تماس:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*،1

در فولکلور اسلاو، کوشای جاودانه استخوانی، لاغر و لاغر بود. آیا وضعیت او ناشی از محدودیت شدید کالری (CR) بود؟ CR هدف مسیر راپامایسین را غیرفعال می کند و سرعت آن را کاهش می دهدسالخورده. اما اثر افزایش عمر CR شدید با گرسنگی محدود می شود. چه می شود اگر Koscheiضد پیریفرمول شامل راپامایسین است؟ و راپامایسین (یا راپالوگ دیگر) با داروهای معمولی مانند متفورمین، آسپرین، پروپرانولول، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II و مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین ترکیب شد.

مرگ و بیماری سلولی (2014) 5، e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; منتشر شده آنلاین 4 دسامبر 2014

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

حقایق

محدودیت کالری mTOR را غیرفعال می کند و طول عمر را افزایش می دهد

راپامایسین از چاقی جلوگیری می کند و طول عمر را افزایش می دهد

در افسانه ها، قهرمانان با عمر طولانی لاغر، لاغر و استخوانی بودند

سوالات باز

آیا لاغری و طول عمر آنها به دلیل مهار ژنتیکی mTOR بوده است؟

آیا با راپامایسین می توان به لاغری و طول عمر دست یافت؟

نحوه ترکیب پنج بالینی موجودضد پیریداروهایی با محدودیت کالری؟

کوشی بی مرگ (یک شرور در افسانه های روسی، لهستانی و اوکراینی) جاودانه، قوی، استخوانی و لاغر بود (شکل 1). آیا این علاقه او به شاهزاده خانم جوان واسیلیسا، زیبا بود که او را جاودانه کرد؟ آیا به خاطر عشق غم انگیزش اشتهایش را از دست داد؟ یا اینکه او مخفیانه یک راپالوگ مانند راپامین (سیرولیموس)، تمسیرولیموس، اورولیموس و دفورولیموس مصرف می کرد. و آیا Koschei از عدم تحمل گلوکز خیرخواهانه سود می برد؟ یا در مقابل، آیا او به انسولین حساس بود؟ در اینجا چند پاسخ و سؤالات بعدی آورده شده است.

راپامایسین از چاقی جلوگیری می کند

در موش هایی که رژیم غذایی پرچرب دارند، راپامایسین چاقی را کاهش می دهد و از افزایش وزن جلوگیری می کند. در موش ها، راپامایسین (3 بار در هفته) افزایش وزن مرتبط با سن را کاهش داد. 5 همچنین، درمان مزمن (هر روزه) با راپامایسین باعث کاهش چاقی و وزن بدن. 6،7 (در برخی از سویه ها، درمان مزمن روزانه با مقاومت به انسولین (IR) همراه بود، اما بیشتر در مورد دوم). در انسان، راپامایسین اندازه سلول های چربی (آدیپوسیت ها) و وزن بدن را کاهش می دهد.5 در انسان، پیوند کلیه با افزایش وزن همراه است که با راپامایسین قابل پیشگیری است.8 بنابراین، حداقل در دوزهای بالا، راپامایسین می تواند وزن را کاهش دهد. افزایش در موش، موش و انسان. با این حال، Koschei به طور غیرعادی لاغر بود و هیچ اطلاعاتی وجود ندارد که راپامایسین بتواند باعث کاهش وزن شدید شود.

چگونه راپامایسین از چاقی جلوگیری می کند

آ. راپامایسین لیپولیز را افزایش می دهد و اسیدهای چرب را از بافت چربی آزاد می کند. 9-12

ب راپامایسین از ورود لیپوپروتئین ها به بافت ها جلوگیری می کند

ج راپامایسین ترشح انسولین را کاهش می دهد، بنابراین از چاقی ناشی از انسولین جلوگیری می کند.

د راپامایسین از تمایز سلول های چربی جلوگیری می کند.10،14-16

راپامایسین لیپولیز را افزایش داده و کاهش می دهد، این می تواند منجر به هیپرلیپیدمی شود (برای توضیح طرحواره 2 در 17 مراجعه کنید). هیپرلیپیدمی (یا دیس لیپیدمی) نشانگر زیستی درمان با دوزهای بالای راپامایسین و اویرولیموس است. دیس لیپیدمی ناشی از راپالوگ یک نشانه خیرخواهانه از اثرات درمانی است. در واقع راپامایسین از تصلب شرایین جلوگیری می کند.18-20

هیپرلیپیدمی به سرعت قابل برگشت است. 21 در نهایت، چربی خون با وجود استفاده مزمن از راپامایسین ناپدید می شود. شایان ذکر است، همانطور که در بیماران پیوند کلیه که راپامایسین دریافت می کردند، هیپرلیپیدمی را می توان با داروهای کاهنده چربی کاهش داد.

