کل گلیکوزیدهای گیاه سیستانش دسرتیکولا با القای بازسازی عصبی عروقی از طریق مسیر Nrf- 2/Keap-1 در موش‌های صحرایی MCAO/R باعث بهبود عملکرد عصبی می‌شوند.

زمینه:

طب سنتی چینی Cistanche deserticola برای بیماری های قلبی عروقی و عروق مغزی معتبر گزارش شده است. با این حال، اجزای فعال آن برای محافظت از سکته مغزی ایسکمیک مشخص نیست. هدف ما بررسی اجزای فعال C. deserticola در برابر سکته مغزی ایسکمیک و همچنین مکانیسم‌های بالقوه آن بود.

مواد و روش ها:

ما اثرات محافظتی مغز عصاره های C. deserticola، گلیکوزیدهای کل (TGs)، پلی ساکاریدها (PSs)، و الیگوساکاریدها (OSs) را در مدل موش انسداد عروق مغزی میانی (MCAO/R) بررسی کردیم. 2، 3، 5-رنگ آمیزی تری فنیل تترازولیوم کلرید (TTC) برای ارزیابی حجم انفارکتوس مغزی استفاده شد، و از روش آبی ایوانز برای ارزیابی نفوذپذیری سد خونی مغزی (BBB) ​​استفاده شد. سپس عبارات CD31، a-SMA، PDGFRb، SYN، PSD95، MAP{9}}، ZO{10}}، claudin-5، occludin، Keap-1، و Nrf{{ 13}} با استفاده از وسترن بلات یا ایمونوفلورسانس آنالیز شدند و فعالیت های MDA، SOD، CAT و GSH-Px با استفاده از کیت ها آنالیز شدند.

نتایج:

درمان TGs به طور قابل توجهی نمرات نقص عصبی و حجم انفارکتوس را کاهش داد، رگ زایی و بازسازی عصبی را ارتقا داد و به طور موثر یکپارچگی سد خونی-مغزی را در مقایسه با گروه مدل حفظ کرد. علاوه بر این، TGs به طور قابل توجهی سطوح MDA را کاهش داد و فعالیت های آنتی اکسیدانی (SOD، CAT و GSH-Px) را در مغز افزایش داد. در همین حال، TGها به طرز قابل توجهی بیان Keap{3}} را کاهش دادند و انتقال هسته‌ای Nrf-2 را تسهیل کردند. در مقابل، هیچ اثر محافظتی برای گروه های PS و OSs مشاهده نشد.

نتیجه:

TGها اجزای اصلی فعال C. deserticola در برابر آسیب‌های مغزی ناشی از MCAO/Rinduced هستند و محافظت عمدتاً از طریق مسیر Nrf-2/Keap-1 انجام می‌شود.

کلیکمحصول طبیعی عصاره دسرتیکولای سیستانچ

معرفی

سکته مغزی به عنوان یکی از علل اصلی مرگ و میر و ناتوانی در جهان در نظر گرفته می شود (دونان و همکاران، 2008). تقریباً 87 درصد از تمام موارد سکته مغزی توسط سکته مغزی ایسکمیک ایجاد می شود (Ovbiagele و Nguyen-Huynh، 2011). در حال حاضر، موثرترین عامل و تنها داروی مورد تایید FDA که برای درمان سکته مغزی ایسکمیک استفاده می شود، یک فعال کننده پلاسمینوژن بافت نوترکیب است. با این حال، تعداد زیادی از بیماران سکته مغزی به دلیل بازه زمانی درمانی باریک آن و خطر جدی عوارض هموراژیک، به این دارو پاسخ نمی‌دهند (لی و همکاران، 2012؛ شلینگر و کورمان، 2014). چالش اصلی درمان ترومبولیتیک، آسیب ایسکمی/ریپرفیوژن مجدد (I/R) است که علت اصلی آسیب مغزی و تخریب عملکرد در نظر گرفته می‌شود. خونرسانی مجدد پس از ایسکمی مغزی خطر خونریزی مغزی را افزایش می دهد در حالی که منجر به آسیب عصبی عروقی و تولید گونه های اکسیژن فعال بیش از حد (ROS) می شود که به سد خونی مغزی آسیب می رساند (Alluri et al., 2015). چندین مطالعه تایید کرده اند که اختلال BBB یکی از دلایل اصلی پاتوژنز سکته مغزی ایسکمیک است (Cao et al., 2016b).

BBB عمدتاً از سلول های اندوتلیال، پری سیت ها، آستروسیت ها، نورون ها و غشای پایه تشکیل شده است. اجزای اصلی BBB سلول‌های اندوتلیال ریز عروقی مغز هستند که توسط اتصالات محکم به هم متصل می‌شوند، بنابراین مولکول‌های برون‌زا را به داخل مغز محدود می‌کنند. تغییرات پاتولوژیک اتصالات سفت - به ویژه اکلودین، کلودین-5 و زونولا انسداد-1 (ZO-1) - به طور قابل توجهی بر عملکرد BBB در طول سکته مغزی ایسکمیک، به ویژه نفوذپذیری سد تأثیر می‌گذارد (Liu et al. همکاران، 2014؛ هو و همکاران، 2018؛ لیو و همکاران، 2019). در طول دوره های I/R، ROS بیش از حد یکی از عوامل اصلی است که منجر به آسیب مستقیم نورون های مغز می شود (دینگ و همکاران، 2014). تولید بیش از حد ROS منجر به تخریب اتصالات خاص و اختلال BBB می شود که منجر به ورود مولکول های اگزوژن به مغز از طریق BBB می شود که منجر به تشدید آسیب مغزی می شود (Cheon et al., 2016; Zhang QY et al., 2017). بنابراین، محافظت از BBB توسط آنتی اکسیدان ها به عنوان یک راه بالقوه برای جلوگیری از آسیب خونرسانی مجدد در نظر گرفته شده است.

علاوه بر تجزیه BBB، I/R می تواند منجر به آسیب عصبی عروقی و مرگ نورون شود (یونگ و همکاران، 2010). در طول سکته مغزی، افزایش مرگ سلول های عصبی ممکن است ناشی از استرس اکسیداتیو باشد (چی و همکاران، 2018)، و مطالعات متعدد نشان داده اند که ROS شدت سکته مغزی و آسیب عصبی را تشدید می کند (Kondo et al., 1997; Crack et al., 2001; کراک و همکاران، 2006). اگرچه کارآزمایی‌های بالینی نتایج رضایت‌بخشی به دست نیاورده‌اند، محافظت عصبی هنوز یک استراتژی امیدوارکننده برای درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد است (مورتی و همکاران، 2015). بنابراین، یافتن داروهای محافظت کننده عصبی موثر برای درمان سکته مغزی برای بیماران سکته مغزی مفید است.

طب سنتی چینی (TCM) اقداماتی را برای مداخله در برابر عدم تعادل داخلی بدن انجام می دهد (Gaire, 2018). با توجه به پاتوژنز پیچیده سکته های مغزی ایسکمیک، اثر چند عاملی TCM و اجزای فعال آن نقش مهمی در درمان سکته های مغزی ایفا می کند. Cistanche deserticola YC Ma که در مناطق خشک یا نیمه خشک در سراسر مغولستان و شمال غربی چین گسترده شده است، بیش از 1،{3}} سال است که در چین یک گیاه دارویی TCM به طور گسترده برای درمان بیماری های مختلف مانند فراموشی و افسردگی استفاده می شود. . مطالعات فارماکولوژیک مدرن نشان داد که عصاره‌های خام C. deserticola فعالیت‌های دارویی متعددی مانند افزایش عملکرد یادگیری و حافظه، محافظت عصبی، تقویت ایمنی، اثرات آنتی‌اکسیدانی، ضد پیری و ضد خستگی را نشان می‌دهند (Ko and Leung, 2007؛ Wang et al. ، 2012؛ لی و همکاران، 2015). تجزیه و تحلیل شیمیایی C. deserticola نشان داد که ترکیبات اصلی آن شامل گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید، گلیکوزیدهای ایریدوئید، پلی ساکاریدها و الیگوساکاریدها است (جیانگ و تو، 2009). با این حال، اجزای فعال C. deserticola برای محافظت از مغز خیلی واضح نیستند.

خاصیت محافظت عصبی C. deserticola به پتانسیل درمانی آن در بیماری های مرتبط با شناختی مانند سکته مغزی و افسردگی و همچنین بیماری آلزایمر اشاره دارد (Wang et al., 2017). با این حال، تحقیقات در مورد تأثیر C. deserticola بر سکته مغزی، از جمله اجزای فعال و مکانیسم‌های عمل آن، بسیار محدود است.

در کار فعلی، ما اثر محافظتی سه عصاره از C. deserticola، گلیکوزیدهای کل (TGs، گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی، و سایر گلیکوزیدها)، پلی ساکاریدها (PSs)، و الیگوساکاریدها (OSs) را بر آسیب‌های I/R مغزی بررسی کردیم. یافته های ما ممکن است به کاربرد بالینی دقیق C. deserticola کمک کند و یک عامل کاندید برای درمان سکته مغزی ایسکمیک ارائه دهد.

مواد و روش ها

مواد شیمیایی و معرف ها

ساقه Cistanche deserticola از آلاشان، مغولستان داخلی خریداری شد و توسط یکی از نویسندگان (P.-F. Tu) شناسایی شد. TGs، PSs و OSs طبق روش گزارش شده قبلی ما تهیه شده اند (Gao et al., 2015). تجزیه و تحلیل کمی TGs با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) همانطور که قبلا توضیح داده شد (Li et al, 2019) انجام شد و کروماتوگرام آن در شکل 1 نشان داده شده است. و 2'-acetylakteoside. محتوای آنها به ترتیب 163.05 mg/g، 4.125 mg/g، 41.66 mg/g، 22.655 mg/g و 12.045 mg/g است. محتوای PS و OS به ترتیب 69.42 درصد و 65.24 درصد است که توسط HPLC و تجزیه و تحلیل فنل-سولفوریک اسید تعیین شده است (Zhang A. et al., 2018; Shi et al, 2019).

