کلید واژه ها

کووید-19، سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک (aHUS)، سیستم کمپلمان، فاکتور H (FH)، پروتئین مرتبط با فاکتور H (FHR)، آسیب کلیه، ماتریکس خارج سلولی (ECM)، گلومرولوپاتی C3

طبق مطالعات مربوطه، سیستانچ یک گیاه سنتی چینی است که قرن هاست برای درمان بیماری های مختلف مورد استفاده قرار می گیرد. داشتن آن از نظر علمی ثابت شده استضد التهاب, ضد پیری، وآنتی اکسیدانخواص. مطالعات نشان داده اند که سیستانچ برای بیماران مبتلا به این بیماری مفید استکلیهبیماری. مواد فعال سیستانچ شناخته شده استكاهش دادنالتهاب, بهتر کردنعملکرد کلیهو سلول های کلیه آسیب دیده را بازیابی می کند. بنابراین، ادغام سیستانچ در برنامه درمان بیماری کلیوی می تواند مزایای بزرگی را برای بیماران در مدیریت شرایط خود ارائه دهد.سیستانچبه کاهش پروتئینوری کمک می کند، سطح BUN و کراتینین را کاهش می دهد و خطر آسیب بیشتر به کلیه را کاهش می دهد. علاوه بر این، سیستانچ همچنین به کاهش سطح کلسترول و تری گلیسیرید کمک می کند که می تواند برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی خطرناک باشد.

برای بیماری کلیوی روی Cistanche Reddit کلیک کنید

برای اطلاعات بیشتر:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

سیستم کمپلمان بازوی باستانی سیستم ایمنی است. به این ترتیب، در فرآیندهای فیزیولوژیکی مختلف، از جمله محافظت در برابر میکروب های بیماری زا و سلول های تومور، دفع مواد زائد مانند سلول های مرده و بقایای سلولی، و حذف کمپلکس های ایمنی نقش دارد. علاوه بر این، چندین عملکرد مکمل "غیر متعارف" دیگر، از جمله نقش در فعال سازی سلول های مختلف، فرآیندهای رشد، و هرس سیناپسی شناخته شده است. فعالسازی مکمل به طور بالقوه برای میزبان مضر است در صورتی که تیک نخورده باشد. بنابراین، اختلال در تعادل بین فعال سازی و مهار آن می تواند منجر به آسیب شناسی های مختلف شود. کلیه یکی از اندام هایی است که در چندین بیماری با واسطه مکمل نقش دارد. این موضوع تحقیقاتی دارای 13 مقاله است که جنبه های مختلف نقش سیستم مکمل در بیماری های کلیوی را پوشش می دهد.

نقش سیستم کمپلمان در سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک

سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک (aHUS) یک میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) با ناهنجاری های مکمل به عنوان عوامل مستعد کننده است. پولاک و همکاران گزارش یک جهش هموزیگوت جدید در جزء C3 مکمل مرکزی، حذف چهار اسید آمینه در دامنه TED مولکول. در بیمار شاخص، سطوح C3 بسیار پایین تشخیص داده شد که نشان دهنده مصرف مکمل به دلیل فعال شدن بیش از حد است. این توسط مدل‌سازی مولکولی پشتیبانی می‌شود، که نشان داد این حذف بر رابط بین C3b و فاکتور H (FH)، یک تنظیم‌کننده حیاتی فعال‌سازی کمپلمان تأثیر می‌گذارد. علاوه بر جهش یافته های C3، واریانت های فاکتور B (FB) می توانند منجر به فعال شدن بیش از حد مکمل شوند. آرادوتیر و همکاران سه نوع FB missense را مورد مطالعه قرار داد، دو مورد در بیماران aHUS و یکی در یک بیمار مبتلا به گلومرولونفریت غشایی پرولیفراتیو شناسایی شد. یکی از جهش‌های FB، D371G یک نوع افزایش عملکرد را نشان داد و افزایش اتصال به C3b را نشان داد، که باعث تشکیل آنزیم‌های کانورتاز C3 و در نتیجه فعال‌سازی بیش از حد مکمل در سنجش با استفاده از سلول‌های میزبان شد. نکته مهم این است که نویسندگان نشان دادند که با استفاده از دانیکوپان، یک مهارکننده فاکتور D، آنزیمی که FB را هنگام اتصال به C3b می شکافد و بنابراین C3bBb کانورتاز را تولید می کند، به طور موثر برش FB و فعال شدن بیش از حد مکمل را نیز در مورد افزایش عملکرد مسدود می کند. جهش یافته FB