اسیدهای چرب توسط ماهیچه ها سوزانده می شوند (مخصوصاً در حین تمرین بدنی) و همچنین توسط کبد به لیپوپروتئین ها اضافه می شوند.

ما می‌توانیم فرض کنیم که دیس‌لیپیدمی خیرخواهانه را می‌توان با موارد زیر کاهش داد:

آ. ورزش بدنی (عضله لیپیدها را می سوزاند).

ب محدودیت کالری

این دو پیش بینی نیاز به آزمایش دارند.

mTOR باعث چاقی و IR می شود. هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) یک مسیر حساس به مواد مغذی است. 24-31

مواد مغذی مانند گلوکز، اسیدهای آمینه و چرب mTOR را فعال می کنند و همچنین انسولین را افزایش می دهند که mTOR را نیز فعال می کند.

در بافت چربی، mTOR باعث تمایز سلول های چربی و هیپرتروفی، افزایش لیپوژنز (سنتز تری گلیسیریدها) و کاهش لیپولیز (هیدرولیز تری گلیسیرید) می شود که منجر به تجمع چربی یا چاقی می شود. در یک چرخه معیوب، چاقی mTOR.32,33 را فعال می کند

برای محدود کردن فعالیت بیش از حد آن، mTOR سیگنال‌دهی انسولین را مسدود می‌کند و باعث IR.34-39 راپامایسین می‌شود و محدودیت کالری (CR) می‌تواند IR.32،34،40-49 را معکوس کند. برای مثال، در مردان سالم، تزریق اسیدهای آمینه باعث فعال شدن mTOR می‌شود که باعث IR می‌شود. 44،46 تجویز 6 میلی گرم راپامایسین قبل از اسیدهای آمینه از IR جلوگیری می کند.

اثر سوء تفاهم: IR خیرخواه

رایج ترین استدلال علیه راپامایسین این است که باعث IR می شود. به نوعی، این تنها شایعه ای است که بسیاری از دانشمندان در مورد راپامایسین شنیده اند. در واقع، عدم تحمل گلوکز و IR در تعداد کمی از جوندگان که روزانه با دوزهای بالای راپامایسین درمان می‌شوند، مشاهده شد. با این حال، این برای سلامت حیوانات مضر نبود. در مقابل، IR با کاهش وزن و/یا افزایش طول عمر همراه بود. علاوه بر این، برخلاف موش‌های C57BL/6، 64 موش HET3 ناهمگن ژنتیکی که از رژیم غذایی راپامایسین استفاده می‌کردند، نسبت به گلوکز حساس بودند اما به انسولین حساس بودند. آنها حتی کمتر در مورد شرایط کلاسیک عدم تحمل گلوکز تماشایی و IR می دانند. کلود برنارد (قرن 19) توضیح داد که در طول گرسنگی انسان و سگ به دیابت گرسنگی برگشت پذیر مبتلا می شوند. 66 اگر حیوان گرسنه (یا انسان) شکر مصرف کند، این قند در ادرار ظاهر می شود و آب را وادار به دنبال کردن آن می کند (پلی یوری). کلمه "دیابت" به معنای افزایش مقدار ادرار (پلی یوری) است. و "ملیتوس" به معنای شیرین است. این طعم شیرین در ادرار توسط یونانیان باستان مشاهده شده بود. بنابراین گرسنگی با قطعی ترین علامت "دیابت شیرین" همراه است. این یک وضعیت برگشت پذیر برای مقابله با گرسنگی است.

چرا گرسنگی توسط شبه دیابت خیرخواهانه بروز می کند؟

در طول روزه‌داری، لیپولیز افزایش می‌یابد و «سوخت» (اسیدهای چرب آزاد و گلیسرول) را برای بافت‌های محیطی فراهم می‌کند. مغز به گلوکز (و کتون ها) وابسته است. در کبد، اسیدهای آمینه به گلوکز (گلوکونئوژنز) و اسیدهای چرب به کتون تبدیل می شوند. برای صرفه جویی در مصرف گلوکز برای مغز، ترشح انسولین مهار می شود و بافت های محیطی به انسولین مقاوم می شوند. سطوح پایین انسولین و IR به صورت عدم تحمل گلوکز ظاهر می شود: اگر فرد گرسنه گلوکز مصرف کند، توسط بافت ها متابولیزه نمی شود، سطح خون آن افزایش می یابد و گلوکز در ادرار ظاهر می شود. همچنین کبد از لیپیدها کتون تولید می کند (برای تغذیه مغز). تولید کتون یکی از مشخصه های دیابت نوع I است. دیابت کاذب ناشی از گرسنگی خیرخواهانه است زیرا با mTOR مهار شده مرتبط است.67 در مقابل، در دوران مدرن، IR (همانطور که ما می دانیم) با چاقی همراه است و منجر به دیابت نوع II می شود.40،13 ​​این IR مضر با بیش از حد همراه است. -فعال سازی mTOR وسالخورده(شکل 2).