مراجع استاندارد اکیناکوزید (A0282)، توبولوزید A (A0942)، آکتئوزید (A0280)، ایزواکتئوزید (A0281) و 2'- استیللاکتئوزید (A0943) از Chengdu Must Biotechnology (سیچوان، چین) خریداری شد. خلوص تمام استانداردها بیش از 98 درصد است. کیت های رنگ آمیزی Nissl H&E از Boster (ووهان، چین) خریداری شد. Edaravone (T0407-1) ​​از Target Mol (شانگهای، چین) خریداری شد. خرگوش ضد موش MAP{10}} (ab32454)، Nrf-2 (ab31163)، PDGFRb (ab32570)، Keap{15}} (ab66620) و ضد موش CD31 (ab24590) خریداری شد از Abcam Inc (کمبریج، MA، ایالات متحده آمریکا). خرگوش ضد موش Claudin5 (BS1069)، ZO{23}} (BS9802M) و Occludin (BS72035) از Bioworld Technology (نانجینگ، چین) خریداری شد. Cell Signaling Technology Inc. (بوستون، MA، ایالات متحده آمریکا) منبع سیناپسین ضد موش خرگوش بود-1 (SYN,5297T), PSD95 (3450T), a-Smooth Muscle Actin (a-SMA,19245T). GAPDH (HRP-60004) از Proteintech Group, Inc. (شیکاگو، ایالات متحده آمریکا) خریداری شد.

آنتی بادی های ثانویه توسط Zhongshan Golden Bridge Biotechnology (پکن، چین) عرضه شد. Hoechst 33258 از Beyotime (جیانگسو، چین) به دست آمد.

حیوانات

موش های Sprague-Dawley (نر، با وزن 250-300 گرم) از فناوری حیوانات آزمایشگاهی Vital River (پکن، چین) به دست آمدند و در یک اتاق تهویه مطبوع قرار گرفتند که در چرخه نور/تاریکی 12 ساعت نگهداری می شد. تمام آزمایش‌های حیوانی توسط دستورالعمل‌های ARRIVE تحقیقات حیوانی انجام شد (Kilkenny et al., 2010; McGrath et al., 2010) و توسط کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات سازمانی مرکز علوم بهداشتی دانشگاه پکن (LA2019123) تأیید شد.

پروتکل های آزمایشی حیوانات

همانطور که قبلاً توضیح داده شد، موش‌ها در معرض MCAO/R قرار گرفتند (وانگ و همکاران، 2{5}}18). به طور خلاصه، شریان کاروتید مشترک چپ (CCA)، شریان کاروتید خارجی (ECA) و شریان کاروتید داخلی (ICA) در معرض دید قرار گرفتند و یک نخ نایلونی مونوفیلامنت 3-0 تا رسیدن به وسط از ECA به داخل ICA قرار داده شد. شریان مغزی (MCA). پس از 1.5 ساعت انسداد MCA، خونرسانی مجدد با برداشتن رشته شبیه سازی شد. در طول عمل جراحی، دمای بدن تمام موش ها در 37.0 درجه حفظ شد.

اداره دارو

موش ها با استفاده از نرم افزار SPSS نسخه 22 به طور تصادفی به شش گروه تقسیم شدند. گروه مدل (MOD)؛ گروه edaravone (دارو مثبت، 6 میلی لیتر / کیلوگرم، EDI)؛ گروه TGs (280 mg/kg، TGs)؛ گروه PSs (280 mg/kg، PS)، و گروه OSs (280 mg/kg، OSs). TGs، PSs و OSs یک بار در روز پس از MCAO/R به مدت 14 روز تجویز شدند. گروه های NOR و MOD با نرمال سالین تحت درمان قرار گرفتند. شماره حیوانات در جدول 1 نشان داده شده است.

اندازه گیری وزن و نمرات اصلاح شده نقص عصبی (NSS)

وزن بدن در روز چهاردهم با استفاده از مقیاس دیجیتال ADVENTURE™ (OHAUS، نیوجرسی، ایالات متحده آمریکا) کنترل شد. توده با توجه به روشی که توسط FJ Wang (وانگ و همکاران، 2018) توصیف شده است، با تجدید نظرهای جزئی ارزیابی شد.

2، 3، 5-رنگ‌آمیزی تری فنیل تترازولیوم کلرید (TTC)

حجم انفارکتوس همانطور که قبلا توضیح داده شد اندازه گیری شد (وانگ و همکاران، 2015). به طور خلاصه، مغزها به هفت بلوک کرونی با فاصله مساوی (2 میلی متر) تقسیم شدند. این مقاطع با 2 درصد TTC (کولابر، پکن، چین) در دمای 37 درجه به مدت 15 دقیقه رنگ‌آمیزی شدند. حجم انفارکتوس (درصد)=(حجم نیمکره ایسکمیک همان طرف - حجم نیمکره ایسکمیک مقابل)/حجم نیمکره ایسکمیک طرف مقابل × 100.

رنگ آمیزی Nissl و H&E

موش ها عمیقاً بیهوش شدند و سپس کل مغز به سرعت از جمجمه خارج شد و با استفاده از 4 درصد پارافورمالدئید ثابت شد و در موم پارافین جاسازی شد و به برش هایی به ضخامت 7 میکرومتر تقسیم شد. مقاطع با Nissl و H&E رنگ آمیزی شدند. در این مطالعه، شش میدان تصادفی 200×200 میکرومتر در هر نمونه بافت با میکروسکوپ نوری ثبت شد. تعداد بدنه های نیسل با نرم افزار IPP نسخه 6.0 (Media Cybernetics، Bethesda، ایالات متحده آمریکا) شمارش شد.

سنجش آبی ایوانز

پس از MCAO/R، 2 درصد EB (Coolaber Science & Technology Co., LTD) به موش ها تزریق شد. دو ساعت بعد، موش‌ها بیهوش شدند و کل مغز به سرعت خارج شد و در استون همگن شد. مواد رویی در طول موج 620 نانومتر توسط یک خواننده جذب 800 TS (BioTek، ایالات متحده آمریکا) آنالیز شدند.

اندازه گیری فعالیت های کاتالاز (CAT)، سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، مالون دی آلدئید (MDA) و گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px)

تمام نمونه های سرم با سرعت 4،{1}} × دور در دقیقه به مدت 15 دقیقه در دمای 4 درجه سانتریفیوژ شدند و سپس برای شناسایی فعالیت های MDA، CAT، SOD، و GSH-Px طبق دستورالعمل سازنده (شرکت صنعتی Jiangsu Meimian، با مسئولیت محدود، چین).

تجزیه و تحلیل وسترن بلاتینگ

بافت‌های مغز (100 میلی‌گرم) جمع‌آوری‌شده از هر موش، همگن شده و در بافر لیز RIPA لیز شدند، و سپس برای تشخیص غلظت پروتئین با استفاده از کیت BCA (Beijing TransGen Biotech Co., Ltd.) تجزیه و تحلیل شدند. پروتئین کل بافت بر روی ژل های 10 درصد SDS-PAGE بارگذاری و به غشای نیتروسلولزی منتقل شد. غشاء با استفاده از شیر بدون چربی 5 درصد مسدود شد، سپس به مدت یک شب با آنتی بادی های اولیه در دمای 4 درجه انکوبه شد. غشاء سپس با یک آنتی بادی ثانویه انکوبه شد. آنالیز وسترن بلات با استفاده از سیستم تصویربرداری دیجیتال Kodak (5200 Multi، Tanon، China) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

آنالیز ایمونوفلورسانس

رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس برای CD31، a-SMA، ZO-1، claudin5، ocludin، PDGFRb، SYN، PSD95، MAP{5}}، Nrf-2 و Keap-1 انجام شد. آنتی بادی های اولیه علیه Nrf-2، CD31، a-SMA، ZO{11}}، claudin5، ocludin، PDGFRb، SYN، PSD95، MAP{14}} و Keap-1 به 1 رقیق شدند. :200 و 1:100، به ترتیب. آنتی بادی های ثانویه الکسا فلور 488 موش ضد خرگوش IgG و رودامین (TRITC) بز ضد خرگوش IgG هر دو به 1:200 رقیق شدند. هسته ها توسط Hoechst 33258 رنگ آمیزی شدند. تصاویر با استفاده از سیستم تصویربرداری کمی آسیب شناسی خودکار Vectra® Polaris (PerkinElmer، USA) گرفته شد. بیان پروتئین با استفاده از نرم افزار IPP نسخه 6.0 تجزیه و تحلیل شد.

تحلیل آماری

تمام داده ها به صورت میانگین ± انحراف معیار توصیف شد. نرم افزار SPSS نسخه 22.{1}} برای تجزیه و تحلیل آماری انجام شد. هنگام مقایسه گروه های مختلف از آنالیز واریانس یک طرفه استفاده شد. P < 0.05 به عنوان تفاوت آماری در نظر گرفته شد.

