سمیت کلیوی بازدارنده‌های ایمن‌شناختی: تجزیه و تحلیل عدم تناسب از سال 2013 تا 2020 Ⅱ

بحث

تجزیه و تحلیل های آماری ابزار مفیدی هستند

جدول 6 اطلاعات مربوط به تعداد کل و اختصاصی ICI را در جداول احتمالی 2*2 و نتایج محاسبات با تحلیل عدم تناسب نشان می دهد. اگر ROR{6}}25 بالاتر از 1 یا IC025 بالاتر از 0 باشد، فونت پررنگ خواهد بود. (الف) تعداد رکوردهایکلیه AEsبرای ICI گزارش شده است. (ب) تعداد رکوردها با سایر AEهای گزارش شده برای ICI. ج) تعداد رکوردها با هر کدامکلیه AEsبرای سایر داروها (د) تعداد سوابق گزارش شده سایر AEها برای سایر داروها. ROR، نسبت شانس گزارش. ROR025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95٪ ROR. آی سی، جزء اطلاعاتی؛ IC025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95٪ IC.

شکل 1. همه سیگنال‌هایی که نسبت شانس (RORs) گزارش‌دهی داروهای مهارکننده پست بازرسی ایمنی (ICI) را در عوارض جانبی نفروتوکسیک دقیق (AEs) نشان می‌دهند. PT، اصطلاح ترجیحی؛ ROR025، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95٪ ROR. ROR025 بزرگتر از 1 یک سیگنال در نظر گرفته شد.

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

در کمک به تشخیص سیگنال در سیستم های گزارش خود به خودی. در مطالعه قبلی، ROR به عنوان الگوریتم تحلیل ملیت نامناسب برای مشخص کردن طیف، فراوانی و ویژگی‌های بالینی عوارض جانبی مرتبط با ICI انتخاب شد (راشی و همکاران 2019). با این حال، هیچ رویکرد فردی برای تشخیص سیگنال ها کافی نیست و استفاده همزمان از روش های دیگر ضروری است (ون پویجنبروک و همکاران 2002). بنابراین در این مطالعه از دو روش ROR و BCPNN استفاده شده است. انتخاب بازه های زمانی باید به آن توجه شود. در مطالعه قبلی، از عدم تناسب و تحلیل بیزی در داده کاوی برای غربالگری افراد مشکوک استفاده شدعوارض جانبی کلیهپس از مدیریت ICI های مختلف، بر اساس FAERS از ژانویه 2004 تا سپتامبر 2019 (چن و همکاران 2020). با این حال، بازار نسبتا بزرگتر ICI، ipilimumab، در سال 2011 فهرست شد. داده های اضافی نتایج تجزیه و تحلیل را در خطاهای احتمالی افزایش می دهد. مطالعه ما یک مطالعه فارمکووژیلانس بر روی سمیت‌های نفرین مرتبط با ICI بر اساس بیش از 50 میلیون رکورد در دوره مناسب است. این نتیجه گیری ما را در مقایسه با سایر مطالعات پایدارتر می کند.

شکل 2. همه سیگنال هایی که اجزای اطلاعاتی (ICs) داروهای مهارکننده ایست بازرسی ایمنی (ICI) را در عوارض جانبی نفروتوکسیک دقیق (AEs) نشان می دهند. PT، اصطلاح ترجیحی؛ IC{4}}25، انتهای پایینی فاصله اطمینان 95% IC. IC025 بزرگتر از 0 یک سیگنال در نظر گرفته شد.

سمیت کلیوی بر اساس جنسیت

قابل ذکر است، در مقایسه با بیماران مرد، AEهای نفروتوکسیک بیشتر از موارد گزارش شده در بین بیماران زن گزارش شده است (63.66٪ در مقابل 29.96٪). نتیجه نشان می دهد که مردان پس از درمان با داروهای ICI جمعیت پرخطری برای AE های نفروتوکسیک هستند. تحقیقات قبلی نیز این موضوع را تایید کرده است (چن و همکاران 2020). دلیل تفاوت در فراوانی سمیت کلیوی بین مردان و زنان ممکن است به سطح هورمون های جنسی مربوط باشد. هورمون‌های مردانه از نظر افزایش استرس اکسیداتیو، فعال کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین، و تشدید فیبروز در کلیه آسیب‌دیده، اثر مضری دارند، اما هورمون‌های زنانه اثر محافظتی مجدد دارند (Valdivielso et al. 2019). بنابراین، کاربرد بالینی داروهای ICI باید بر روی وقوع سمیت کلیوی در بیماران مرد متمرکز شود.

