توسیلیکوماب عملکرد کلیوی را برای بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید حفظ می کند

تماس:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

توسیلی ایزوماب عملکرد کلیوی در آرتریت روماتوئید مبتلا به آمیلوئیدوز AA و بیماری کلیوی مرحله پایانی را حفظ می کند: دو مورد گزارش

ماکوتو فوکودا، نائوکی ساوا، جونیچی هوشینو، کنیچی اوهاشی، میاسونو موتوکی، و یوشیفومی اوبارا

مقدمه

آمیلوئیدوز ثانویه AA یک عارضه جدی است که در بیمارانی که سابقه طولانی ازآرتریت روماتوئید(RA) و با رسوب خارج سلولی فیبریل های تشکیل شده از پروتئین آمیلوئید A سرم (SAA) مشخص می شود. اندام های هدف برای رسوب آمیلوئید در آمیلوئیدوز AA شامل بچه نی، دستگاه گوارش، و قلب است.کلیویبیوپسی به طور کلی برای تشخیص آمیلوئیدوز AA انجام می شود [1]. ازتوسیلیکومابيک آنتی بادی گيرنده 6-IL ضد اينترلئوکين انسانی شده و بازدارنده های فاکتور نکروز تومور (TNF) به عنوان درمان استاندارد RA در دسترس قرار گرفته اند(آرتریت روماتوئید), AA آمیلوئیدوز در حال حاضر یک بیماری قابل درمان و قابل پیشگیری [2].توسیلیکومابگزارش شده است برای ترویج ناپدید شدن آمیلوئید گوارشی و بهبود مشخص شده از بیماری های قلبی آمیلوئید و همچنین دستیابی به بهبود RA(آرتریت روماتوئید)[3]، اما اثرتوسیلیکومابدر مورد بچه ها در آمیلوئیدوز AA گزارش نشده است. در اینجا ما گزارش 2 بیماران که در آنها پیشرفتکلیویاختلالپس از شروع جلوگیری شدتوسیلیکومابدرمان.

سیستانچهtubulosa جلوگیری از بیماری کلیه، اینجا را کلیک کنید برای دریافت نمونه

مورد گزارش مورد 1

در سال ۲۰۰۸ یک زن ۵۹ ساله ژاپنی برای ارزیابی پذیرفته شدکلیویبیماری. RA(آرتریت روماتوئید)در سال ۱۹۷۲ در بیمارستان دیگری تشخیص داده شده بود که با آرتروپاتی دوجانبه دست ها، زانوها، مچ پا ها و پاها ارائه کرد. درمان با ترکیبی از آماده سازی طلا و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) آغاز شد اما موثر نبود. پردی سولون (روزانه 15 میلی گرم) و بوکیلامین (BUC;200 میلی گرم روزانه) در سال 1987 آغاز شد، اما بیماری او همچنان فعال باقی ماند. Methotrexate (MTX;5 میلی گرم در روز) در سال 1995 آغاز شد اما به دلیل تهوع قطع شد. در سال ۲۰۰۲ پروتئین ادراری با آزمایش ادرار دیپ استیک مثبت شناخته شد و BUC متوقف شد. سپس درمان با PSL (5 میلی گرم در روز) و لوکسوپروفن (50 میلی گرم در روز) ادامه یافت. با این حال، دفع پروتئین ادراری در سال 2007 افزایش یافت، و کراتینین سرم(Cre) به 1.96 میلی گرم در دسی ليتر افزایش یافت.

در زمان پذیرش، بیمار ۱۵۴٫۲ سانتی متر قد داشت و ۴۴٫۰ کیلوگرم وزن داشت که فشار خون آن ۱۲۸/۶۰ میلی متر و دمای آن ۳۶٫۴ درجه سانتی گراد بود. معاینه فیزیکی هیچ گونه ناهنجاری قلب و ریه ها را آشکار نکرد. مفاصل دست ها، زانوها، مچ پا ها و پاهایش تورم و تغییر شکل دوجانبه ای از خود نشان می داد. علاوه بر این اندام های پایینی نیز دارای التهاب بودند. ستون فقرات گردنی او ناپایدار بود، با خم شدن باعث بی حسی در اندام های فوقانی شد.