نتایج

TG ها باعث افزایش وزن بدن و کاهش آسیب های مغزی در موش های صحرایی MCAO/R می شوند

پس از 14 روز درمان با TGs، PSs، Oss، و EDI، وزن بدن، نقایص عصبی، و حجم انفارکتوس موش I/R بررسی شد. نتایج نشان داد که وزن بدن در گروه MOD بسیار کاهش یافته است، در حالی که وزن کاهش یافته در گروه های TGs، PSs و EDI افزایش یافته است (شکل 2A). نمرات نقص عصبی به طور قابل توجهی توسط EDI و TGs کاهش یافت (شکل 2B). برش های مغز در موش های گروه NOR قرمز تیره بود و انفارکتوس وجود نداشت، در حالی که موش های گروه MOD انفارکتوس مغزی بزرگ همان طرف را نشان دادند. پس از درمان TGs، حجم انفارکتوس به طور قابل توجهی کاهش یافت (شکل 2C، D). تیمار PS و OSs هیچ اثر آشکاری بر شاخص های فوق نشان نداد. داده های بالا نشان داد که TG ها می توانند به طور قابل توجهی آسیب مغزی ناشی از I/R را کاهش دهند، اما PS ها و OS ها نمی توانند.

TG ها آسیب هیستوپاتولوژیک را در موش های صحرایی MCAO/R بهبود می بخشد

برای تعیین برخی از اثرات درمان TGs، PSs و OSs بر آسیب هیستوپاتولوژیک، رنگ‌آمیزی H&E برای آشکارسازی آسیب پاتولوژیک انجام شد. ساختارهای هیستومورفولوژیکی مغز در گروه NOR به طور منظم مرتب شد. تغییرات مورفولوژی در گروه های TGs جزئی تر از گروه MOD بود. با این حال، گروه های تیمار PSs و OSs هیچ بهبود قابل توجهی در تغییرات مورفولوژی نشان ندادند (شکل 3).

TG ها آسیب عصبی را پس از موش های I/RI کاهش می دهند

رنگ آمیزی Nissl تغییرات هیستوپاتولوژیک نورون ها را در نیم سایه ناحیه ایسکمیک نشان داد. همانطور که در شکل 4 نشان داده شده است، نورون های طبیعی دارای یک هسته واضح و ساختار دست نخورده بودند. در گروه MOD، نورون ها فضاهای بین سلولی بزرگ شده داشتند. بدن های زیبا ناپدید شدند، منقبض شدند و عمیقاً لکه دار شدند. با این حال، این تغییرات به ندرت در گروه های EDI، TGs و PSs مشاهده شد. این نتایج نشان داد که TGs و PSs می توانند به طور قابل توجهی آسیب عصبی ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد را کاهش دهند.

TG ها اختلال BBB را پس از درمان موش‌های صحرایی/RT کاهش می‌دهند

روش ایوانز آبی روشی کلاسیک برای تحقیق در مورد تغییر نفوذپذیری BBB است. نتایج آزمایش نشان داد که افزایش آبی ایوانز در گروه MOD مشاهده شد، در حالی که آبی ایوانز به طور قابل توجهی در موش های تحت درمان با TG و EDI کاهش یافت. علاوه بر این، بین گروه درمانی PS و OS تفاوت معناداری وجود نداشت (شکل 5). این نتایج نشان داد که TG ها می توانند به طور قابل توجهی اختلال BBB را کاهش دهند.

TG ها رگزایی را در موش های صحرایی آسیب دیده I/R ترویج می کنند

مطالعات جدیدتر نشان می دهد که رگ زایی نقش مهمی در بهبود عملکرد عصبی و پیامدهای پیش آگهی پس از سکته مغزی ایسکمیک حاد ایفا می کند (Yuen et al., 2015). برای ارزیابی اثرات TGs، PSs و OSs بر روی رگزایی، CD31 و a-SMA برای تعیین کمیت تعداد مویرگی استفاده شد. رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس نشان داد که گروه MOD باعث کاهش قابل توجه بیان CD31 (شکل 6A, B) و aSMA (شکل 6C, D) در نیم سایه نواحی ایسکمیک موشهای I/R در مقایسه با موشهای نرمال شد. این نتیجه نشان داد که I/R می‌تواند باعث آسیب عروقی در نیم‌کره‌های قشر ایسکمیک شود. با این حال، درمان TGs و EDI به طور قابل توجهی باعث افزایش تراکم مویرگی، رگزایی، و شریان زایی شد که با افزایش بیان CD31 و a-SMA نشان داد. این نتایج نشان می دهد که TG ها می توانند رگزایی را در نیم سایه ایسکمیک موش های I/R ترویج کنند، اما PS ها و OS ها نتوانستند.

TG ها بیان پروتئین های اتصال محکم را در موش های آسیب دیده I/R افزایش می دهند

اختلال BBB می تواند محتوای آب مغز و تورم بافت را افزایش دهد و منجر به آسیب مغزی شود. پروتئین های اتصال محکم اجزای ساختاری مهم BBB هستند (Tenreiro et al., 2016; Jiang et al., 2018). برای آزمایش اینکه آیا درمان TGs، PSs و OSs بعد از سکته مغزی ممکن است بر یکپارچگی BBB تأثیر بگذارد یا خیر، بیان ZO-1، claudin-5، و اکلودین با تجزیه و تحلیل ایمونوفلورسانس انجام شد. نتایج نشان داد که عبارات کلودین-5، اکلودین و ZO-1 در گروه MOD به طور مشهود کاهش یافته است. با این حال، آنها به طور قابل توجهی پس از 14 روز از مدیریت آن افزایش یافته است. گروه های PS و OS هیچ تغییر قابل توجهی در بیان این پروتئین نشان ندادند (شکل 7). این داده ها نشان داد که TG ها می توانند بیان پروتئین اتصال محکم را تنظیم کنند و یکپارچگی BBB را پس از آسیب I/R حفظ کنند.

TG ها پوشش پری سیتی روی مویرگ ها را در موش های آسیب دیده I/R افزایش می دهند

پوشش پری سیتی روی مویرگ ها نقش مهمی در حفظ یکپارچگی BBB ایفا می کند (Armulik و همکاران، 2010؛ Daneman و همکاران، 2010). بنابراین، ما آزمایش کردیم که آیا پوشش پری سیتی را می توان با درمان TGs، PSs و OS افزایش داد. نتایج آنالیز شدت ایمونوفلورسانس نشان داد که هر دو عبارات PDGFRb و CD31 به طور چشمگیری در گروه MOD کاهش یافتند. تجویز TGs به موش‌های I/R شدت بیان PDGFRb و CD31 را به‌طور قابل‌توجهی بهبود یا حتی افزایش داد، اما هیچ تفاوتی در گروه‌های درمان PSs و OSs مشاهده نشد (شکل 8). بنابراین، درمان TGs می تواند به طور قابل توجهی پوشش پری سیتی را افزایش دهد. این یافته ها بیشتر تایید کرد که TG ها می توانند یکپارچگی BBB را پس از I/R حفظ کنند.

TG ها بازسازی عصبی را در موش های آسیب دیده I/R ترویج می کنند

بر اساس مطالعات متعدد، نوروژنز پس از سکته مغزی می تواند به طور قابل توجهی بهبود عملکردی را بهبود بخشد (گرفکس و وارد، 2014؛ ژانگ و همکاران، 2019). سیناپتوفیزین (SYN)، پروتئین‌های با چگالی 95 پس سیناپسی (PSD{3}}) و پروتئین مرتبط با میکروتوبول 2 (MAP{6}}) به عنوان نشانگر برای بررسی انعطاف‌پذیری عصبی در نیم‌نوم ایسکمیک قشر مغز مورد استفاده قرار گرفتند. برای ارزیابی اثرات درمان TGs، PSs و OSs بر نوروژنز در موش‌های آسیب دیده I/R، ایمونوفلورسانس و وسترن بلات برای عبارات SYN، PSD95 و MAP{8}} انجام شد. همانطور که در شکل‌های 9 و 10 نشان داده شده است، سطح بیان SYN، PSD95 و MAP{12}} در موش‌های I/R پس از 14 روز خون‌رسانی مجدد در مقایسه با موش‌های NOR کاهش یافت، در حالی که درمان TGs و PSs می‌تواند به طور قابل‌توجهی افزایش یابد. سطح بیان آنها را تنظیم کنید. گروه OSs در مقایسه با گروه MOD تغییر معنی داری نداشت. داده ها نشان داد که درمان TGs و PSs قادر است به طور چشمگیری بازسازی عصبی را پس از آسیب I/R ارتقا دهد.

عبارات TGs Alter Nrf-2 و Keap-1 در موش‌های I/R آسیب دیده

استرس اکسیداتیو مکانیسم اصلی بیماریزا در آسیب I/R است (Ya et al., 2018; Yu et al., 2018). مطالعات تأیید کردند که Nrf{2}} تنظیم کننده اصلی پاسخ های آنتی اکسیدانی است (Thompson et al., 2015). برای بررسی پاسخ‌های اکسیداتیو با واسطه Nrf-2 و Keap-1 پس از آسیب I/R، بیان سیتوپلاسمی و همچنین جابجایی هسته‌ای Keap{6}} را ارزیابی کردیم. در همین حال، بیان Nrf{7}} در بافت‌های مغزی موش‌های آسیب دیده I/R نیز مورد سنجش قرار گرفت (شکل‌های 10 و 11). بر اساس تجزیه و تحلیل ایمونوفلورسانس، Nrf{10}} عمدتاً در سیتوپلاسم در گروه NOR قرار دارد. در گروه TGs، بیان Nrf{11}} در محلی سازی سیتوپلاسمی کاهش یافت، اما در هسته تنظیم مثبت شد، و کاهش بیان Keap{12}} نیز مشاهده شد. داده‌ها نشان داد که حفاظت از مغز TGها می‌تواند با مدولاسیون Nrf-2 و Keap-1 مرتبط باشد.