محدودیت کالری

CR طول عمر را در گونه های متعددی از کرم تا پستانداران افزایش می دهد. CR11،28،68-81 از بیماری های مرتبط با افزایش سن از جمله سرطان و سارکوپنی جلوگیری می کند. در میان افرادی که CR شدید را تمرین کرده بودند، 40 درصد از افراد CR عدم تحمل گلوکز «شبیه دیابت» را نشان دادند. 85 در تئوری، گرسنگی برای سلامتی مفید است، اما به دلایل واضح - مرگ بر اثر گرسنگی - نمی تواند به اندازه کافی طولانی ادامه یابد. اما دوزهای بالای راپامایسین می تواند CR شدید را بدون کمبود واقعی مواد مغذی تقلید کند، بنابراین اثرات مضر گرسنگی را ندارد.

Koschei گرسنه نبود

قطعا کوشئی گرسنه نبود. او خوب و قوی بود و این با گرسنگی سازگار نیست. روزه‌داری که با «دیابت» (قند در ادرار) آشکار می‌شود، نمی‌تواند آنقدر طول بکشد که طول عمر را افزایش دهد، اما راپامایسین می‌تواند. و از آنجایی که راپامایسین مصرف غذا را کاهش نمی دهد، ممکن است طول عمر را به طور چشمگیری افزایش دهد، در حالی که به طور متوسط ​​از چاقی جلوگیری می کند. نکته مهم این است که راپامایسین عضله اسکلتی و توده استخوانی را افزایش می دهد.86 با توجه به اینکه کوشئی بی مرگ، سالم، قوی (عضلانی) و استخوانی بود، شاید به جای CR شدید، از تقلید کننده CR مانند راپامایسین استفاده کرد.

Rapamycin Plus Moderate CR

از آنجایی که راپامایسین mTOR را مهار می کند اما مصرف غذا را مهار نمی کند، انتظار می رود که راپامایسین به طور نامتناسبی طول عمر را در مقایسه با اثرات متوسط ​​آن بر وزن بدن افزایش دهد. برای مثال، در دوزها و فرکانس‌های پایین، که باعث IR و سایر تغییرات متابولیک نمی‌شوند، راپامایسین همچنان طول عمر را در موش‌ها افزایش می‌دهد. درمان پالس (منقطع) با راپامایسین (یک بار در هفته یا هر هفته یا دوره های کوتاه متناوب) طول عمر را افزایش می دهد، 88-93 در حالی که حساسیت به انسولین حفظ می شود. هفته ها وضعیت متابولیک و ایمنی را بهبود بخشید. موش های تحت درمان با راپامایسین لاغرتر بودند و در برابر IR محافظت می شدند و فعالیت mTORC2 دست نخورده بود. افزایش طول عمر و اثرات ضد سرطانی در تجویز با فرکانس پایین قابل تشخیص بود، زمانی که اثر کمی بر وزن مشاهده شد. با این حال Koschei فوق العاده لاغر بود. ما می توانیم دو سناریو را در نظر بگیریم. اول، او ممکن است از دوزهای بسیار بالایی از راپامایسین برای ابتلا به "دیابت شبه گرسنگی" استفاده کند، که می تواند به دنبال کاهش وزن باشد. (توجه: کاهش وزن از علائم دیابت نوع یک است). اگرچه دوزهای مزمن بالای راپامایسین در برخی از سویه‌های موش باعث IR می‌شود، اما این IR به اندازه «شبه دیابت شیرین» تمام عیار نمی‌رسد. بر اساس سناریوی دوم، Koschei راپامایسین را با CR استاندارد (نه گرسنگی) ترکیب کرد. می توانیم انتظار داشته باشیم که این کار هم طول عمر را افزایش می دهد و هم بافت چربی را از بین می برد. در توافق با سناریوی دوم، Koschei به عنوان حریص شناخته شد، بنابراین CR به طور طبیعی به راپامایسین اضافه شد. و نباید پلی اوره دیابت مانند را تجربه کند زیرا شیرینی یا شکر نمی خورد بلکه رژیم غذایی او از مقدار کمی گوشت (انسان)، ماهی (پری دریایی) و سبزیجات تازه (گزنه) تشکیل شده بود.