يافته های آزمايشگاهی به اين قرار بود: 2/4 ميلی گرم بر دسی ليتر، درصد فيلتراسيون گلومرولار 3/9 ميلی ليتر در دقيقه در دقيقه 73/1، پروتئين واکنش گر C(CRP) 9/0 ميلی گرم در دسی ليتر و SAA 2/43 بود. علاوه بر این، فاکتور روماتوئید (RF) در 59 U/mL مثبت بود(طبیعی:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">کلیویبیوپسی برای ارزیابی بیماری کلیوی او انجام شد.

شکل 1. یافته های میکروسکوپی سبک نمونه بیوپسی کلیوی مورد 1. a: PAS stain; ب: لکه PAM; ج: کنگو لکه قرمز; d: AA amyloid; ه: کنگو لکه قرمز; f: میکروسکوپ الکترونی.

بیوپسی کلیوی

بررسی میکروسکوپی سبک نمونه بیوپسی حاوی 4 گلومرولی، اسکلروز جهانی را در هر 4 نشان داد. آتروفی لوله ای شدید وجود داشت، و فیبروز توبولوینترستيال 95٪ کل را اشغال کردکلیویقشر. هر 4 گلومرولی حاوی ساختارهای چند وجهی مواد بی شکل با مرز PAM مثبت بودند. این ماده برای کنگو-قرمز و آمیلوئید A مثبت بود اما برای زنجیره های k و λ، β-2 میکرو گلوبولین و ترانس تی یرتین (شکل ۱) منفی بود. میکروسکوپ الکترونی فیبریل های مرتب شده تصادفی به اندازه 8 تا 12 نانومتر در قطر مربوط به رسوب آمیلوئید (شکل 1f) را نشان داد. آمیلوئیدوز AA از این یافته ها تشخیص داده شد. علاوه بر گلومرولی، نهشه های آمیلوئید عمدتاً در دیواره های شریان بین سلولی و توبولواینترستریتیوم (Figure le) مشاهده شد. بیوپسی اندوسکوپی معده، دوازدهه و کولون، رسوب های AA مثبت را در شریان ها و بافت های کوچک لایه زیرموکوسال (شکل 2a) آشکار کرد.

بدنسازی سیستانچه

دوره بالینی

PSL قطع شد، و در ماه مه سال 2008 با استفاده از فاکتور نکروز محلول تومور(TNF)بازدارنده گیرنده(etanercept;25 میلی گرم در هر 2 هفته)، در ماه مه سال 2008 آغاز شد، اما موثر نبود. تا سپتامبر ۲۰۰۸، Cre به ۶٫۰ میلی گرم در دسی ال افزایش یافت. او تحت عمل جراحی قرار گرفت تا یک مشت شریانی وریدی برای همودیالیز آماده کند. اتانرسپت قطع شد، و یک آنتی بادی گیرنده ضد اینترلئوکین-۶ انسانی(توسیلیکوماب;8 میلی گرم بر کیلوگرم= 360 میلی گرم در ماه) در فوریه 2009 آغاز شد. پس از 3 ماه، CRP او به 0.0 میلی گرم در دسی ليتر کاهش یافت، و درد DAS28-CRP 2.12 بود. بعد از 2 سال ازتوسیلیکومابدرمان، دفع پروتئین ادراری به 1/1 گرم در روز و Cre 0/4 میلی گرم در دسی ليتر کاهش یافت. پس از آن، Cre تا دسامبر ۲۰۱۷ در محدوده ۴٫۵ تا ۵٫۰ میلی گرم بر دسی ال باقی ماند. در حالی که Cre پس از شروع درمان با دنوسوماب (یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی که به فعال کننده گیرنده لیگاند NFkB متصل می شود) برای پوکی استخوان در اکتبر ۲۰۱۸ به ۷٫۱ میلی گرم در دسی ليتر افزایش یافت، در ژوئن ۲۰۱۹ (شکل ۳) باقی ماند.

بیوپسی گاسترودیودن در ماه مه ۲۰۱۳ و مه ۲۰۱۷ انجام شد. در هر دو نوبت، هیچ رسوب آمیلوئیدی در رگ های خونی زیرموکوسال (شکل 2b) شناسایی نشد.