TG ها استرس اکسیداتیو بافت مغز را در موش های آسیب دیده I/R کاهش می دهند

برای تایید اثرات آنتی اکسیدانی TGs، فعالیت های SOD، CAT، GSH-Px، و MDA در موش های آسیب دیده I/R مورد بررسی قرار گرفت. در شکل 12، محتوای MDA به طور قابل توجهی در گروه MOD افزایش یافت و در همان زمان، فعالیت SOD، CAT و GSH-Px نسبت به موش‌های معمولی کاهش یافت. در مقابل، درمان TGs منجر به کاهش قابل توجهی در محتوای MDA و افزایش فعالیت‌های SOD، CAT و GSH-Px شد. این نتایج بیشتر فعالیت آنتی اکسیدانی TGs را تایید کرد.

بحث

بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که TCM C. deserticola فعالیت‌های بیولوژیکی گسترده‌ای دارد، به عنوان مثال، توانایی یادگیری، حافظه و ایمنی را افزایش می‌دهد (دونگ و همکاران، 2007؛ جیانگ و تو، 2009؛ وانگ و همکاران، 2017؛ شیا و همکاران، 2018). با این حال، اجزای فعال C. deserticola برای محافظت عصبی نامشخص است. هدف کار فعلی غربالگری اجزای فعال از C. deserticola در برابر سکته مغزی ایسکمیک در مدل MCAO/R است. سه عصاره از C. deserticola (TGs، PSs، و OSs) برای ارزیابی اثرات آن‌ها بر موش‌های صحرایی MCAO/R و همچنین مکانیسم‌های ممکن استفاده شد. سکته مغزی یک بیماری شایع حاد عروق مغزی است. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که سکته مغزی در مردان شایع تر از زنان است (Sealy-Jefferson et al., 2012; Guzik and Bushnell, 2017).

بنابراین، در آزمایش ما، موش های صحرایی نر برای آزمایش به تصویب رسید. نتایج ما ثابت کرد که القای I/R استرس اکسیداتیو و حجم انفارکتوس را تسریع می‌کند، BBB را می‌شکند و منجر به آسیب عصبی و عروقی مغز می‌شود. پس از غربالگری، TGها حجم انفارکتوس را کاهش داده و بازسازی عصبی و رگ زایی را تقویت می کنند. علاوه بر این، TGs برای حفظ یکپارچگی BBB پس از آسیب I / R مشاهده شد. برعکس، PS ها و OS ها به طور قابل توجهی آسیب I/R را کاهش نمی دهند. بنابراین، TGها بخش فعال اصلی C. deserticola برای محافظت عصبی در نظر گرفته می‌شوند، به طور بالقوه از طریق ارتقاء بازسازی عصبی، رگ‌زایی، و یکپارچگی BBB از طریق فعال‌سازی مسیر Nrf2/Keap{1}}.

شواهد رو به افزایش نشان می دهد که ایجاد گردش وثیقه موثر برای جلوگیری از ایجاد انفارکتوس و نیم سایه ایسکمیک بسیار مهم است و یک درمان حیاتی در مراحل اولیه سکته مغزی ایسکمیک است (ElAli، 2016؛ Iwasawa et al., 2016). تکثیر سلول های اندوتلیال عروقی و سلول های ماهیچه صاف پس از انفارکتوس ایسکمیک، ایجاد گردش خون جانبی را تعیین می کند.

با این حال، مدل‌های ایسکمی یک پدیده مشترک دارند - یعنی استرس اکسیداتیو به طور گسترده در عروق ریز مغز وجود دارد. داده های مطالعه نشان داده است که تعداد زیادی از آنتی اکسیدان ها می توانند عملکرد BBB و خواص رگزایی را مختل کنند (منتور و فیشر، 2017). CD31 و a-SMA به ترتیب نشانگرهای سلول های اندوتلیال عروقی و همچنین سلول های ماهیچه صاف هستند (Saboor et al., 2016). برای بررسی اثر تکثیر سلولی فوق الذکر از عصاره های C. deserticola، ما بیان CD31 و a-SMA را در هموژنه نیم سایه ایسکمیک مغزی بررسی کردیم. داده های ما نشان داد که TG ها به طرز چشمگیری بیان CD31 و a-SMA را افزایش می دهند. با این حال، تفاوت معنی‌داری بین گروه‌های PS و OS وجود نداشت. بنابراین، ما نتیجه گرفتیم که TG ها ممکن است با ترویج رگزایی از طریق افزایش بیان CD31 و a-SMA، آسیب مغزی را کاهش دهند، در حالی که PSs و OSs چنین محافظتی را در برابر آسیب مغزی ارائه نکردند. این نتایج بیشتر تایید کرد که تنها TG ها می توانند از آسیب I/R مغزی جلوگیری کنند.

سکته مغزی ایسکمیک را می توان نتیجه ایسکمی مغزی ناشی از اختلال در انعطاف پذیری عصبی یا بازسازی نواحی مغز دانست. اکثر بیماران سکته مغزی از نقایص عصبی رنج می برند. فعال کردن نوروژنز یک استراتژی امیدوارکننده برای بیماران سکته مغزی برای بهبود عملکردهای عصبی است (کرامر و چوپ، 2000). نوروژنز به طور مستقیم در بازیابی عملکرد عصبی پس از آسیب I/R مغز شرکت می کند (ژانگ و همکاران، 2019). تحقیقات قبلی نشان می‌دهد که TGها می‌توانند میزان بقای سلول‌های هرمی هیپوکامپ را بهبود بخشند و نوروژنز را القا کنند (لیان و همکاران، 2017). استرس اکسیداتیو باعث از بین رفتن نورون ها در طول بسیاری از بیماری ها مانند پارکینسون، سکته مغزی و غیره می شود (دوان و سی، 2019؛ سینگ و همکاران، 2019). Nrf{5}} بسیاری از ژن‌های مربوط به محافظت عصبی را در ناحیه پروموتور خود رونویسی می‌کند، به طور عمده شامل SOD، MDA، CAT و لیگازهای گلوتامیل سیستئین و غیره (Satoh et al., 2006). پروتئین‌های SYN، PSD-95، و MAP-2 که ارتباط نزدیکی با تشکیل سیناپسی و انتقال عصبی دارند، می‌توانند نشانگرهای انعطاف‌پذیری عصبی تحقیقاتی در ناحیه نیم سایه ایسکمیک در نظر گرفته شوند. پس از مطالعه، متوجه شدیم که درمان با TG ها می تواند به طور قابل توجهی بیان PSD95، SYN، و MAP را افزایش دهد، که نشان می دهد محافظت مغزی TGs با افزایش انعطاف پذیری عصبی در طول I/R مرتبط است. با این حال، حیف است که هیچ تفاوت آشکاری بین PS ها و همچنین گروه های سیستم عامل وجود ندارد. این نتایج نشان داد که TG ها می توانند انعطاف پذیری عصبی را پس از آسیب I/R مغزی افزایش دهند.

تحقیقات تصویربرداری در بیماران سکته مغزی نشان داد که اختلال عملکرد BBB را می توان به عنوان یک ویژگی قابل توجه از هر مغز ایسکمیک در نظر گرفت (Bang et al., 2007). TJ ها که از پروتئین های سیتوپلاسمی، پروتئین های گذرنده و مولکول های چسبنده پیوندی بین سلول های اندوتلیال مویرگی تشکیل شده اند، در حفظ یکپارچگی BBB بسیار مهم هستند (Ye et al., 2019). در میان آنها، ZO-1، کلودین-5 و اکلودین مهمترین پروتئین های TJ هستند. شواهد فزاینده نشان می دهد که افزایش نفوذپذیری BBB ناشی از ایسکمی عموماً با تغییرات ZO-1، کلودین-5 و اکلودین مرتبط است (Cao et al., 2016a; Page et al., 2016; Yu. و همکاران، 2017؛ لیو و همکاران، 2018).

در این کار، نتایج نشان داد که اگرچه TGها می‌توانند به‌طور قابل‌توجهی بیان پروتئین‌های ZO-1، کلودین-5 و اکلودین را در بافت‌های مغزی القا شده با MCAO افزایش دهند، نه PSs و نه OSs این کار را نکردند. BBB از سلول های اندوتلیال مغزی تشکیل شده است و ارتباط نزدیکی با پری سیت ها دارد (Nyul-Toth et al., 2016). پری سیت ها برای یکپارچگی BBB حیاتی هستند (بل و همکاران، 2010). سکته مغزی ایسکمیک باعث مرگ پری سیت و جدا شدن از سلول های اندوتلیال مغز در مرحله حاد می شود، بنابراین عروق میکروسکوپی را بی ثبات می کند و خواص BBB را تغییر می دهد (Zechariah et al., 2013). داده‌های ما نشان داد که TGها می‌توانند پوشش پری سیتی را روی مویرگ‌ها افزایش دهند و سطح بیان ZO-1، کلودین-5 و اکلودین را افزایش دهند. این پدیده ها ثابت کردند که TG ها می توانند به طور موثری از یکپارچگی BBB پس از آسیب I/R مغزی محافظت کنند. به طور خلاصه، TGs ممکن است آسیب مغزی را به طرق مختلف کاهش دهند، مانند ترویج رگ زایی، بهبود انعطاف پذیری عصبی و حفظ یکپارچگی BBB.

سپس مسیر سیگنالینگ را برای کشف مکانیسم زیربنایی محافظت از مغز TG بررسی کردیم. فرآیند آسیب I/R چند عاملی است و بنابراین مکانیسم های متعددی در پاتوژنز دخیل هستند. استرس اکسیداتیو یک عامل خطر اساسی است که به آسیب مغزی ناشی از I/R کمک می کند (سودا و همکاران، 2013)، مانند آسیب ساختار BBB، اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی، و تشدید آسیب عصبی ایسکمیک (Xiong et al., 2015; Caglayan). و همکاران، 2019؛ پریستلی و همکاران، 2019).

