیره RLN3 عمدتاً مسئول اتصال و فعال سازی RXFP3 است.19]. RLN3جدیدترین پپتید خانواده ریلکسین شناسایی شده با حضور مشخصه استRxxxRxxI/V موتیف ریلکسین اتصال یافت شده در زنجیره ای از تمام پپتیدهای ریلاکسین با این حالباقی مانده از توالی همسانی کم با سایر پپتیدهای خانواده ریلکسین نشان می دهد. RLN3تنها عضو خانواده ریلکسین با توالی حفظ شده در بین گونه ها است [20,21], و اعتقاد بر این است که این نوروپپتید پپتید اجدادی خانواده است [20,22]. راسیستم RLN3/RXFP3 نشانه های قوی از تکامل مشترک لیگاند-گیرنده را نشان می دهد، جایی کهتقریباً تمام اسیدهای آمینه در معرض انتخاب خالص برای هر دو ژن و نمایش a قرار گرفته‌اندموازی تقریباً کامل در پستانداران و استخوانهای استخوانی [23]، هم از نظر ساختار و هم از نظر عملکرد [20,23]. Teleost ها دارای دو پارالوگ rln3 (rln3a و b) و چندین ژن از نوع rxfp{2}} هستند که عبارتند ازنه همه ارتولوگ به RXFP3 پستانداران [23]. با این حال، نشان داده شده است که داخل سلولیحلقه های 1 و 3 از نظر انتخاب مهم هستند که نشان می دهد بخش بزرگی از انتخاب استبرای این GPCR ها مربوط به سیگنالینگ گیرنده پایین دست است و نه فقط انتخاب لیگاندالزام آور [23]. 

تحقیقات بیشتر در مورد عملکرد این گیرنده نشان داده است که RXFP3 ممکن استنقش حیاتی در چندین اختلال مرتبط با افزایش سن دارند، زیرا ارتباطی با چندین مورد پیدا شده استعلائم بارز پیری، مانند استرس اکسیداتیو و پاسخ آسیب DNA [24]، شبیه بهکیستون قدیمی GIT2 [6,7]. علاوه بر این، تحقیقات توسط گروه های دیگر نیز امکان پذیر استنقش RXFP3 در پاسخ به استرس [25]، اضطراب [26]، افسردگی [26,27]، تغذیه [15,28–30], انگیختگی [28] و اعتیاد به الکل [31]. با توجه به انبوهی از فعالیت های فیزیولوژیکی ممکناز RXFP3، در مرحله بعد ارزیابی خواهیم کرد که چگونه عملکرد RXFP3 ممکن است با چندین مورد تلاقی کندفرآیندهای مشخصه کلاسیک درگیر با فرآیند پیری (شکل 1).1)

شکل 1.گیرنده RXFP3 انسان از نظر عملکردی با چندین نشانه پیری تلاقی می کند. راگیرنده RXFP3 توسط چندین محقق نشان داده شده است که در سیگنال دهی مولکولی مرتبط استسطح، به فعالیت هایی که بسیاری از نشانه های کلاسیک پیری را تشکیل می دهند. در انجام این کار RXFP3به طور بالقوه، در ارتباط با رابطه هم افزایی آن با آداپتور سیگنالینگ GIT2،یک هدف درمانی جدید در سطح سیستم برای جلوگیری از آسیب‌شناسی چند بعدیروند پیر شدن.

2. تقاطع سیگنالینگ RXFP3 با نشانه های پیری

در حالی که فرآیند پیری شبکه پیچیده ای از فرآیندهای بیولوژیکی منحصر به فرد برای هر فرد استهر فرد، اجزای مختلف مولکولی مشترک فرآیند پیری وجود دارد. اینهااجزاء یا به اصطلاح "علائم بارز پیری" در طول پیری سالم ظاهر می شوند،تسریع پیری پاتولوژیک در صورت تشدید و به تاخیر انداختن پیری طبیعی در صورت تسکین [32]. Lóپیز-اوتín و همکاران [32] نه مورد از این علائم را شرح داد که در روند پیری نقش دارند:(1) بی ثباتی ژنومی؛ (2) ساییدگی تلومر. (3) تغییرات اپی ژنتیکی؛ (4) از دست دادن پروتئوستاخواهر (5) سنجش مواد مغذی تنظیم نشده. (6) اختلال عملکرد میتوکندری. (7) پیری سلولی.(8) فرسودگی سلول های بنیادی؛ و (9) ارتباط بین سلولی تغییر یافته است. به دلیل همپوشانیو وقوع همزمان این تغییرات در افزایش سن، تخمین آن مشکل استسهم نسبی هر علامت مشخصه در بخش بعدی، مشارکتسیستم سیگنالینگ RXFP3/RLN3 در فرآیندهای متعددی که زیربنای چندین علامت مشخص استپیری شرح داده خواهد شد.