فاکتور I آنزیم کلیدی است که C3b را در حضور کوفاکتورها غیرفعال می کند. سلیم و همکاران بیمار مبتلا به نفروپاتی غشایی را گزارش دهید که تحت پیوند کلیه قرار گرفته و پس از پیوند دچار aHUS شده است. تجزیه و تحلیل ژنتیکی بیمار جهش I357M در فاکتور I در هتروزیگوت را نشان داد. در حالی که سطوح آنتی ژنی فاکتور I در بیمار نرمال بود، این واریانت کاهش بیان را در سلول های 293T و مهمتر از آن کاهش فعالیت در حضور تنظیم کننده محلول FH به عنوان کوفاکتور نشان داد، در حالی که فعالیت آن در حضور گیرنده مکمل نوع 1 و پروتئین کوفاکتور غشا (یعنی کوفاکتورهای متصل به غشاء) تحت تأثیر قرار نگرفت. این داده ها نوع I357M فاکتور I را به عنوان یک عامل خطر برای ایجاد aHUS پس از پیوند شناسایی می کند.

FH مهار کننده اصلی مسیر جایگزین (AP) مکمل در مایعات بدن است و سلول های میزبان را از طریق اسید سیالیک و گلیکوزامینوگلیکان ها شناسایی کرده و به آن متصل می شود و AP را در این سطوح نیز مهار می کند. پنج پروتئین مرتبط با FH از طریق تکرار ژن از ژن CFH کدکننده FH، یعنی FHR-1 به FHR- 5، که توسط پنج ژن CFHR کدگذاری شده‌اند، به وجود آمدند. در FHR ها، حوزه های مسئول فعالیت تنظیمی مکمل FH حفظ نشده اند و ممکن است برای اتصال به لیگاندها و سطوح خاص با FH رقابت کنند. به دلیل توالی‌های همولوگ بسیار، ناحیه ژنومی حاوی ژن‌های CFH و CFHR در مجاورت، مستعد بازآرایی، حذف و تکثیر اگزون‌ها یا کل ژن‌ها است. چنین بازآرایی ها و پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی بر خطر ابتلا به چندین بیماری از جمله گلومرولوپاتی aHUS و C3 (C3G) تأثیر می گذارد. پیراس و همکاران تجزیه و تحلیل دقیق این خوشه ژنی را در گروه بزرگی از بیماران توصیف کنید و ژن‌های ترکیبی مختلف، از جمله ژن‌های گزارش‌نشده قبلی، تکثیر کل ژن، یا تکرارهای داخلی در CFH را شناسایی کنید. آنها دریافتند که چنین تغییراتی در aHUS اولیه نسبتاً مکرر است در حالی که به ندرت در اشکال ثانویه aHUS رخ می دهد. این کار ارتباط بازآرایی‌های ژنومی در خوشه ژنی CFH-CFHR با aHUS و پیچیدگی این عوامل ژنتیکی را که اغلب شناسایی آنها دشوار است، برجسته می‌کند.

نقش سیستم کمپلمان در سایر بیماری های کلیوی

یوشیدا و نیشی در بررسی کوچک خود در مورد دخالت سیستم کمپلمان در TMA، یک وضعیت پاتولوژیک ناشی از تشکیل ترومبوس های میکروواسکولار که منجر به ترومبوسیتوپنی، کم خونی همولیتیک میکروآنژیوپاتیک و آسیب اندام می شود، بحث کردند. ترومبوز مویرگی گلومرولی کلیه با اختلال در تنظیم کمپلمان یا فعال شدن بیش از حد کمپلمان ایجاد می شود. درک چگونگی تعامل این اجزای عروقی برای ایجاد استراتژی های درمانی اساسی است.

فعال سازی کمپلمان به پاتوژنز آسیب حاد کلیه (AKI) در بیماران پیوند کمک می کند. AKI با از دست دادن سریع عملکرد کلیه مشخص می شود و همچنان با عوارض و مرگ و میر بالا همراه است. شایع ترین علل AKI عبارتند از آسیب ایسکمی- خونرسانی مجدد کلیه، سپسیس و نفروتوکسین های اگزوژن مانند داروها. AKI مستعد پیشرفت آینده بیماری مزمن کلیه (CKD) و متعاقباً مرحله نهایی بیماری مزمن کلیوی است. در حال حاضر، درمان خاصی برای توقف یا کاهش پیشرفت CKD وجود ندارد. فرانزین و همکاران یافته‌های اخیر در مورد نقش مکمل در انتقال AKI به CKD را مرور کرد. آنها همچنین به چگونگی و زمان استفاده از مهارکننده های مکمل برای جلوگیری از پیشرفت AKI و CKD که عملکرد پیوند را بهبود می بخشد، می پردازند.