مورد 2

در سال ۲۰۱۲ یک مرد ۷۱ ساله برای ارزیابی در بیمارستان ما بستری شدکلیویاختلال. RA(آرتریت روماتوئید)در سال ۱۹۸۲ تشخیص داده شده بود که دچار آرتروپاتی دست ها و پاهای دوجانبه شد. درمان با BUC و سالازار سولفاپيريدين (SSAP) آغاز شد. در دسامبر ۲۰۰۹، MTX در هفته ۴ میلی گرم اضافه شد، اما به دلیل کم خونی در ژانویه ۲۰۱۰ متوقف شد و PSL (۵ میلی گرم در روز) از فوریه ۲۰۱۰ اضافه شد. اتانرسپت در دسامبر ۲۰۱۰ آغاز شد، و درمان با اباتاسپت (منطقه Fc ایمونو-گلوبولین IgG1 فیوز شده به حوزه خارج سلولی آنتیژن مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک ۴ (CTLA-4)) در مارس ۲۰۱۱ آغاز شد. پس از آن، اوعملکرد کلیهشروع به کاهش کرد.

در پذیرش، او ۱۶۷٫۱ سانتی متر قد داشت و ۵۳٫۰ کیلوگرم وزن داشت، با فشار خون ۱۱۵/۸۳ میلی مترHg و دمای ۳۶٫۹ درجه سانتی گراد. مفاصل هر دو دست متورم و تغییر شکل یافته بودند و پلاسمای اندام های پایینی وجود داشت.

يافته های آزمايشگاهی به اين قرار بود: کر 8/2 ميلی گرم بر دسی ليتر، eGFR 1/19 ميلی ليتر در دقيقه/1.73 متر مربع، CRP 1/0 ميلی گرم در دسی ليتر، آنتی بادی ضد CCP 0/590 U/mL و SAA 5/16 ug/mL بود. دفع پروتئین ادراری 06/0 گرم در روز و حاوی دانه ادرار بود.<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

اولین بیوپسی کلیوی

بررسی میکروسکوپی نور از aکلیوینمونه بیوپسی حاوی 25 گلومرولی اسکلروز جهانی را در 7 نشان داد. آتروفی لوله ای شدید بود، و فیبروز توبولوینترستيال~ 80٪ کل را اشغال کردکلیویقشر. رسوب های Amorphous در گلومرولی، قطب عروق گلومرولار، شریان های بین لوبولار، و منطقه توبولواینتراستیتال شناسایی شد. این ذخایر برای کنگو قرمز و آمیلوئید A مثبت بود اما چنگال ها و λchains منفی، β-2 میکروگلوبولین، و ترانس تی یرتین (شکل 4) بودند. بیوپسی معده و دوازدهه همچنین رسوب آمیلوئید AA را در شریان ها و بافت های کوچک لایه زیرموکوسال (شکل 5a) آشکار کرد. این یافته ها منجر به تشخیص آمیلوئیدوز AA شد.

دوره بالینی

PSL به 2 میلی گرم در روز نوار شد، و abatacept قطع شد، در حالی کهتوسیلیکومابدر اوت ۲۰۱۲ آغاز شد. امتیاز DAS28-CRP در فوریه ۲۰۱۷ به ۱٫۵٫PSL کاهش یافت. Cre از 2.82 به 2.5 میلی گرم در دسی ليتر کاهش یافت و در ژوئن 2019 در 2.3 میلی گرم در دسی ليتر باقی ماند (شکل 6).

نمونه برداری دوم کلیوی

دومیکلیویبیوپسی در آوریل ۲۰۱۴ انجام شد. بررسی میکروسکوپی نور از aکلیوینمونه حاوی 36 گلومرولی نشان داد اسکلروز جهانی در فیبروز Tubulointerstitial اشغال~ 80٪ از کل قشر. رسوب آمیلوئید در گلومرولی و شریان های کوچک در مقایسه با نمونه برداری اول بدون تغییر یا کمی افزایش یافت. با این حال، بیوپسی تکرار گاسترودیودن کاهش مشخصی در رسوب آمیلوئید نشان داد (شکل 5b).