بنابراین، استرس اکسیداتیو به یک هدف درمانی جذاب در آسیب مغزی ناشی از I/R تبدیل شده است. آنزیم‌های فاز 2 که توسط فاکتور هسته‌ای E2-عامل مرتبط-2 (Nrf-2) واسطه می‌شوند، وسیله مهمی برای محافظت نورون‌ها در برابر استرس اکسیداتیو در نظر گرفته شده‌اند (سوزوکی و یاماموتو). ، 2015؛ یا و همکاران، 2018). شواهد فزاینده نشان می دهد که فعال شدن Nrf{7}} در طول I/R یک هدف درمانی بالقوه برای محافظت عصبی است (دینگ و همکاران، 2015؛ ژانگ آر و همکاران، 2017). Nrf{10}}، به عنوان یک تنظیم کننده مهم دفاع آنتی اکسیدانی درون زا، واسطه سطح هم اکسیژناز 1 (HO{12}}) و سایر آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند NAD(P)H کینون اکسیدوردوکتاز 1 (NQO1) است. SOD، CAT، GSH، و MDA (Siow و همکاران، 2007؛ دینگ و همکاران، 2014). علاوه بر این، Nrf{17}} نقش تنظیم کننده مهمی در رگزایی دارد. مطالعه حاضر نشان می‌دهد که Nrf{18}} می‌تواند به طور قابل‌توجهی در فرآیند رشد عروقی افزایش یافته و فعال شود (وی و همکاران، 2013).

همانطور که قبلاً توضیح داده شد (جیانگ و تو، 2009)، TGها حاوی ترکیبات فعال زیستی زیادی هستند، به عنوان مثال، اکیناکوزید، توبولوزید A، اکتئوزید، ایزواکتئوزید و 2'-استیلاکتئوزید، و برخی از آنها عملکردهای محافظت کننده عصبی پس از آسیب I/R مغزی نشان دادند. پنگ و همکاران، 2016). اکیناکوزید دارای اثرات فارماکولوژیک زیادی است، مانند آنتی اکسیدان، ضد پیری، محافظت عصبی، ضد التهاب، ارتقاء سیکاتریزاسیون، محافظت از کبد، تقویت استخوان سازی و فعالیت های ضد تومور (Yu et al., 2016; Li et al., 2018؛ Zhang Y. و همکاران، 2018؛ جی و همکاران، 2019؛ Xu و همکاران، 2019).

اخیرا، اکیناکوزید به عنوان یک آنتی اکسیدان قوی در سیستم عصبی مرکزی شناسایی شده است (Lu et al., 2016). اکیناکوزید می تواند محتوای MDA را کاهش دهد و فعالیت های SOD و GSHPx را در آسیب ایسکمی مغزی بهبود بخشد، و تجزیه و تحلیل اتصال مولکولی نشان داد که اکیناکوزید ممکن است به Keap-1 متصل شود و منجر به انتقال هسته ای Nrf-2 شود (Li et al., 2018). مطالعه Xia نشان داد که اکتئوزید می‌تواند حجم انفارکتوس و محتوای آب مغز را برای بهبود نقایص عصبی در موش‌های MCAO/R با کاهش استرس اکسیداتیو کاهش دهد (Xia et al., 2018). مطالعات دیگر نشان داده‌اند که ایزواکتئوزید می‌تواند فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان سلولی، SOD و CAT را در سلول‌های V{7}} تیمار شده با H2O افزایش دهد (چای و همکاران، 2005). بر اساس گزارش های فوق از ترکیبات فعال موجود در TG ها، می توان نتیجه گرفت که TG ها می توانند از طریق مسیرهای آنتی اکسیداسیون در برابر سکته مغزی ایسکمیک محافظت کنند.

من در مورد اثرات محافظت کننده عصبی گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید (PhGs) بر آپوپتوز ناشی از H2O{1} در سلول های PC12 از طریق مسیر Nrf2/ARE گزارش دادم (Li et al., 2018). این PhGها با تحریک جابجایی هسته‌ای Nrf2 و افزایش بیان‌های HO{6}}، NQO1، زیرواحد کاتالیزوری گلوتامات-سیستئین لیگاز (GCLC) و زیرواحد تعدیل کننده لیگاز گلوتامات-سیستئین (GCLM) به طور قابل توجهی سرکوب شدند (Li et al., 2018). ؛ گونگ و همکاران، 2019).

بنابراین، این یافته‌ها نشان می‌دهند که مسیر Nrf-2/ARE نقش مهمی در اثرات محافظتی با واسطه PhGs روی سلول‌های عصبی بازی می‌کند. به طور مشابه، در این مطالعه، ما دریافتیم که TG ها می توانند سطح MDA را کاهش دهند و سطوح SOD، CAT و GSH-Px را در موش های I/R افزایش دهند. در همین حال، TG ها می توانند بیان Nrf2 را در هسته تنظیم کنند، بیان مربوطه را در سیتوپلاسم کاهش دهند، و به طور قابل توجهی بیان Keap{4}} را کاهش دهند. بنابراین، مسیر Nrf-2/Keap-1 ممکن است در اثرات محافظت عصبی ناشی از TG دخیل باشد. اعتبار سنجی بیشتر این مسیر کشت سلولی آزمایشگاهی با مدل‌های آسیب محرومیت از اکسیژن-گلوکز/اکسیژناسیون مجدد در آینده انجام خواهد شد. همچنین عصاره C. deserticola در مطالعه ما به مدت 14 روز به طور مداوم تجویز شد. از آنجایی که نوروژنز بزرگسالان بر تفسیر اثرات محافظت کننده عصبی در طول 14 روز خونرسانی مجدد تأثیر می گذارد، نوروژنز را نمی توان از طرح آزمایش فعلی ما در بررسی اثر محافظت عصبی CT ها حذف کرد. این محدودیت تحقیق ماست.

در نتیجه، این TGs از C. deserticola است که می‌تواند رگ‌زایی و نوروژنز را افزایش دهد و همچنین یکپارچگی BBB را در موش‌های آسیب I/R حفظ کند، اما نه PS و OSs. تأثیرات را می توان با فعال کردن مسیر Nrf-2/Keap-1 واسطه کرد.

بیانیه در دسترس بودن داده ها

داده‌های خام پشتیبان نتیجه‌گیری این مقاله توسط نویسندگان، بدون رزرو بی‌مورد، در اختیار هر محقق واجد شرایط قرار می‌گیرد.

بیانیه اخلاق

این کار بر اساس دستورالعمل آزمایشات حیوانی دانشگاه پکن انجام شد. پروتکل های مطالعه توسط کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات در مرکز علوم بهداشت دانشگاه پکن (LA2019123) تایید شد.

مشارکت های نویسنده

YJ، KZ و PT این تحقیق را طراحی کردند. FW این تحقیق را انجام داد. FW و RL داده ها را تجزیه و تحلیل کردند. FW، RL، و JC دستنوشته و تجزیه و تحلیل HPLC را نوشتند. JC، KZ، YJ، و PT نسخه خطی را اصلاح کردند.

منابع مالی

این مطالعه توسط پروژه تحقیق و توسعه کلید ملی (2017YFC1702400، 2019YFC1711000)، بنیاد ملی علوم طبیعی چین (81773932)، و برنامه ملی تحقیق و توسعه فناوری کلید ملی "نوآوری دارویی جدید" چین (2018ZX{6}) پشتیبانی شد. ).

منابع

Alluri، H.، Anasooya Shaji، C.، Davis، ML، and Tharakan، B. (2015). محرومیت از اکسیژن و اکسیژن رسانی مجدد به عنوان یک مدل آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد در شرایط آزمایشگاهی برای مطالعه اختلال عملکرد سد خونی مغزی. J. Vis. انقضا 99, e52699. doi: 10.3791/52699

Armulik، A.، Genove، G.، Mae، M.، Nisancioglu، MH، Wallgard، E.، Niaudet، C.، و همکاران. (2010). پری سیت ها سد خونی مغزی را تنظیم می کنند. طبیعت 468 (7323)، 557–561. doi: 10.1038/nature09522

Bang, OY, Buck, BH, Saver, JL, Alger, JR, Yoon, SR, Starkman, S., et al. (2007). پیش‌بینی دگرگونی هموراژیک پس از درمان کانالیزاسیون مجدد با استفاده از تصویربرداری تشدید مغناطیسی نفوذپذیری T2*. ان نورول. 62 (2)، 170-176. doi: 10.1002/ana.21174

بل، RD، وینکلر، EA، ساگار، AP، سینگ، آی.، لارو، بی.، دین، آر.، و همکاران. (2010). پری سیت ها عملکردهای کلیدی عصبی عروقی و فنوتیپ های عصبی را در مغز بزرگسالان و در طول پیری مغز کنترل می کنند. نورون 68 (3)، 409-427. doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.043

Caglayan، B.، Kilic، E.، Dalay، A.، Altunay، S.، Tuzcu، M.، Erten، F.، و همکاران. (2019). آلیل ایزوتیوسیانات استرس اکسیداتیو و التهاب را با تعدیل مسیرهای Nrf2/HO-1 و NF-kappaB در آسیب مغزی تروماتیک در موش کاهش می‌دهد. مول. Biol. 46 (1)، 241-250. doi: 10.1007/s{10}}

Cao, G., Jiang, N., Hu, Y., Zhang, Y., Wang, G., Yin, M., et al. (2016a). Ruscogenin با سرکوب فعال سازی التهابی TXNIP/NLRP3 و مسیر MAPK، اختلال عملکرد سد خونی مغزی ناشی از ایسکمی مغزی را کاهش می دهد. بین المللی جی. مول. علمی 17 (9)، 1-17. doi: 10.3390/ijms17091418