2.1. اختلال متابولیک و میتوکندری

سندرم متابولیک (MetS)، که عمدتا در اواخر میانسالی و مسن‌تر مشاهده می‌شود.بزرگسالان، با مقاومت به انسولین مشخص می شود و منجر به اختلالات عمده از جمله چربی می شودلیپوژنز، سنتز گلیکوژن معیوب و جذب گلوکز در ماهیچه های اسکلتی. ناکارآمدبافت چربی ناشی از MetS به طور گسترده ای به عنوان یک نشانه مهم شناخته شده استروند پیری [33]. در حالی که به نظر می رسد بسیاری از افراد مسن بدن سالمی را حفظ می کنندشاخص توده (BMI)، آنها هنوز هم مستعد چاقی شکمی هستند و احتمال ابتلای آنها را افزایش می دهدتوسعه MetS [34,35]. علاوه بر این، تغییرات مرتبط با افزایش سن در مسیرهای متابولیک وبه نظر می رسد توزیع چربی بدن شرکت کنندگان فعال در یک چرخه معیوب است که امکان پذیر استعامل تسریع کننده در روند پیری و همچنین برای شروع بسیاری از بیماری ها [36]. برای مسیرهای متابولیک سلولی، گلوکز پر استفاده ترین منبع انرژی سلولی استو به طور معمول از کربوهیدرات های رژیم غذایی بلعیده شده تولید می شود، اما می تواند ایجاد شوددر خود بدن توسط گلوکونئوژنز. گلیکولیز مکانیسم اولیه انرژی استتولید در طیف گسترده ای از سلول ها و بافت ها [37]. این فرآیند میتوکندری در نهایتهدف آن تولید، از متابولیسم گلوکز، آدنوزین تری فسفات (ATP) و کاهش است.نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD). با این حال، در کنار این تاثیر مثبت ازانرژی‌های میتوکندریایی، این اندامک‌ها نیز منبع اصلی ROS هستند که دارنددر یکی از بهترین تئوری های مشخص شده پیری، یعنی استرس اکسیداتیو دخیل بوده است.تئوری [38,39]. ROS می تواند با تأثیر غیرقابل جبران بر ساختار بسیاری از آنها آسیب وارد کندمولکول های بدن که کنترل کننده های قوی پیری طبیعی هستند، به عنوان مثال، مناطق تلومراز DNA [39]. 

نشان داده شده است که حتی سطوح متوسطی از اختلالات متابولیک نیز می‌تواند به شدت تأثیر بگذارداثرات بر روی بافت های CNS [3,40,41]. این احتمالاً به دلیل عوامل مختلفی است، به عنوان مثال، انرژی بالانیازهای CNS، همراه با حساسیت بالای بافت‌های عصبی پس از میتوتیکبه استرس متابولیک [6,42]. یکی از ارگان های کلیدی مسئول حفظ اثربخش استتعامل بین فعالیت عصبی و تعادل انرژی هیپوتالاموس است. اینبخش کوچک اما حیاتی مغز در فرآیند پیری نقش دارد، زیرا هر دو را هماهنگ می کندتوابع محیطی و مرکزی مرتبط با عملکرد عصبی غدد درون ریز، از طریقمحور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) [43]. سیستم RXFP3/RLN3 بسیار استدر نواحی مختلف درگیر در محور HPA مانند هسته پارابطنی،نشان دهنده دخالت در کنترل متابولیک [15,44–46]. تجویز کورتیکوتروپین آزاد کنندهفاکتور (CRF) نشان داده شده است که منجر به فعال سازی RLN3-حاوی می شودنورون ها در هسته اینسرتوس، بیشتر از نقش عملکردی آن در محور HPA حمایت می کنند.47]. DeAdder و همکاران [48] نشان داد که نمایش برش های مغزی فاقد گلوکز افزایش یافته استمرگ و آسیب سلولی، در حالی که درمان با RLN3 این سطوح را به سطح اولیه بازگرداند.علاوه بر این، مسدود کردن گیرنده با استفاده از آنتاگونیست RXFP3، B1-22R اثر را از بین برد.درمان RLN3 علاوه بر این، افزودن L-NIL، یک مهارکننده NOSII، تا حدی حذف شداثر درمان RLN3 این نشان دهنده دخالت NO سنتاز در محافظ استعملکرد سیستم RLN3/RXFP3 در محرومیت از گلوکز [48].