بار دیگر در Benevolent IR

در مقابل، IR ناشی از گرسنگی/راپامایسین با mTOR مهار شده همراه است (شکل 1). در همه مدل‌های حیوانی، IR همراه با mTOR کم با افزایش طول عمر و سلامتی همراه است. یا، در

در مقابل، این باید اجتناب شود؟ به عبارت دیگر، آیا باید از دوزهای بالای راپامایسین روزانه استفاده کنیم یا از درمان نبض (مقطع) استفاده کنیم.

جدا از این سوال که آیا IR ناشی از راپامایسین خیرخواهانه است یا خیر، مکانیسم دقیق آن مشخص نیست. در مطالعات مختلف، IR با کم یا زیاد همراه بود

فعال سازی Akt توسط انسولین، 64،94، در حالی که در مطالعات دیگر، راپامایسین علیرغم فعال سازی طبیعی محور Akt، IR را ارتقا داد.6 در کشت سلولی، راپامایسین IR ناشی از گلوکز را معکوس می کند و حتی در استفاده مزمن (2 هفته ای) IR ایجاد نمی کند.

بنابراین، جزئیات IR ناشی از راپامایسین هنوز نامشخص است. آنچه واضح است این است که راپامایسین در دوزهای بالا و پایین، در تجویزهای مزمن و متناوب، طول عمر و سلامت را در موش افزایش می دهد. همچنین، میلیون‌ها انسان روزانه آن را با دوزهای بالا مصرف می‌کردند، حتی اگر بیماران پیوندی و سرطانی در ابتدا در وضعیت بدی قرار داشتند. قابل توجه ترین عوارض جانبی راپالوگ ها (راپامایسین، ترلولیموس، اورولیموس) پیشگیری از سرطان 96-98 و پسرفت هیپرتروفی قلب در گیرندگان پیوند کلیه است. راپالوگ ها داروهای ضد سرطان هستند.

راپالوگ به عنوان داروهای ضد پیری

مواد مغذی مسیر mTOR را فعال می‌کنند که رشد و عملکرد سلولی را هدایت می‌کند و سپس تبدیل مجدد و عملکردهای فوق‌العاده را به دنبال دارد.سالخوردهدر مراحل بعدی زندگی. 111112 راپامایسین پیری را کند می کند و طول عمر را در موش افزایش می دهد. راپامایسین سرعت تبدیل را کاهش می دهد: تبدیل از حالت سکون به پیری برگشت ناپذیر. 122-130 پیری با عملکرد بیش از حد سلولی (افزایش ترشح، هیپرتروفی، التهاب و غیره) مشخص می شود. ترکیبی از عملکردهای بیش از حد و مقاومت سیگنال منجر به تغییرات در هموستاز و شروع بیماری‌های مرتبط با افزایش سن مانند چاقی، آترواسکلروز، فشار خون بالا، تخریب عصبی، پوکی استخوان، سارکوپنی می‌شود. 30،119،137،138 سرطان با راپامی قابل پیشگیری است. 96-98,136,139-146 راپامایسین از بیماری های مرتبط با افزایش سن در جوندگان از دژنراسیون ماکولا و چاقی تا سرطان و اختلال عملکرد قلب جلوگیری می کند.سالخوردهسندرم ها. 93,153 در مورد دوم، راپامایسین در طول عمر متوسط ​​طولانی تر 100 درصد و حداکثر بقا 4300 درصد .153

فرمول ضد پیری

کوشی دائماً با دشمنان می جنگید. بنابراین ورزش جزئی از زندگی روزمره او بود. لیپیدها که توسط راپامایسین به حرکت در می‌آیند، می‌توانند در طول تمرینات بدنی توسط عضله سوزانده شوند. به خودی خود، تمرین بدنی مزمن mTOR را مهار می کند و حساسیت به انسولین را افزایش می دهد. بنابراین، راپامایسین با CR متوسط ​​(بر اساس سبزیجات و ماهی) و ورزش بدنی ترکیب شد.

چندین داروی بالینی مورد تایید و پرکاربرد وجود دارد که می‌توانند به ترکیب راپامایسین CR/ورزش اضافه شوند. آنها شامل متفورمین، آسپرین، مهارکننده های آنژیوتانسین II و پروپرانولول هستند.