Cao, G., Ye, X., Xu, Y., Yin, M., Chen, H., Kou, J., et al. (2016b). تزریق پودر YiQiFuMai اختلال عملکرد سد خونی مغزی و ادم مغزی را پس از آسیب کانونی ایسکمی خونرسانی مجدد مغزی در موش بهبود می بخشد. دارو دس. توسعه دهنده آنجا 10، 315-325. doi: 10.2147/dddt.S96818

Chae, S., Kim, JS, Kang, KA, Bu, HD, Lee, Y., Seo, YR, et al. (2005). فعالیت آنتی اکسیدانی ایزواکتئوزید از Clerodendron trichotomum. J. Toxicol. محیط زیست Health A 68 (5)، 389-400. doi: 10.1080/15287390590900750

Cheon، SY، Cho، KJ، Kim، SY، Kam، EH، Lee، JE، و Koo، BN (2016). انسداد کیناز 1 تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز فعالیت متالوپروتئیناز 9 ماتریکس را در سلول های اندوتلیال مغز و آپوپتوز متعاقب آن در نورون ها را پس از آسیب ایسکمیک کاهش می دهد. جلو. سلول عصبی. 10, 213. doi: 10.3389/fncel.2016.00213

چی، اچ، چانگ، هی و سانگ، تی کی (2018). مکانیسم های مرگ سلول های عصبی در بیماری های عصبی عمده بین المللی جی. مول. علمی 19 (10)، 1-18. doi: 10.3390/ ijms19103082

کراک، پی جی، تیلور، جی ام، فلنتجار، نیوجرسی، دی هان، جی.، هرتزوگ، پی.، ایانلو، آرسی، و همکاران. (2001). افزایش اندازه انفارکتوس و تشدید آپوپتوز در گلوتاتیون پراکسیداز-1 (Gpx{2}}) مغز موش در پاسخ به آسیب ایسکمی/ خونرسانی مجدد. J. Neurochem. 78 (6)، 1389–1399. doi: 10.1046/j.1471- 4159.2001.00535.x

کراک، پی جی، تیلور، جی ام، علی، یو.، منسل، ا.، و هرتزوگ، پی جی (2006). نقش بالقوه NF-kappaB در مرگ سلول های عصبی در موش گلوتاتیون پراکسیداز{2}} در پاسخ به آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد. سکته مغزی 37 (6)، 1533-1538. doi: 10.1161/01.Str.0000221708.17159.64

Cramer, SC, and Chopp, M. (2000). ریکاوری، انتوژن را مرور می کند. گرایش های عصبی. 23 (6)، 265-271. doi: 10.1016/s0166-2236(00)01562-9

Daneman، R.، Zhou، L.، Kebede، AA، و Barres، BA (2010). پری سیت ها برای یکپارچگی سد خونی مغزی در طول جنین زایی مورد نیاز هستند. طبیعت 468 (7323)، 562–566. doi: 10.1038/nature09513

Ding, Y., Chen, M., Wang, M., Wang, M., Zhang, T., Park, J., et al. (2014). محافظت عصبی توسط استیل{1}}کتو-بتا-بوسولیک اسید، در آسیب مغزی ایسکمیک، شامل مسیر دفاعی Nrf2/HO-1 می‌شود. علمی Rep. 4, 7002. doi: 10.1038/srep07002

دینگ، ی.، چن، ام.، وانگ، ام.، لی، ی.، و ون، ا. (2015). پس از درمان با 11- کتو-بتا-بوسلیک اسید آسیب ایسکمی-خونرسانی مجدد مغزی را بهبود می بخشد: مسیر Nrf2/HO-1 به عنوان یک مکانیسم بالقوه. مول. نوروبیول. 52 (3)، 1430-1439. doi: 10.1007/s{13}}

دونگ، کیو، یائو، جی، فانگ، جی ان، و دینگ، ک. (2007). خصوصیات ساختاری و فعالیت ایمونولوژیکی دو پلی ساکارید قابل استخراج با آب سرد از Cistanche deserticola YC Ma. کربوهیدرات. Res. 342 (10)، 1343-1349. doi: 10.1016/j.carres.2007.03.017

دانان، GA، فیشر، M.، Macleod، M.، و دیویس، SM (2008). سکته. Lancet 371 (9624)، 1612-1623. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60694-7

دوان، کیو، و سی، ای. (2019). MicroRNA{1}} آسیب نورون هیپوکامپ ناشی از Abeta را در بیماری آلزایمر با کاهش KLF2 از طریق مسیر سیگنالینگ Nrf2 در مدل موش تشدید می‌کند. جی. بیوشیمی سلولی. 120 (9)، 15891-15905. doi: 10.1002/jcb.28861

العلی، ع. (1395). مفهوم سیگنال دهی واحد عصبی عروقی در کنترل تعادل ظریف بین آسیب و ترمیم پس از سکته مغزی ایسکمیک. بازسازی کننده عصبی Res. 11 (6)، 914-915. doi: 10.4103/1673-5374.184485

Gaire، BP (2018). طب گیاهی در سکته مغزی ایسکمیک: چالش ها و چشم اندازها چانه. جی. اینتگر. پزشکی 24 (4)، 243-246. doi: 10.1007/s11655-018-2828-2

Gao, Y., Jiang, Y., Dai, F., Han, Z., Liu, H., Bao, Z., et al. (2015). مطالعه بر روی ترکیبات ملین در Cistanche deserticola YC Ma. مد. چانه. پزشکی 17 (04), 19–22 به علاوه 26. doi: 10.13313/j.issn.1673-4890.2015.4.003

گونگ، ایکس، ژو، ی.، رن، ک.، بای، ایکس، ژانگ، سی، و لی، ام. (2019). گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید از Paraboea martini از سلول های فئوکروموسیتوم (PC12) موش در برابر آسیب سلولی ناشی از پراکسید هیدروژن محافظت می کنند. Biosci. بیوتکنول. بیوشیمی. 83 (12)، 2202-2212. doi: 10.1080/09168451.2019.1654359

گرفکس، سی، و وارد، NS (2014). سازماندهی مجدد قشر بعد از سکته مغزی: چقدر و چقدر کاربردی است؟ عصب شناس 20 (1)، 56-70. doi: 10.1177/ 1073858413491147

گوزیک، ا.، و بوشنل، سی (2017). اپیدمیولوژی سکته مغزی و مدیریت عوامل خطر. Continuum (Minneap Minn) 23 (1, Cerebrovascular Dis), 15– 39. doi: 10.1212/con.0000000000000416

Hu, S., Wu, Y., Zhao, B., Hu, H., Zhu, B., Sun, Z., et al. (2018). Panax notoginseng ساپونین ها از سلول های اندوتلیال ریز عروقی مغز در برابر اختلال عملکرد سدی ناشی از محرومیت از اکسیژن-گلوکز/پرفیوژن مجدد از طریق فعال سازی مسیر سیگنالینگ آنتی اکسیدانی PI3K/Akt/Nrf محافظت می کنند. مولکول های 23 (11)، 1-17. doi: 10.3390/molecules23112781

Iwasawa, E., Ichijo, M., Ishibashi, S., and Yokota, T. (2016). توسعه حاد گردش خون جانبی و چشم انداز درمانی در سکته مغزی ایسکمیک بازسازی کننده عصبی Res. 11 (3)، 368-371. doi: 10.4103/1673-5374.179033

Ji، S.، Li، S.، Zhao، X.، Kang، N.، Cao، K.، Zhu، Y.، و همکاران. (2019). نقش محافظتی گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید تورنوزید B و ساواتیزید A در بیماری آلزایمر. انقضا آنجا پزشکی 17 (5)، 3755-3767. doi: 10.3892/item.2019.7355

جیانگ، ی.، و تو، پی اف (2009). تجزیه و تحلیل ترکیبات شیمیایی در گونه Cistanche. J. کروماتوگر. 1216 (11)، 1970-1979. doi: 10.1016/ j.chroma.2008.07.031

جیانگ، تی، یو، جی تی، ژو، ایکس سی، وانگ، اچ اف، تان، ام اس، کائو، ال.، و همکاران. (2014). پیش شرطی سازی حاد متفورمین با فعال سازی اولیه اتوفاژی وابسته به AMPK، محافظت عصبی را در برابر ایسکمی کانونی مغزی ایجاد می کند. برادر J. Pharmacol. 171 (13)، 3146-3157. doi: 10.1111/bph.12655

Jiang، X.، Andjelkovic، AV، Zhu، L.، Yang، T.، Bennett، MVL، Chen، J.، و همکاران. (2018). اختلال عملکرد سد خونی مغزی و بهبودی پس از سکته مغزی ایسکمیک. Prog. نوروبیول. 163-164، 144-171. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.10.001

یونگ، جی، کیم، جی اس، چن، اچ.، مایر، سی ام، ناراسیمهان، پی، سونگ، YS، و همکاران. (2010). خونرسانی مجدد و اختلال عملکرد عصبی عروقی در سکته: از مکانیسم های اساسی تا استراتژی های بالقوه برای محافظت عصبی مول. نوروبیول. 41 ({2}})، 172-179. doi: 10.1007/s12035-010-8102-z

کیلکنی، سی، براون، دبلیو جی، کاتیل، آی سی، امرسون، ام.، و آلتمن، دی جی (2010). بهبود گزارش تحقیقات علوم زیستی: دستورالعمل های ARRIVE برای گزارش تحقیقات حیوانی. PLoS Biol. 8 (6)، e1000412. doi: 10.1371/ژورنال. bio.1000412

Ko، KM، و Leung، HY (2007). افزایش ظرفیت تولید ATP، فعالیت آنتی اکسیدانی و فعالیت های تعدیل کننده ایمنی توسط گیاهان تقویت کننده چینی یانگ و یین. چانه. پزشکی 2, 3. doi: 10.1186/{5}}