در سال های اخیر آشکار شده است که اختلال عملکرد میتوکندری ممکن است یکی از آنها باشدعوامل مرکزی که به تغییرات متابولیک اجازه می دهد روند پیری را تحت تاثیر قرار دهد [49,50]. برایسیستم سیگنالینگ RXFP3، جالب است بدانید که عامل اصلی پیری شناسایی شده استهمچنین نشان داده شده است که GIT2 یک تنظیم کننده قوی عملکرد میتوکندری است.10,51,52]. با توجه به این داده ها، جای تعجب نیست که مکانیسم های حفاظتی طبیعی، به عنوان مثال، در زماناسترس اکسیداتیو مانند سکته مغزی ایسکمیک که شامل میتوکندری و تنفس می شودپشتیبانی می تواند تحت تأثیر پپتیدهای ریلاکسین (رلاکسین-2 (RLN2) و RLN3 قرار گیرد [53]. GIT2 داردهمچنین نشان داده شده است که به حوادث ایسکمیک در چندین بافت حساس است [54]. بنابراین مجردتجزیه و تحلیل پلی‌مورفیسم نوکلئوتیدی گروه‌های بزرگ بیماران GIT2 را به‌عنوان یک نشانگر شناسایی کردمستعد ابتلا به انفارکتوس میوکارد زودرس MI)، فشار خون بالا یا مزمن است.بیماری کلیوی.

2.2. استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو به عدم تعادل بین تولید ROS و آنتی اکسیدان ها اشاره دارد، به نفع ROS، منجر به اختلال در سیگنالینگ و کنترل ردوکس و در نهایتحمله اکسیداتیو مولکولی [55]. ROS شامل رادیکال های اکسیژن ناپایدار (به عنوان مثال، سوپراکسیدرادیکال ها و مولکول های غیر رادیکال مانند پراکسید هیدروژن) که در غلظت های متوسطدارای عملکردهای مهم سیگنال دهی درون سلولی هستند، به عنوان مثال، برای کنترل عصبانتقال و فرآیندهای تنظیم ایمنی. علاوه بر این، سطوح پایین استرس اکسیداتیوتوسط ROS حتی به نظر می رسد برای موجودات مفید است. از جمله، دونان و همکاران. نشان داده شدهکه در واقع ممکن است طول عمر در مخمر وسی الگانس[56,57]، نشان دادننقش ROS در تحریک تکثیر و بقای سلولی در پاسخ به استرس طبیعیشرایط و سیگنال های فیزیولوژیکی [57]. قرار گرفتن در معرض اکسیداتیو سلول ها به طور طبیعی به عنوانROS به طور مداوم در طول متابولیسم هوازی طبیعی از طریق انتقال الکترون تولید می شودزنجیره ای در میتوکندری، که نه تنها منبع ATP، بلکه ROS است.58]. با این حال،ROS به صورت غیرقانونی تولید نمی شود، با نرخ تولید ROS معمولابسیار کم (~{0}}.1 نانومتر H2O2 دقیقه تشکیل شد−1 میلی گرم−1 پروتئین میتوکندری، ~{0}}.01 درصدمیزان متابولیسم) [56]. با این وجود، سطح ROS ممکن است در میتوکندری آسیب دیده یا پیر افزایش یابدکه باعث تجمع ROS فراتر از سطوح فیزیولوژیکی می شود [56]. زمانی که آنهاتولید ظرفیت سیستم های آنتی اکسیدانی را تحت الشعاع قرار می دهد، آنها می توانند غیر قابل برگشت باشندآسیب مولکولی به درشت مولکول ها (به عنوان مثال، لیپیدها، پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک) و انباشته شدهاز هم گسیختگی سلولی، بر عملکردهای سلولی متعدد تأثیر می‌گذارد که با گذشت زمان همراه استبا پیری و پیری سلولی [6,58]. 