ارتباط کلی سمیت کلی در کل استفاده از ICI کلیه یک اندام حیاتی برای تولید ادرار، تنظیم الکترولیت ها و آب و هموستاز مواد مغذی و متابولیت ها در بدن است (Liu et al. 2019). داروها یک علت نسبتاً شایع آسیب کلیه هستند (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste alet 2011). سمیت کلیوی ناشی از دارو در بیماران بستری، به ویژه بیماران بخش مراقبت های ویژه، شایع تر است (مهتا و همکاران 2004؛ اوچینو و همکاران 2007؛ موفت و گلدشتاین 2011؛ ​​هاست و همکاران 2015)، و تحت تأثیر پتانسیل نفروتوکسیک ذاتی است. دارو، ویژگی‌های اساسی بیمار که خطر آسیب کلیوی را افزایش می‌دهد و متابولیسم و ​​دفع عامل بالقوه آزاردهنده توسط کلیه‌ها (Perazella 2003، 2005، 2009؛ Markowitz and Perazella 2005). گروه کنترل ممکن است نسبت بیشتری ازسمیت کلیویهمچنین، سوابق ICI ممکن است بسیاری از سمیت های سیستم اندام های دیگر را بیان کند، که ممکن است منجر به بیان عدم ارتباط معنی دار بین شود.AE های کلیویو ICI ها

سمیت کلیوی و آتزولیزوماب

اینکلیه هاتشکیل شده اندگلومرول ها و لوله ها. هیچ تمایلی به سمیت هر قسمت در گروه آتزولیزوماب آشکار نیست (جدول 7)، که ممکن است به مکانیسم این دارو نسبت داده شود. Atezolizumab یک آنتی بادی مونوکلونال IgG1 انسانی مهندسی شده است که به طور انتخابی به PD-L1 متصل می شود و از تعامل آن با PD-1 و B7.1 جلوگیری می کند و در عین حال از تعامل بین PD-L2 و PD-1 جلوگیری می کند. تا حدی، آتزولیزوماب ممکن است اشتها بیشتری نسبت به گیرنده های PD-L1 داشته باشد که روی کلیه پراکنده شده اند، که باید توسط مطالعات تجربی بیشتر تایید شود.

سمیت کلیوی و ICIs اثبات شده

نتایج نشان می دهد کهآسیب حاد کلیه,IgAنفروپاتی و نفریت تفاوت معنی داری با ICI های جزئی نشان می دهند و برخی از این سیگنال ها قوی تر از سایرین بودند (شکل 2). این ممکن است به مکانیسم ICI ها مرتبط باشد. CTLA{1}} بخشی از خانواده ایمونوگلوبولین های B7:CD28 است که در سطح سلول های T یافت می شود و سیگنال مهاری را به سلول T منتقل می کند. PD{6}} بر روی سلول های T بیان می شود و به لیگاندهای آن PD-L1 و PD-L2 که در سلول های سرطانی و سایر سلول های ایمنی بیان می شوند، متصل می شود. آنتی‌بادی‌های ضد PD، مانند نیولوماب، پمبرولیزوماب، و پالیویزوماب، یا PD-L1، مانند MEDI4736 و MPDL3280A با مسدود کردن تعامل PD1 و PD-L1 برای جلوگیری از T، پاسخ سلول‌های T ضد توموری را افزایش می‌دهند. -غیرفعال سازی سلولی (Curran et al. 2010). آسیب حاد کلیه، نفروپاتی IgA و نفریت بیماری‌های پیچیده‌ای هستند که زیرگروه‌های زیادی دارند و علل زیادی برای این بیماری وجود دارد (کورتازار و همکاران 2016؛ مملوک و همکاران 2019). تحقیقات قبلی قادر به توضیح بیشتر در مورد مکانیسم پاتولوژیک نبوده است. اما آنچه مسلم است این است که تغییرات در سیستم ایمنی بر سایر بافت ها تاثیر می گذارد که با ویژگی های بدن انسان همخوانی دارد.