Kondo، T.، Reaume، AG، Huang، TT، Carlson، E.، Murakami، K.، Chen، SF، و همکاران. (1997). کاهش فعالیت سوپراکسید دیسموتاز CuZn باعث تشدید آسیب سلول های عصبی و تشکیل ادم پس از ایسکمی کانونی گذرا می شود. J. Neurosci. 17 (11)، 4180-4189. doi: 10.1523/JNEUROSCI.{8}}

لی، ام.، سیور، جی ال، الجر، جی آر، هائو، کیو، استارکمن، اس.، علی، ال‌کی، و همکاران. (2012). اختلالات نفوذپذیری سد خونی مغزی در سکته مغزی ایسکمیک گردش خون خلفی: فراوانی و ارتباط با تبدیل هموراژیک جی. نورول. علمی 313 ({3}})، 142-146. doi: 10.1016/j.jns.2011.08.048

Li, N., Wang, J., Ma, J., Gu, Z., Jiang, C., Yu, L., et al. (2015). اثرات محافظتی عصبی گیاه درمانی از راه دور بر بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر متوسط. جایگزین مکمل مبتنی بر شواهد. پزشکی 2015, 103985. doi: 10.1155/2015/103985

Li، M.، Xu، T.، Zhou، F.، Wang، M.، Song، H.، Xiao، X.، و همکاران. (2018). اثرات محافظت عصبی چهار گلیکوزید فنیل اتانوئید بر آپوپتوز ناشی از H2O2- بر روی سلول های PC12 از طریق مسیر Nrf2/ARE. بین المللی جی. مول. علمی 19 (4)، 1-17. doi: 10.3390/ijms19041135

لی، آر.، ژائو، ام.، تو، پی، و جیانگ، ی. (2019). تعیین همزمان پنج گلیکوزید فنیل اتانوئید در Cistanches Herba با استفاده از تجزیه و تحلیل کمی چند جزئی توسط یک نشانگر منفرد. جی. چین. فارم. علمی 28 (08)، 537-546. doi: 10.5246/jcps.2019.08.051

Lian, J., Wang, L., Zhao, F., Lin, S., Yan, X., Jia, J., et al. (2017). اثرات گلیکوزیدهای سیستانچ بر شکل‌پذیری مورفولوژیکی سیناپسی در موش‌های با تسریع پیری. J. Baotou Medl Coll. 33 (08)، 78-80. doi: 10.16833/j.cnki.jbmc.2017.08.036

لیو، ی.، وانگ، دی، وانگ، اچ، کو، ی.، شیائو، ایکس، و ژو، ی. (2014). اثر محافظتی HET0016 بر ادم مغزی و اختلال عملکرد سد خونی مغزی پس از ایسکمی/خونرسانی مجدد مغزی. Brain Res. 1544، 45-53. doi: 10.1016/ j.brainres.2013.11.031

لیو، پی، ژانگ، آر، لیو، دی، وانگ، جی، یوان، سی، ژائو، ایکس، و همکاران. (2018). بررسی دوره زمانی نفوذپذیری سد خونی مغزی و تغییرات پروتئین اتصال محکم در مدل موش ایسکمی کانونی دائمی. جی. فیزیول. علمی 68 (2), 121- 127. doi: 10.1007/s12576-016-0516-6

لیو، اس.، چانگ، ال. و وی، سی (2019). مسیر جوجه تیغی صوتی واسطه حفاظت ناشی از کپسول Tongxinluo در برابر اختلال سد خونی مغزی پس از سکته ایسکمیک در موش ها است. کلین پایه. داروسازی سموم 124 (6)، 660-669. doi: 10.1111/bcpt.13186

Lu، CW، Lin، TY، Huang، SK، و Wang، SJ (2016). اکیناکوزید با سرکوب ورود Ca(2 plus) وابسته به ولتاژ و پروتئین کیناز C در پایانه‌های عصبی قشر مغز موش، آزادسازی گلوتامات را مهار می‌کند. بین المللی جی. مول. علمی 17 (7)، 1-13. doi: 10.3390/ijms17071006

McGrath، JC، Drummond، GB، McLachlan، EM، Kilkenny، C. و Wainwright، CL (2010). دستورالعمل برای گزارش آزمایش های مربوط به حیوانات: دستورالعمل های ARRIVE. برادر J. Pharmacol. 160 (7)، 1573-1576. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00873.x

منتور، اس.، و فیشر، دی (2017). استرس کاهنده آنتی اکسیدانی تهاجمی رگ زایی سلول های اندوتلیال مغز و عملکرد سد خونی مغزی را مختل می کند. Curr. Neurovasc Res. 14 (1)، 71-81. doi: 10.2174/1567202613666161129113950

Moretti، A.، فراری، F.، و ویلا، RF (2015). محافظت عصبی برای سکته مغزی ایسکمیک: وضعیت فعلی و چالش ها داروسازی آنجا 146، 23-34. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.003

Nyul-Toth, A., Suciu, M., Molnar, J., Fazakas, C., Hasko, J., Herman, H., et al. (2016). تفاوت در ساختار مولکولی سد خونی مغزی در قشر مغز و ماده سفید: مطالعه در سیلیکون، آزمایشگاهی، و خارج از بدن. صبح. جی. فیزیول. دایره قلب فیزیول. 310 (11)، H1702–H1714. doi: 10.1152/ajpheart.00774.2015

Ovbiagele، B.، و Nguyen-Huynh، MN (2011). اپیدمیولوژی سکته مغزی: پیشرفت درک ما از مکانیسم بیماری و درمان Neurotherapeutics 8 (3)، 319-329. doi: 10.1007/s13311-011-0053-1

پیج، اس.، مونسل، ا.، و آل احمد، ای جی (2016). هیپوکسی/ایسکمی مغزی به طور انتخابی مجتمع های اتصال محکم را در سلول های اندوتلیال ریز عروقی مغز انسان مشتق از سلول های بنیادی مختل می کند. Fluids Barriers CNS 13 (1), 16. doi: 10.1186/s12987-016-0042-1

پنگ، اف.، چن، جی.، وانگ، ایکس، زو، سی.، لیو، تی. و زو، آر. (2016). تغییرات در سطوح گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی، فعالیت آنتی اکسیدانی، و سایر صفات کیفی در برش‌های سیستانش دسرتیکولا با پردازش بخار. شیمی. فارم. گاو نر (توکیو) 64 (7)، 1024–1030. doi: 10.1248/CPB.c16-00033

Priestley، JRC، Fink، KE، McCord، JM، و Lombard، JH (2019). فعال سازی NRF2 با Protandim اختلال عملکرد عروقی ناشی از نمک و نادر شدن عروق میکروسکولار را کاهش می دهد. میکروسیرکولاسیون، 26 (7)، e12575. doi: 10.1111/misc.12575

Saboor, F., Reckmann, AN, Tomczyk, CU, Peters, DM, Weissmann, N., Kaschtanow, A., et al. (2016). سلول های دیواره عروقی بیان کننده نستین باعث ایجاد فشار خون ریوی می شوند. یورو تنفس J. 47 (3)، 876-888. doi: 10.1183/13993003.00574-2015

Satoh, T., Okamoto, SI, Cui, J., Watanabe, Y., Furuta, K., Suzuki, M., et al. (2006). فعال سازی مسیر Keap1/Nrf2 برای محافظت عصبی توسط القاء کننده های فاز II الکتروفیل [اصلاح الکتروفیلیک]. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 103 (3)، 768-773. doi: 10.1073/pnas.0505723102

Schellinger، PD، و Kohrmann، M. (2014). یک پنجره زمانی 4.{2}}ساعته برای ترومبولیز داخل وریدی با فعال کننده پلاسمینوژن نوع بافت نوترکیب ایجاد شده است. سکته مغزی 45 (3)، 912-913. doi: 10.1161/ strokeaha.113.002700

Sealy-Jefferson، S.، Wing، JJ، Sanchez، BN، Brown، DL، Meurer، WJ، Smith، MA، و همکاران. (2012). تفاوت‌های جنسیتی مربوط به سن و قومیت در خطر سکته مغزی جند مد. 9 (2)، 121-128. doi: 10.1016/j.genm.2012.02.002

Shi, Z., Wu, Y., Zhu, Y., Cui, Wang, M., Yin, H., et al. (2019). تعیین کمی بتائین، مانیتول، فروکتوز، گلوکز و ساکارز در Cistanches Herba توسط HPLC-ELSD. مد. چانه. پزشکی 32 (6)، 1-11. doi: 10.13313/ j.issn.1673-4890.20190320006

سینگ، دی.، ریتا، KH، شارما، یو.، جاگاناتان، NR، دیندا، AK، و گوپتا، YK (2019). اثر محافظتی عصبی مونو متیل فومارات بر آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد در موش: نقش مسیر Nrf2/HO1 در ناحیه اطراف انفارکتوس. نوروشیمی. بین المللی 126، 96-108. doi: 10.1016/j.neuint.2019.03.010

Siow, RC, Ishii, T., and Mann, GE (2007). تعدیل بیان ژن آنتی اکسیدانی توسط 4-هیدروکسی نونونال: نقش محافظت کننده آتروپاتیک مسیر رونویسی Nrf2/ARE. Redox Rep. 12 (1)، 11-15. doi: 10.1179/ 135100007x162167

سودا، اس.، کاتسورا، ک.، کانامارو، تی.، سایتو، ام.، و کاتایاما، ی. (2013). اسید والپروئیک از طریق مهار استرس اکسیداتیو و التهاب، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد در مغز موش را کاهش می دهد. یورو J. Pharmacol. 707 (1-3)، 26-31. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.020