ون گاستل و همکاران [24] سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1)، سیرتوئین 1 (SIRT1)،فعال کننده Ras GTPase و پراکسیردوکسین 6 (PRDX6) از نظر عملکردی در بین پروتئین هاتعامل با RXFP3، نشان دهنده نقشی در پاسخگویی به استرس اکسیداتیو است. از دست دادن PRDX6بیان قبلاً در سلول های پیر مشاهده شده است و نشان داده شده است که ROS را افزایش می دهدتولید [59]. علاوه بر این، بیان بیش از حد جزئی RXFP3 منجر به افزایش شدبیان PRDX6، نشان دهنده نقش هم افزایی در پاسخ به پیری و اکسیداتیو استفشار [24]. مشابه PRDX6، SOD1 نیز با بیان بیش از حد RXFP3 تنظیم می شود.24]. حذف SOD1 در مدل های مخمر و موش منجر به افزایش استرس اکسیداتیو و DNA می شودخسارت. عوامل استرس زا اکسیداتیو بالا، مانند پراکسید هیدروژن، هسته را تنظیم می کندمحلی سازی SOD1 این فرآیند با جهش یافته آتاکسی-تلانژکتازی همراه است(ATM)/mec1 سرین/ترئونین پروتئین کیناز (Mec1) تنظیم بیان ژن بهجلوگیری از آسیب DNA مرتبط با استرس اکسیداتیو [60]. مشابه SOD1، SIRT1/FoxOمحور برای تنظیم پاسخ به استرس متابولیک و اکسیداتیو مهم استاز طریق بیان بیش از حد آنتی اکسیدان ها [61]. شواهد اخیر نیز نشان داده استکه ریلکسین-3، که از طریق RXFP3 عمل می‌کند، ظرفیت کاهش آسیب اکسیداتیو را دارد.ناشی از محرومیت از گلوکز در برش های مغزی کشت شده، از طریق دستکاری درسیستم تولید اکسید نیتریک [48]. ویژگی این اثر ریلاکسین-3 در RXFP3با مهار انتخابی از طریق عمل آنتاگونیست RXFP3 نشان داده شد،B1-22R [48]. در مجموع به نظر می رسد که RXFP{0}}مجموعه های سیگنالینگ (اغلببه عنوان گیرنده برخی [10,24]) می تواند به عنوان یک حسگر برای استرس اکسیداتیو عمل کند و تنظیم کندپاسخ سلولی به آن