بدنسازی سیستانچه

بحث

اوکودا و همکارانش ۱۹۹ بیمار را مورد بررسی قرار دادند که در آن ها AA آمیلوئیدوز از ژانویه ۲۰۱۲ تا دسامبر ۲۰۱۴ تشخیص داده شد. بیماری اولیه آرتریت روماتوئید در 3/60 درصد، بیماری خودایمنی طبقه بندی نشده در 1/11 درصد، بدخیمی در 0/7 درصد، بیماری التهابی روده در 5/4 درصد، عفونت مزمن در 5/4 درصد و بیماری کسلمن در 0/4 درصد بود. تظاهرات بالینی عمده متوسط بودکلیویاختلالدر 46.2 درصد، پروتئینوری متوسط در 30.7 درصد، و اسهال در 32.2 درصد. تشخیص این بیماری با بیوپسی مخاطی معده و دندان در 3/66 درصد، بیوپسی کلیوی در 1/22 درصد، بیوپسی میوکارد در 5/5 درصد و بیوپسی چربی شکمی در 0/4 درصد انجام شد. سرکوب تولید SAA برای کنترل آمیلوئیدوز AA مهم است. SAA در کبد به دلیل تحریک توسط سیتوکین های طرفدار التهابی مانند IL-6، TNF، و IL-1 تولید می شود، بنابراین کاهش سطح چنین سیتوکین هایی برای کاهش SAA مطلوب است. اگرچه سطح SAA توسط مهارکننده های TNF-α و عواملی که CTLA-4 را هدف قرار می دهند، مانند آباتاسپت کاهش می یابد، اما عادی سازی همیشه به دست نمی آورد. از سوی دیگر گزارش شده است که درمان با مهارکننده های I-6 می تواند سطح SAA را در اکثر بیماران طبیعی کند [2,5]. از جملهکلیویعوارض پیچیده RA(آرتریت روماتوئید), گزارش های گلومرولو نفریت غشایی تکثیری, نفروپاتی غشایی, و آمیلوئیدوز AA مکرر [6]. با توجه به ارتباط بین -6 و آسیب کلیه های هستولوژیک، آزمایش ها در موش ها نشان داده است که I-6 هیپرتروفی گلومرولی و تکثیر مگانژال را ترویج می کند [7]. کورودا و همکاران[8] مهارکننده های TNF-α را به 14 بیمار مبتلا به آمیلوئیدوز ثانویه AA به RA (اینفلیکسیماب در 10 بیمار و اتانرسپت در 4 بیمار) تجویز کردند و کاهش هر دو CRP و SAA را گزارش کردند. 9 نفر از 14 بیمار دو بار تحت بیوپسی مخاطی گوارشی قرار دادند و کاهش رسوب آمیلوئید را نشان دادند. با توجه بهعملکرد کلیه، بهبود ترخیص کراتینین (CCr) در 4 نفر از 14 بیمار مورد توجه قرار گرفت، در حالی که در 5 بیمار بدون تغییر بود و در 3 بیمار وخامت نشان داد. دفع پروتئین ادراری در 3 نفر از 14 بیمار کاهش یافت، در حالی که بدون تغییر in6 بود و در 3 افزایش یافت. علاوه بر این، ایشی و همکاران [9]، رگرسیون قابل توجهی از رسوب آمیلوئید مخاطی معده و دوازدهه را در عرض 4 ماه از شروع درمان با پردنیسولون و اتانرسکیپت در RA گزارش کردند.(آرتریت روماتوئید)بیمارانی که آمیلوئیدوز AA داشتند و اثر ضد التهابی مهارکننده TNF-α برای ترویج رگرسیون رسوب آمیلوئید گزارش شد. علاوه بر این، یامادا و همکاران [10] گزارش RA(آرتریت روماتوئید)بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک و آمیلوئیدوز AA درکلیویبیوپسی، که در آن پروتئینوری به زودی پس از شروع به طور چشمگیری بهبود یافتتوسیلیکوماب.