تقریباً 50 سال پیش نشان داده شد که فنفورمین و متفورمین، داروهای ضد دیابت که IR را بهبود می بخشند، نیز سرعت خود را کاهش می دهند.سالخوردهو از سرطان در جوندگان جلوگیری می کند. 100،106،155-163 این اثرات از دیدگاه mTOR توضیح داده شده است، و منطق ترکیب راپامایسین و متفورمین را نشان می دهد. 164 دو عامل حتی ممکن است عوارض جانبی یکدیگر را خنثی کنند. برای مثال، در حالی که متفورمین می تواند تولید لاکتات را افزایش دهد، راپامایسین آن را کاهش می دهد.

آسپرین، یک عامل ضد التهابی، التهاب را کاهش می دهد، نشانگر پیری، و همچنین از عملکرد بیش از حد پلاکت های خون و سلول های اندوتلیال جلوگیری می کند. بیماری های مرتبط و عوارض آنها. 177-184 آسپرین طول عمر موش های نر ناهمگن ژنتیکی و حتی در کرم Caenorhabditis elegans را افزایش می دهد.

آنژیوتانسین II مسیر mTOR186 را فعال می کند و در آن نقش داردسالخوردهو بیماری های مرتبط با سن در پستانداران. 187188 اختلال در گیرنده Ang II نوع 1 باعث افزایش طول عمر در موش ها می شود. در

29 ماه، زمانی که همه حیوانات از نوع وحشی مردند، 85 درصد موش‌های فاقد گیرنده هنوز زنده بودند. این موش‌های باقی‌مانده AT1-/- برای 7 ماه دیگر زندگی کردند و طول عمر آنها 26 درصد بیشتر از گروه کنترل بود. انالاپریل، رامیپریل) به طور گسترده ای به عنوان درمان فشار خون بالا استفاده می شود. مهار طولانی‌مدت آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا ARB طول عمر موش‌های پرفشار خون را دو برابر می‌کند. در موش‌های سالم (فشار خون طبیعی)، درمان طولانی‌مدت انالاپریل افزایش وزن بدن و طول عمر طولانی‌مدت را کاهش می‌دهد. با بروز کمتر سرطان

وقوع، در نتیجه نشان می دهد که ARBs ممکن است از توسعه سرطان جلوگیری کند.193

پروپرانولول، یک مسدودکننده غیرانتخابی بتا آدرنرژیک، به طور گسترده برای درمان فشار خون بالا و بیماری ایسکمیک قلبی استفاده می شود. علاوه بر این، پروپرانولول از سرطان 194-197 و استئاتوز کبدی جلوگیری می کند. همچنین، بربرین و استاتین ها را می توان بهضد پیریفرمول، به ویژه با توجه به اینکه استاتین ها از دیس لیپیدمی ناشی از راپامایسین جلوگیری می کنند

نتیجه‌گیری: درس‌های آموخته‌شده از Koschei

سازندگان افسانه ها متوجه شدند که طول عمر فوق العاده با لاغری مرتبط است، در حالی که افراد چاق عمر طولانی ندارند. تصادفی نیست که یکی دیگر از شخصیت های داستان های اسلاوی، بابا یاگا، پای استخوانی (kostianaia noga) بسیار پیر و لاغر بود. او معجون (зелье) پختضد پیریمخلوط، برای Koschei و خودش. اکنون می توانیم با استفاده از داروهای موجود این مخلوط را بسازیم. سنگ بنای فرمول راپالوگ مانند راپامایسین است. با این حال، متخصصان پیری ادعا می کنند که راپامایسین به دلیل عوارض جانبی وحشتناک آن نمی تواند در انسان استفاده شود. این داستان مدرن در مورد عوارض جانبی راپامایسین ممکن است پزشکان را متعجب کند، که راپامایسین، everalimus را برای میلیون ها بیمار در سراسر جهان تجویز کرده اند. اما پزشکان شاغل مقالات علوم پایه را نمی خوانند. چرا این اطلاعات نادرست در میان متخصصان پیری و سایر دانشمندان پایه منتشر می شود. ممکن است به این دلیل باشد که Koschei و بابا یاگا شیطان بودند و موهای بلند و مجعد داشتند (عوارض جانبی). یا دلایل دیگری وجود دارد. در مقاله آتی «آیا بشر مستحق راپامایسین است» درباره این موضوع صحبت خواهم کرد.

تضاد منافع

نویسنده اعلام کرد هیچ تضادی در منافع نیست.