آسیب کلیه و عفونت

کلیه دومین عضو شایعی است که تحت تأثیر COVID-19 قرار می‌گیرد.

فایفیستر و همکاران بیوپسی کلیه با نارسایی حاد کلیه برای فاکتورهای مکمل C1q، MASP{1}}، C3c، C3d، C4d و C5b-9 تجزیه و تحلیل شد. مسیر کلاسیک و محصولات رخ C3 به شدت شناسایی شد. کمپلکس حمله غشایی C5b-9 نیز در مویرگ‌های اطراف لوله‌ای، شریان‌های کلیوی و غشای پایه لوله‌ای رسوب کرده است. آنها به این نتیجه رسیدند که مهار مکمل خاص ممکن است یک استراتژی درمانی امیدوارکننده در بیماران کووید{10}} باشد.

بوومیستر و همکاران ارتباط بین واکسن‌های مبتنی بر mRNA Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) و AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV{4}}) مبتنی بر آدنوویروس COVID-19 و aHUS را در جمعیت هلندی شرح داد. آنها واکسیناسیون کووید{7}} را به عنوان یک محرک بالقوه برای شروع یا عود aHUS در بیماران اطفال و بزرگسالانی که تحت درمان با مهار C5 قرار نگرفتند شناسایی کردند. بنابراین، aHUS باید در تشخیص افتراقی بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از واکسن گنجانده شود، به ویژه اگر همراه با کم خونی همولیتیک مکانیکی و آسیب حاد کلیوی باشد، اما در غیاب عوارض عصبی عمده.

ون بیک و همکاران نشان داد که نارسایی کلیه با کاهش FH در پلاسما به عنوان یک نتیجه از شدت بیماری مننگوکوک همراه است. در مطالعه آنها، سطوح سرمی FH و تمام FHR ها از گروهی از بیماران مبتلا به بیماری مننگوکوکی اطفال در مرحله حاد بیماری در مورد گروه سرمی، تشخیص و پارامترهای شدت نایسریا مننژیتید اندازه گیری شد و با سطوح دوران نقاهت در بیماران زنده مانده مقایسه شد. . نویسندگان به این نتیجه رسیدند که غلظت پلاسمایی تمام پروتئین های خانواده FH در طول فاز حاد بیماری مننگوکوک به میزان زیادی کاهش یافته است. با این حال، غلظت پایین FH پلاسمایی عمدتاً با شدت بیماری مننگوکوک و نارسایی کلیوی مرتبط بود.

نقش ماتریکس خارج سلولی و پروتئوگلیکان های سولفات هپاران در تنظیم فعال سازی کمپلمان

اجزای ماتریکس خارج سلولی (ECM) هنگامی که در معرض مایعات بدن قرار می گیرند ممکن است باعث فعال شدن و التهاب موضعی مکمل شوند. اتصال مهارکننده های مکمل محلول به ECM، مانند فاکتور H (FH)، برای جلوگیری از فعال شدن بیش از حد مکمل به صورت موضعی مهم است. فعال شدن کمپلمان پاتولوژیک در غشای پایه گلومرولی در بیماری های کلیوی نقش دارد.

پاپ و همکاران نشان داد که پروتئین های مرتبط با FH FHR-1 و FHR-5 می توانند با ECM تعامل داشته باشند و فعالیت تنظیمی FH را کاهش دهند و فعال سازی مکمل را افزایش دهند. آنها نشان دادند که FHR-1 و FHR-5 مانند FH به عناصر ECM متصل می‌شوند و هر دو FHR به طور رقابتی اتصال FH را محدود می‌کنند، بنابراین تنظیم مکمل را کاهش می‌دهند. از طریق این فعالیت، FHRs ممکن است بر شرایط بیماری زا و التهابی در بیماری های کلیوی، چشمی و مفصلی تأثیر بگذارد.