به این ترتیب گزارش هایی در مورد بهبود کوتاه مدت وجود داشته استعملکرد کلیهو دفع پروتئین ادراری (جدول 1)، اما هیچ گزارش قبلی در مورد نگهداری عملکرد کلیه برای یک دوره طولانی (1l سال و 7 سال در 2 مورد ما) وجود دارد. در 27 بيمار مبتلا به RA نسوز(آرتریت روماتوئید)که قبلا با حداقل یک آماده سازی بیولوژیکی درمان شده بود، Addimanda و همکاران[11] بررسی پارامترهای مختلف در 3 ماه و 6 ماه پس از شروعتوسیلیکومابدرمان. در مقایسه با پایه، آنها در بر داشت کاهش CRP RF، آنتی بادی ضد CCP، ESR، و DAS28، و دوز استروئید نیز می تواند کاهش یابد.توسیلیکومابهمچنین گزارش شده است که برای بیمارانی که در برابر دیگر عوامل بیولوژیکی مقاوم بودند موثر است. همچنین کورتسی و همکاران[12] دفع پروتئین ادراری، GFR وتوسیلیکومابمیزان ادامه در 12 بیمار مبتلا به آمیلوئیدوز AA از نظر توتولوژیک تایید شد. هشت بیمار RA(آرتریت روماتوئید), 6 تا سابقه درمان بازدارنده TNF-α و 2 مورد در حال حاضر در دیالیز بودند. دفع پروتئین ادراری 3/±/5 گرم در روز و GFR در آغاز 6/53 بود.توسیلیکوماب. پس از مدت پیگیری متوسط 13 ماه،توسیلیکوماباز 12 بيمار (58 درصد) می توان به صورت 7 نفر ادامه يافت.توسیلیکوماببرای کنترل فعاليت بيماری در 6 نفر از 8 بيمار مبتلا به RA موثر بود(آرتریت روماتوئید).کلیویآمیلوئید پیشرفت را در 3 بیمار نشان داد و در 3 پایدار بود، در حالی که دفع پروتئین ادراری به طور پیوسته کاهش یافت. در بین 6 بیمار مبتلا به RA(آرتریت روماتوئید)که قبلا با مهارکننده های TNF-α شده بود، آمیلوئیدوز در l بهبود یافت و در 3 پایدار بود.

در بیماران مبتلا به نفروپاتی IgA، "نقطه بدون بازگشت (PNR)"، پس از آن پیشرفت به مرحله پایانیکلیویبیماری اجتناب ناپذیر می شود، گزارش شده است که یک Cre از 2.0 میلی گرم در دسی ال (معادل eGFR از 30-35 میلیL/min/1.73m2)[13]. با این حال ، 2 مورد ما نشان می دهد کهتوسیلیکومابدرمان ممکن است قادر به حفظ باقی ماندهعملکرد کلیهin RA(آرتریت روماتوئید)بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز AA و بیماری کلیوی مرحله پایانی، در نتیجه تغییر PNR برای RA(آرتریت روماتوئید)با AA آمیلوئیدوز به دلیل عملکرد کلیوی هر دو بیمار (eGFR: 19.1 و 9.3mL/min/1.73m²) به مدت 6 سال و 8 سال پس از شروع حفظ شد.توسیلیکومابترتیب.

مزایای مرد cistanche

مراجع

[1] Papa R, Lachmann HJ. ثانويه ، AA ، آميلويدوز . Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amyloidosis -Benefits and prospects of IL-6 inhibitors. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R, et al.توسیلیکوماببهبود بیماری های قلبی در یک بیمار همودیالیزی با AA آمیلوئیدوز ثانویه بهآرتریت روماتوئید. Amyloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. اولین بررسی در سطح کشور از 199 بیمار مبتلا به آمیلوئید آمیلوئیدوز در ژاپن. Intern Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G,Laborde HA.کلیویآمیلوئیدوز ثانویه بهآرتریت روماتوئید: بهبودی پروتئینوری وعملکرد کلیهبهبود باتوسیلیکوماب. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.کلیوییافته های بیوپسی و همبستگی های کلینیکوپاتولوژی درآرتریت روماتوئید. آرتروز ريم . 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ,Bodine DM, Dubar CE,Nienhuis AW. بیان اینترلئوکین ۶ اختلال تنظیم شده سندرمی شبیه به بیماری کسلمن در موش ها تولید می کند. J Clin Invest.1990;86:592-599.