2.3. آسیب DNA

توالی اسید آمینه RXFP3 چندین محل فسفوریلاسیون برای کینازها را نشان می دهد.درگیر در DDR (یعنی ATM/PRKDC در سرین 269 و 360:Https٪3a٪2f٪2fscansite4.mit.edu٪2f, قابل دسترسی در 12 آوریل 2022). این می تواند ارتباط آن را با GIT2 در پیری وتخریب عصبی همانطور که گفته شد، آسیب DNA یکی از مشخصه های پیری استروند [32]. ثابت شده است که بسیاری از اختلالات پیری پیشرفته با آن مرتبط هستندجهش در پروتئین های DDR، به عنوان مثال، یک جهش در ATM رخ می دهد که باعث آتاکسی-تلانژکتازی می شود.(AT) ٪ 5b62]. ATM نقش اصلی را در حفظ ثبات ژنوم و فسفریلات ها ایفا می کندپروتئین های دخیل در فرآیند DDR متعارف. فسفوریلاسیون ترجیحاروی بقایای سرین (S) یا ترئونین (T) که قبل از گلوتامین (Q) انجام می شود، به اصطلاحنقوش SQ/TQ [63]. این برای ترمیم آسیب طبیعی DNA لازم است [63]. جالب اینکه،برخی از محققان نشان داده اند که پروتئین کیناز ATM یک حسگر برای ROS در انسان استسلول ها، به این نتیجه رسیدند که ATM می تواند مستقیماً با اکسیداسیون فعال شود [64]. RXFP3 شامل دو مورد استنقوش SQ، که به شدت دخالت بالقوه RXFP3 را به عنوان یک حسگر برایاسترس اکسیداتیو، منجر به پیری می شود. RXFP3 همچنین حاوی یک محل فسفوریلاسیون برای PRKDC است.PRKDC به نقوش SxQ متصل می شود، که در مورد RXFP3 x یک لوسین (L) است که درتوالی گیرنده در حلقه خارج سلولی 2. در GPCR کلاسیک A این ATM و PRKDCسایت ها در دامنه درون سلولی قرار دارند، در حالی که در RXFP3 در آن قرار دارندحلقه های خارج سلولی با این حال، به احتمال زیاد در این مورد، سایت ها هنوز قابل دسترسی هستندبه ATM/PRKDC داخل سلولی. اخیراً فرض شده است که GPCR ها می توانند باشندداخل به بیرون در غشاهای داخل سلولی مانند هسته، شبکه آندوپلاسمی،یا میتوکندری [65–67]. این بدان معنی است که حلقه های خارج سلولی توسطATM/PRKDC داخل سلولی علاوه بر این، از طریق دسترسی به سطح نیز نشان داده شده استپیش‌بینی‌های توپولوژیکی مبنی بر اینکه این سه مکان احتمالاً برای آبدوست محلول قابل دسترسی هستندعوامل. همچنین نشان داده شده است که اکثر GPCR ها در داخل سلولی نگهداری می شوندوزیکول ها به عنوان یک ذخیره گیرنده برای بازیافت غشای پلاسما [68]، و احتمالاً موتیف TRYمیزان گیرنده های درون سلولی حفظ شده را افزایش می دهد [69].

علاوه بر سایت‌های فسفوریلاسیون برای ATM و PRKDC، مشخص شد که فعال‌سازی می‌شودRXFP3، از طریق لیگاند درون زا RLN3، فسفوریلاسیون PRKDC را افزایش داد.در حالی که منجر به کاهش حساسیت هیستون H2AX (H2AX) و سرطان سینه نوع 1 می شود.فسفوریلاسیون پروتئین (BRCA1) [24]. فسفوریلاسیون H2AX یکی از اولین موارد استشاخص‌های مولکولی آسیب DNA که می‌توان آن‌ها را از طریق فعالیت ترمیم کردBRCA1. رسوب همزمان ایمنی، با استفاده از خالص سازی میل ترکیبی انتخابی یک N-ترمینالRXFP3 با برچسب هماگلوتینین، همچنین نشان دهنده تعامل RXFP3 و PRKDC فعال شده است،برجسته کردن اهمیت RXFP3 در ترمیم آسیب DNA از طریق PRKDC [24].

2.4. تغییرات اپی ژنتیک

تغییرات اپی ژنتیک در اسیدهای نوکلئیک جزء سیگنال دهی سلولی طبیعی استچشم انداز. تغییرات در الگوهای پروفایل های اپی ژنتیک در سراسر فرآیند پیری به طور بالقوه استیکی از عوامل کلیدی برای کنترل مسیرهای پیری سالم فردی [70–72]. به عنوان پیریبا مکانیسم های اپی ژنتیکی تغییر یافته تنظیم ژن، مانند متیلاسیون DNA، مرتبط است.اصلاح هیستون و بازسازی کروماتین، و RNA های غیر کد کننده، پتانسیل درمانیکنترل این مکانیسم‌ها یک استراتژی بالقوه مؤثر برای جلوگیری از آن استتولید فنوتیپ های پیری پاتولوژیک نشان داده شده است که وضعیت متیلاسیونRXFP3 می تواند با تغییرات مرتبط با افزایش سن در چندین سرطان از جمله آندومتر مرتبط باشدو بدخیمی های دهانه رحم [73–75]. تغییرات در وضعیت متیلاسیون نیز نشان داده شده استبرای چندین گیرنده دیگر با توجه به این سرطان های خاص، به عنوان مثال، گیرنده اورکسین-2 [76], گیرنده کموکاین CXC نوع 4 [77] و P2X purinoceptor 7 [78]. جالب است بهتوجه داشته باشید، با این حال، با توجه به نقش RXFP3 در فرآیند پیری، Huang و همکاران. [79] تغییرات هماهنگ در تنظیم اپی ژنتیکی RXFP3 همراه با CIDEA (مرگ سلولی) را شناسایی کردفعال کننده CIDEA)، که در سیگنال دهی مولکولی پیش از پیری متابولیک نیز نقش داردفعالیت ها [80].