نفریت خود ایمنی و ICIs

نتایج نشان می‌دهد که نفریت خودایمنی و انواعی از داروها از جمله آتزولیزوماب (ROR{0}}.97، IC{025=1.11)، ceiplimab (ROR025=375.35، IC{{) مرتبط هستند. 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) و pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). در مطالعات قبلی ذکر نشده است. بیماری نفریت خودایمنی یک بیماری ناشی از اختلال در سیستم خود ایمنی است. مکانیسم دارویی فوق الذکر ICIs بسیار مرتبط با نفریت خود ایمنی است. بنابراین کادر پزشکی باید در استفاده بالینی به وضعیت جسمانی چنین بیمارانی توجه کنند.

نتیجه

این مطالعه به طور جامع ارتباط ICIs و سمیت‌های کلیوی بالقوه را از عمل دنیای واقعی ارزیابی کرد. به طور کلی، هیچ ارتباط معنی‌داری بین ICIs و AEs کلیه مشاهده نشد، در حالی که تفاوت معنی‌داری بین AEهای مربوط به سمیت کلیوی و atezolizumab در کل وجود داشت. و سمیت کلیوی کلاس خاص در چندین استراتژی ایمونوتراپی ICI شناسایی شد. نتایج جزئی با ادبیات قبلی سازگار بود. نتایج نشان می دهد که آسیب حاد کلیه، نفروپاتی IgA و نفریت تفاوت معنی داری با ICI های جزئی نشان می دهند. در همان زمان، اکتشافاتی نیز ظاهر شده است. نفریت خودایمنی و انواعی از داروها از جمله آتزولیزوماب، سمیپلیماب، ایپیلیموماب، نیولوماب و پمبرولیزوماب مرتبط هستند. در کاربرد بالینی ICI باید به بیماران به ویژه بیماران مرد و بیماران مسن مبتلا به آسیب حاد کلیه، نفریت، نفریت خودایمنی و غیره توجه شود.نفروتوکسیکAEs. AE های مرتبط ازسمیت کلیویباید توسط پزشکان یادآوری شود.

قدردانی

این مطالعه توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (81303315) و بنیاد علوم طبیعی استان لیائونینگ (20180550342) تامین شده است.

منابع

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)عوارض جانبی کلیهبه دنبال استفاده از رژیم‌های مختلف مهارکننده ایست بازرسی ایمنی: یک مطالعه فارماکوپیدمیولوژی در دنیای واقعی از داده‌های نظارت پس از بازاریابی. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar، FB، Marrone، KA، Troxell، ML، Ralto، KM، Hoenig، MP، Brahmer، JR، Le، DT، Lipson، EJ، Glezerman، IG، Wolchok، J.، Cornell، LD، Feldman، P.، استوکس، MB، Zapata، SA، Hodi، FS، و همکاران. (2016)

ویژگی‌های بالینی آسیب‌شناسی آسیب حاد کلیه مرتبط با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی. کلیه داخلی، 90، 638-647. Curran، MA، Montalvo، W.، Yagita، H. & Allison، JP (2010) مسدود کردن ترکیبی PD-1 و CTLA-4 سلول های T نفوذی را گسترش می دهد و سلول های T و میلوئید تنظیمی را در تومورهای ملانوما B16 کاهش می دهد. . Proc. Natl. آکادمی علمی USA, 107, 4275- 4280. هلمن، دکتر، پاز-آرس، ال.، برناب کارو، آر.، زوراوسکی، بی، کیم، SW،

Carcereny Costa، ​​E.، Park، K.، Alexandru، A.، Lupinacci، L.، de la Mora Jimenez، E.، Sakai، H.، Albert، I.، Vergnenegre، A.، Peters، S.، Syrigos ، K.، و همکاران. (2019) Nivolumab به علاوه ipilimumab در سرطان پیشرفته ریه سلول غیر کوچک. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau، O.، Joannidis، M.، Korhonen، A.-M.، Lavrentieva، A.، و همکاران. (2015)

اپیدمیولوژی آسیب حاد کلیه در بیماران بدحال: مطالعه چندملیتی AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. هو، اف.، ی، ایکس، ژای، ی.، ژو، جی.، گوئو، ایکس.، گوو، زی.، ژو، ایکس.، روآن، ی.، ژوانگ، ی و او، جی. 2020) سمیت های گوش و لابیرنت ناشی از مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی: تجزیه و تحلیل عدم تناسب از سال 2014 تا 2019. ایمونوتراپی، 12، 531-540.