سوزوکی، تی، و یاماموتو، ام. (2015). اساس مولکولی سیستم Keap1-Nrf2. رادیک آزاد. Biol. پزشکی 88 (Pt B)، 93-100. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006

تنریرو، ام ام، فریرا، آر.، برناردینو، ال.، و بریتو، م.ا (2016). پاسخ سلولی سد خونی مغز به آسیب: نشانگرهای زیستی بالقوه و اهداف درمانی برای بازسازی مغز نوروبیول. دیس 91، 262-273. doi: 10.1016/j.nbd.2016.03.014

تامپسون، JW، Narayanan، SV، Koronowski، KB، Morris-Blanco، K.، Dave، KR، و Perez-Pinzon، MA (2015). مسیرهای سیگنال دهی منجر به محافظت عصبی ایسکمیک میتوکندری. J. Bioenerg. Biomembr. 47 (1-2)، 101-110. doi: 10.1007/s10863-014-9574-8

وانگ، تی، ژانگ، ایکس، و زی، دبلیو (2012). Cistanche deserticola YC Ma "Desert ginseng": بررسی. صبح. جی. چین. پزشکی 40 (6)، 1123-1141. doi: 10.1142/s0192415x12500838

Wang, X., Wang, S., Wang, J., Guo, H., Dong, Z., Chai, L., et al. (2015). اثر محافظتی عصبی Xueshuantong برای تزریق (لیوفیلیزه) در مدل ایسکمی مغزی گذرا و دائمی موش صحرایی. جایگزین مکمل مبتنی بر شواهد. پزشکی 2015, 134685. doi: 10.1155/2015/134685

وانگ، دی، وانگ، اچ، و گو، ال. (2017). فعالیت های ضد افسردگی و بهبود شناختی گیاه سنتی چینی سیستانچ. جایگزین مکمل مبتنی بر شواهد. پزشکی 2017, 3925903. doi: 10.1155/2017/3925903

وانگ، FJ، وانگ، SX، چای، LJ، Zhang، Y.، Guo، H.، و Hu، LM (2018). تزریق Xueshuantong (لیوفیلیزه) همراه با تزریق لیوفیلیزه سالویانولیک از طریق تضعیف استرس اکسیداتیو در برابر آسیب کانونی ایسکمی/خونرسانی مجدد مغزی در موش صحرایی محافظت می کند. Acta Pharmacol. گناه 39 (6)، 998-1011. doi: 10.1038/aps.2017.128Wei, Y., Gong, J., Thimmulappa, RK, Kosmider, B., Biswal, S., and Duh, EJ (2013). Nrf2 به طور مستقل در اندوتلیوم سلولی عمل می کند تا تشکیل سلول نوک و انشعاب عروقی را تنظیم کند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 110 (41)، E3910–E3918. doi: 10.1073/pnas.1309276110

Xia, D., Zhang, Z., and Zhao, Y. (2018). Acteoside استرس اکسیداتیو و آپوپتوز عصبی را در موش‌های مبتلا به آسیب ایسکمی-خونرسانی مجدد مغزی کاهش می‌دهد. Biol. فارم. گاو نر 41 (11)، 1645-1651. doi: 10.1248/bob.b18-00210

Xiong، W.، MacColl Garfinkel، AE، Li، Y.، Benowitz، LI، و Cepko، CL (2015). NRF2 بقای نورون ها را در تخریب عصبی و آسیب حاد عصبی افزایش می دهد. جی. کلین. سرمایه گذاری. 125 (4)، 1433-1445. doi: 10.1172/jci79735

Xu، HT، Zhang، CG، He، YQ، Shi، SS، Wang، YL، و Chou، GX (2019). گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی از Schnabelia centifolia (Benth.) PDCantino باعث افزایش تکثیر استئوبلاست ها می شود. فیتوشیمی 164، 111-121. doi: 10.1016/j.phytochem.2019.05.003

Ya, BL, Liu, Q., Li, HF, Cheng, HJ, Yu, T., Chen, L., et al. (2018). اسید اوریک از طریق فعال کردن Nrf2 و تنظیم بیان فاکتور نوروتروفیک در برابر استرس اکسیداتیو ناشی از ایسکمی کانونی/پرفیوژن مجدد مغزی محافظت می کند. اکسید. پزشکی Cell Longev 2018, 6069150. doi: 10.1155/2018/6069150

Ye, ZY, Xing, HY, Wang, B., Liu, M., and Lv, PY (2019). DL{1}}بوتیل فتالید از سد خونی مغزی در برابر آسیب ایسکمی/هیپوکسی از طریق تنظیم مثبت پروتئین‌های اتصال محکم محافظت می‌کند. چانه. پزشکی J. (Engl.) 132 (11), 1344-1353. doi: 10.1097/cm9.0000000000000232

یو، کیو، لی، ایکس، و کائو، ایکس (2016). اثرات محافظتی قلبی عصاره غنی از گلیکوزید فنیل اتانوئید از گیاه Cistanche deserticola در انفارکتوس میوکارد ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد در موش صحرایی. ان Vasc. سرگ. 34، 234-242. doi: 10.1016/j.avsg.2016.04.002

Yu, N., Wang, Z., Chen, Y., Yang, J., Lu, X., Guo, Y., et al. (2017). اثر بهبود دهنده سوراخ کردن خون در دوازده نقطه جینگ چاه بر ادم مغزی ناشی از ایسکمی مغزی میانی دائمی از طریق محافظت از اتصالات محکم سد خونی مغزی. جایگزین مکمل BMC. پزشکی 17 (1), 470. doi: 10.1186/s{8}}

Yu, W., Gao, D., Jin, W., Liu, S., and Qi, S. (2018). پروپوفول با کاهش تجمع ایسکمیک سوکسینات در آسیب کانونی ایسکمی-خونرسانی مجدد مغزی از استرس اکسیداتیو جلوگیری می کند. نوروشیمی. Res. 43 (2)، 420-429. doi: 10.1007/ s11064-017-2437-z

Yuen، CM، Chung، SY، Tsai، TH، Sung، PH، Huang، TH، Chen، YL، و همکاران. (2015). موج شوک برون بدنی به طور موثر حجم انفارکتوس مغزی را کاهش می دهد و عملکرد عصبی را در موش پس از سکته مغزی ایسکمیک حاد بهبود می بخشد. صبح. J. Transl. Res. 7 (6)، 976-994.

Zechariah, A., ElAli, A., Doeppner, TR, Jin, F., Hasan, MR, Helfrich, I., et al. (2013). فاکتور رشد اندوتلیال عروقی پوشش پری سیتی مویرگ های مغز را افزایش می دهد، جریان خون مغزی را در طول ایسکمی کانونی مغزی بعدی بهبود می بخشد و نیم سایه متابولیک را حفظ می کند. سکته مغزی 44 (6)، 1690-1697. doi: 10.1161/strokeaha.111.000240

Zhang، QY، Wang، ZJ، Sun، DM، Wang، Y.، Xu، P.، Wu، WJ، و همکاران. (2017). اثرات درمانی جدید تصدی گری بر سکته مغزی ایسکمیک: مکانیسم های جدید یکپارچگی BBB اکسید. پزشکی Cell Longev 2017, 7150376. doi: 10.1155/2017/7150376

Zhang, R., Xu, M., Wang, Y., Xie, F., Zhang, G., and Qin, X. (2017). Nrf{1}}یک هدف درمانی امیدوارکننده برای دفاع در برابر استرس اکسیداتیو در سکته مغزی. مول. نوروبیول. 54 (8)، 6006-6017. doi: 10.1007/s12035-016-0111-0

Zhang, A., Yang, X., Li, Q., Yang, Y., Zhao, G., Wang, B., et al. (2018). فعالیت ایمنی محرک پلی ساکاریدهای قابل استخراج با آب از Cistanche deserticola به عنوان یک ادجوانت گیاهی در شرایط in vitro و in vivo. PLoS One 13 (1)، e0191356. doi: 10.1371/journal.pone.0191356

Zhang, Y., Wang, K., Chen, H., He, R., Cai, R., Li, J., et al. (2018). لیگنان های ضد التهابی و گلیکوزیدهای فنیل اتانوئیدی از ریشه Isodon terricolous (D.Don) Kudo. فیتوشیمی 153، 36-47. doi: 10.1016/ j.phytochem.2018.05.017

Zhang, K., Zhang, Q., Deng, J., Li, J., Li, J., Wen, L., et al. (2019). مسیر سیگنالینگ ALK5 نوروژنز و بهبود عملکردی پس از ایسکمی/خونرسانی مجدد مغزی را در موش‌ها از طریق Gadd45b واسطه می‌کند. سلول مرگ دیس. 10 (5)، 360. doi: 10.1038/s41419-019-1596-z

تضاد منافع:

نویسندگان اعلام می کنند که این تحقیق در غیاب هر گونه روابط تجاری یا مالی که می تواند به عنوان تضاد منافع بالقوه تعبیر شود، انجام شده است.

ویرایشگر مدیریت یک وابستگی مشترک را با نویسندگان KZ و YJ اعلام کرد، اگرچه هیچ همکاری دیگری در زمان بررسی وجود نداشت.

حق چاپ © 2020 وانگ، لی، تو، چن، زنگ و جیانگ. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت شرایط Creative Commons Attribution License (CC BY) توزیع شده است. استفاده، توزیع، یا تکثیر در سایر انجمن‌ها مجاز است، مشروط بر اینکه نویسنده (نویسندگان) اصلی و صاحب (ها) حق نسخه‌برداری اعتبار داشته باشند و انتشار اصلی در این مجله با روش آکادمیک پذیرفته شده استناد شود. هیچ گونه استفاده، توزیع، یا تولید مثلی که با این شرایط مطابقت ندارد مجاز نیست.

For more information:1950477648nn@gmail.com