2.5. سنجش مواد مغذی

فرآیند پیری پیچیده و پیچیده به طور ضمنی با گلوکومتابولیک مرتبط استسیستم. در واقع، بسیاری از اولین ژن های تنظیم کننده پیری در گونه هایی مانندسی الگانستقریباً همه با سیستم انسولینوتروپیک مرتبط بودند [81,82]. با توجه به این موضوع نیز جالب استتوجه داشته باشید که زیربنای متابولیک تقریباً همه بیماری ها اکنون آشکار است و نشان می دهداهمیت مداخله درمانی در این سیستم ها [83–92]. از یک مداخلهاز دیدگاه، تغییرات ساده سبک زندگی متعاقباً این محدودیت کالری را نشان داده است(CR) می تواند در کنترل سیستم گلوکومتابولیک برای کاهش بروز موثر باشدو میزان بیماری مرتبط با پیری [93–99]. بنابراین، مشخص است که توانایی سلول ها وحس کردن منابع سوخت برای متابولیسم انرژی برای بافت ها برای حفظ هموستاز بسیار مهم استدر طول عمر [100]. اجزای اصلی مسیرهای سیگنالینگ حساس به تغییرات دردر دسترس بودن مواد مغذی شامل انسولین، TOR (هدف راپامایسین)، AMPK (50 -AMP فعال شده استپروتئین کیناز)، و سیستم گیرنده طعم شیرین [86,101,102]. اختلالات این سیگنال دهیمسیرها می توانند باعث ایجاد اختلالات متابولیک مختلف شوند. بنابراین، عملکرد AMPK مختل شدمی تواند ظرفیت مقاومت در برابر استرس سلول ها را کاهش دهد و همچنین باعث ایجاد رشد شودمقاومت به انسولین [103,104]. فعال شدن یا سرکوب حسگرهای متابولیک ممکن است افزایش یابدطول عمر در موجودات مختلف و بهبود شاخص های مرتبط با پیری در انسان [105–107].

در حالی که مقدار قابل توجهی از حس مواد مغذی توسط عوامل مستقیماً کنترل می شودمرتبط با سیستم انسولینوتروپیک، چندین سیستم دیگر (از جمله GPCR) وجود دارد.که همچنین عملکرد این پارادایم تنظیم کننده طول عمر را تنظیم می کند. در این پرتو، آن استجالب توجه است که RLN3 یک پپتید شبه انسولین است که همچنین نشان داده شده است که aکنترل کننده سنجش مواد مغذی و متابولیسم کاتابولیک [108–110]. نشان دادن بیشترتفاوت های ظریف از موقعیت یابی سیستم RXFP3، همچنین نشان داده شده است که مقرراتمصرف غذا نیز با تغییرات روانی اجتماعی مرتبط است، که نشان می دهد RXFP3 می تواندبه عنوان پیوندی بین پاسخ های استرس عمومی و مکانیسم های محافظت سلولی عمل می کندمبارزه با اثرات مضر کمبود مواد مغذی [29]. برای بررسی بیشتر در این مورد، آنبررسی چنین پیشنهادی از طریق اجرای RXFP3 جالب خواهد بودمعرفی آنتاگونیست یا کاهش بیان انتخابی بافتی RXFP3 یا خاموش کردن باRNA سنجاق سر کوتاه یا رویکردهای CRISPR/Cas9.