مطالعه دیگری توسط Loeven و همکاران. نشان داد که تعادل نسبی FH و FHR-1/FHR-5 در گلیکوکالیکس گلومرولی تحت تأثیر گزینش لیگاند با واسطه HS است، که تنظیم مکمل AP را در این محیط تغییر می‌دهد. این یافته‌ها بینش‌های جدیدی را در مورد پاتوژنز C3G ارائه می‌کنند و نشان می‌دهند که آزمایش ژنتیکی روی گروه‌های C3G می‌تواند بیمارانی را شناسایی کند که دارای جهش‌هایی در ژن‌های تولید پروتئوگلیکان HS هستند که منجر به محیطی «مجاز» می‌شود که باعث افزایش FHR نسبت به FH می‌شود. به نوبه خود، این عدم تعادل به طور مستقیم یا غیرمستقیم از طریق رویدادهای محرک اضافی، بی نظمی را تکمیل می کند. این نتایج همچنین به یک درمان بالقوه C3G اشاره می‌کند که در آن FHR-1 و FHR-5 توسط الیگوساکاریدهای کوتاه هپارین O-desulfated حذف می‌شوند، و میل آنها را برای گلیکوکالیکس گلومرولی تغییر می‌دهد.

مدل های تجربی جدید برای تشخیص و درمان بیماری های کلیوی

فعال شدن بیش از حد AP کمپلمان در فاز مایع و روی سطح گلیکومتریکس اندوتلیال گلومرولی علت اصلی C3G است. پیسارنکا و همکاران یک مدل in vitro از فعال‌سازی و تنظیم AP بر روی سطح گلیکومتریکس با استفاده از یک جایگزین ماتریکس خارج سلولی (MaxGel) برای بازسازی AP C3 کانورتاز ایجاد کرد. این مدل مبتنی بر ECM از C3G یک روش تکرارپذیر را ارائه می دهد که توسط آن می توان فعالیت متغیر سیستم مکمل را در زمینه بیماری ارزیابی کرد.

گایکما و همکاران نشان داد که سلول های بنیادی پرتوان القایی انسان (iPSCs) با بیان بیش از حد CD55 و ارگانوئیدهای کلیه مشتق شده از آنها کمتر مستعد فعال سازی مکمل در شرایط آزمایشگاهی هستند و شواهدی برای استفاده از دستکاری ژنتیکی CD55 برای بهبود نتایج پیوند بافت های مشتق شده از iPSC آلوژن ارائه می دهد.

نتیجه گیری

به طور خلاصه، این موضوع تحقیقاتی جنبه‌های جدیدی از دخالت سیستم کمپلمان در بیماری کلیوی، از جمله توصیف عملکردی جهش‌های مرتبط با بیماری، مکانیسم‌های فعال‌سازی و تنظیم، و ارتباط با عفونت‌ها را برجسته می‌کند. علاوه بر این، مدل‌های تجربی جدید برای کمک به تشخیص و تحقیقات بهبود یافته ارائه شده‌اند و پتانسیل مهار مکمل برای جلوگیری یا کاهش آسیب کلیه مورد بحث قرار می‌گیرد.

مشارکت های نویسنده

هر دو نویسنده سهم قابل توجه، مستقیم و فکری در این اثر داشته اند و آن را برای انتشار تایید کرده اند.

منابع مالی

MJ توسط بنیاد Kidneeds (آیووا، ایالات متحده)، برنامه تحقیقاتی و نوآوری Horizon 2020 اتحادیه اروپا تحت توافقنامه کمک مالی شماره 899163 (SciFiMed)، صندوق ملی تحقیق، توسعه و نوآوری مجارستان (گرنت شماره {{2}) پشتیبانی می‌شود. }.1.6-JÖVŐ -2021-00010، و شماره امتیاز RRF-2.3.1- 21-2022-00015 در چارچوب آزمایشگاه ملی تحقیقات و توسعه دارویی "PharmaLab")، و شبکه تحقیقاتی Eötvös Loránd و آکادمی علوم مجارستان (شماره کمک مالی 0106307).

تضاد منافع

نویسندگان اعلام می کنند که این تحقیق در غیاب هر گونه روابط تجاری یا مالی که می تواند به عنوان تضاد منافع بالقوه تعبیر شود، انجام شده است.

یادداشت ناشر

تمام ادعاهای بیان شده در این مقاله صرفاً متعلق به نویسندگان است و لزوماً ادعاهای سازمان های وابسته به آنها یا ناشر، ویراستاران و داوران را نشان نمی دهد. هر محصولی که ممکن است در این مقاله ارزیابی شود، یا ادعایی که ممکن است توسط سازنده آن باشد، توسط ناشر تضمین یا تایید نمی شود.

برای اطلاعات بیشتر: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501