2.6. پیری سلولی

بیماری های مرتبط با افزایش سن در اثر تخریب تدریجی یکپارچگی ایجاد می شوندسیستم های ارتباطی درون و بین اندام ها این روند با کاهش همراه استکارایی سیستم های سیگنال دهی گیرنده و ناتوانی فزاینده در مقابله با استرس،منجر به آپوپتوز و پیری سلولی [111–113]. پیری سلولی یک فرآیند طبیعی استدر طول رشد جنینی، اما اخیراً نشان داده شده است که در آن نیز نقش داردایجاد اختلالات مرتبط با افزایش سن و در حال حاضر به عنوان یکی از عمده ترین آنها در نظر گرفته می شودنشانه های پیری پیشرفت در درک مولکولی پیچیدگی سیگنالینگ GPCRظرفیت درمانی خود را به شدت گسترش داده اند [114–118]. بنابراین، داده های در حال ظهوراکنون دخالت GPCRها و پروتئین‌های آداپتور مرتبط فیزیکی آنها را پیشنهاد می‌کنیمتوسعه پیری سلولی [119–121]. با اثربخشی ثابت شده درمانیهدف گذاری GPCR، منطقی است که اکنون GPCR ها را به عنوان پلتفرم های بالقوه برای کنترل در نظر بگیریمپیری سلولی و اختلالات مرتبط با پیری. RXFP3 از نظر عملکردی مرتبط استفرآیند پیری در چندین مطالعه اخیرا Anckaerts و همکاران. [122] این را نشان دادمداخلاتی که باعث پیری و پیری زودرس مغز می شود (بدون از دست دادن بیش از حد سلول)در زمینه AD منجر به کاهش قابل توجهی در بیان RXFP3 و GIT2 شددر قشر رتروسپلنیال برنامه های سلولی پیر، به ویژه در زمینه پیری، هستنداغلب توسط فشار بیش از حد سلول ها با استرس اکسیداتیو ایجاد می شود. چندین مطالعه به هم مرتبط هستنداین فرآیند مضر برای تغییر قابل توجه سطوح بیان RXFP3 [24,123] همچنینبه عنوان فاکتور تنظیم کننده ROS PRDX6 [24,124]. PRDX6 متعاقباً نشان داده شده استادغام کننده حیاتی برنامه های پیری سلولی مرتبط با پیری [59]. 

2.7. پروتئوستاز / فیبروز

حفظ هموستاز پروتئین سلولی یا پروتئوستاز نیاز به هماهنگی خوبی دارد.کنترل سنتز پروتئین، تاخوردگی، یکپارچگی ساختاری و در نهایت تخریب. فعالیت های پروتئوستاز این فرآیندهای متنوع را در طول عمر همه هماهنگ می کندموجودات [125]. شبکه تنظیم کننده پروتئولیتیک تضمین می کند که سلول ها دارای پروتئین هستندآنها نیاز دارند و در عین حال رویدادهای تا کردن نادرست یا تجمعی را که مشخصه هستند به حداقل می رساندپروتئینوپاتی های مرتبط با افزایش سن، مانند آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتونبیماری [126–130]. اکنون مشخص است که ظرفیت سلول ها برای حفظ پروتئوستاز تحت تأثیر قرار می گیردکاهش در طول پیری، ارگانیسم را مستعد ابتلا به این آسیب‌شناسی می‌کند. یکییکی از شایع ترین عواقب پاتولوژیک پروتئوستاز تغییر یافته، اختلال عملکرد استمجتمع های زیرزمینی (شبکه ماتریکس خارج سلولی از گلیکوپروتئین ها و پروتئوگلیکان ها)که می تواند باعث فیبروز در چندین بافت در طول عمر شود [41]. با توجه به قبلی ماشواهدی را در مورد فعالیت ضد پیری بالقوه RXFP3 نشان داد [24]، این استجای تعجب نیست که اجزای سیستم RXFP3/RLN3 نشان داده شده است که دارندفعالیت ضد فیبروتیک به عنوان مثال، حسین و همکاران. [131] نشان داد که RLN3، هر چند عمل می کنداز طریق گیرنده RXFP1، می تواند بیان کلاژن را در کاردیومیوپاتی موش کاهش دهد.مدل. همچنین نشان داده شده است که درمان RLN3 فیبروبلاست های قلبی ROS را مهار می کندو سنتز کلاژن با واسطه التهاب تحت شرایط گلوکز بالا [132]. که درعلاوه بر این، در زمینه کشت فیبروبلاست های قلبی، قرار گرفتن در معرض این سلول ها بهشرایط هیپرگلیسمی (که مستعد فیبروز است) باعث افزایش سطح mRNA می شوداز RXFP3 [133]. بر اساس این داده ها، واضح است که سیگنالینگ RLN3/RXFP3 می تواند نشان دهنده یک باشدراه درمانی جدید برای کاردیومیوپاتی دیابتی [133]. 

بیشتر بخواهید:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950