نوروملانین در بیماری پارکینسون: تیروزین هیدروکسیلاز و تیروزیناز قسمت 1

خلاصه:

بیماری پارکینسون (PD) یک بیماری مرتبط با افزایش سن و دومین بیماری تخریب کننده عصبی شایع پس از بیماری آلزایمر است. علائم اصلی PD اختلالات حرکتی همراه با کمبود ناقل عصبی دوپامین (DA) در جسم مخطط به دلیل مرگ سلولی نورون‌های DA است.

در سال‌های اخیر، مطالعات بیشتر و بیشتری رابطه نزدیک بین اختلالات حرکتی و حافظه را مشاهده کرده‌اند. با ورزش مناسب می توان حافظه و توانایی های شناختی افراد را بهبود بخشید، اما نشستن طولانی مدت و کم تحرکی بر سیستم عصبی انسان تأثیر می گذارد و حتی منجر به زوال شناختی، ضعیف شدن حافظه و سایر مشکلات می شود.

اول از همه، ورزش می تواند گردش خون را در مغز تقویت کند، در نتیجه تامین مواد مغذی نورون ها را افزایش داده، متابولیسم را افزایش داده و تولید نورون های جدید را تقویت می کند. این بهبود می‌تواند ظرفیت و انعطاف‌پذیری مغز را افزایش دهد و در عین حال شکل‌گیری و نگهداری شبکه‌های عصبی را ارتقا دهد و در نتیجه حافظه و توانایی‌های یادگیری افراد را بهبود بخشد.

ثانیاً، ورزش همچنین می تواند گردش خون بدن را بهبود بخشد، متابولیسم و ​​سیستم ایمنی بدن را بهبود بخشد، در نتیجه مقاومت بدن را افزایش داده و از بروز بیماری های مختلف جلوگیری می کند. این بیماری ها نه تنها سلامت جسمانی افراد را تحت تاثیر قرار می دهد، بلکه بر مغز آنها نیز تاثیر می گذارد و توانایی های شناختی و حافظه آنها را کاهش می دهد.

علاوه بر این، افراد با ورزش مناسب می توانند استرس های جسمی و روانی را رها کرده و احساساتی مانند اضطراب، تنش و افسردگی را تسکین دهند. این احساسات نه تنها بر وضعیت روانی فرد تأثیر می گذارد، بلکه به مغز آسیب می رساند و بر حافظه و توانایی یادگیری افراد تأثیر می گذارد. بنابراین ورزش مناسب می تواند باعث ارتقای سلامت جسمی و روانی و بهبود حافظه و توانایی یادگیری افراد شود.

به طور خلاصه، رابطه نزدیکی بین اختلالات حرکتی و حافظه وجود دارد. ورزش مناسب می تواند سلامت بدن و مغز را بهبود بخشد و توانایی شناختی و حافظه افراد را بهبود بخشد. بنابراین، ما باید به طور فعال در ورزش شرکت کنیم و سبک زندگی سالم را حفظ کنیم تا سلامت جسمی و روانی و کیفیت زندگی خود را ارتقا دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

دو علامت اصلی هیستوپاتولوژیک در PD وجود دارد: اجسام انکلوژن سیتوزولی به نام اجسام لویی که عمدتاً از پروتئین سینوکلئین تشکیل شده‌اند، الیگومرهایی که با تا کردن نادرست تولید می‌شوند نوروتوکسیک هستند و باعث مرگ سلول‌های DA می‌شوند. و رنگدانه های سیاه به نام نوروملانین (NM) که در نورون های DA وجود دارند و به طور قابل توجهی باعث کاهش PD می شوند.

سنتز NM انسان شبیه به ملانین در ملانوسیت ها در نظر گرفته می شود. سنتز ملانین در پوست از طریق DOPAquinone (DQ) توسط تیروزیناز است، در حالی که سنتز NM در نورون DA از طریق DAquinone (DAQ) توسط تیروزین هیدروکسیلاز (TH) و اسید معطر L-آمینه دکربوکسیلاز (AADC).

DA در سیتوپلاسم بسیار واکنش پذیر است و فرض می شود که به طور خود به خود یا توسط تیروزیناز ناشناس به DAQ اکسید می شود و سپس به NM سنتز می شود. گزارش شده است که تجمع NM درون سلولی بالاتر از یک آستانه خاص با مرگ نورون DA و فنوتیپ های PD مرتبط است.

این بررسی پیشرفت اخیر در بیوسنتز و پاتوفیزیولوژی NM در PD را گزارش می‌کند.

کلید واژه ها:

دوپامین؛ لوکوس سرولئوس; ملانین؛ نوروملانین؛ نوراپی نفرین؛ بیماری پارکینسون؛ ماده سیاه؛ تیروزیناز؛ تیروزین هیدروکسیلاز

1. نوروملانین (NM) در بیماری پارکینسون

بیماری پارکینسون (PD) یک بیماری خاص برای انسان، پیشرونده، مرتبط با افزایش سن و دومین بیماری تخریب کننده عصبی شایع پس از بیماری آلزایمر است [1]. در 1817، جیمز پارکینسون در لندن "مقاله ای در مورد فلج تکان دهنده" را منتشر کرد که اولین توصیف بالینی جامع از اختلالی بود که بعدها بیماری پارکینسون نام گرفت. علائم اصلی PD علائم حرکتی مانند لرزش، برادی‌کینزی، سفتی و بی‌ثباتی وضعیتی و همچنین علائم غیرحرکتی از جمله آنوسمی، یبوست، بی‌خوابی، اختلالات رفتاری خواب REM (RBD)، اضطراب، افسردگی، خستگی، اختلالات شناختی است. [1].

بیشتر PD بدون سابقه خانوادگی (sPD) پراکنده است. فقط 5 تا 15 درصد موارد PD خانوادگی (fPD) هستند [2،3]. پاتوفیزیولوژی PD با تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی مغزهای PD پس از مرگ در اواسط قرن 20 مورد بررسی قرار گرفت [4-7].

اگرچه پاتوفیزیولوژی PD ناشناخته باقی مانده است، تصور می شود که sPD ​​ناشی از نقص ترکیبی عوامل محیطی و ژنتیکی است. علائم اصلی PD، که یک اختلال حرکتی است، به دلیل کاهش دوپامین ناقل عصبی (DA) در جسم مخطط در گانگلیون‌های بازال به دلیل تخریب نورون‌های DA سیاه‌استریاتال و مکمل‌سازی DA توسط پیش‌ساز مستقیم L {0}}،4-دی هیدروکسی فنیل آلانین (L-DOPA) پس از گذشت پنج دهه از دهه 1970 هنوز استاندارد طلایی دارودرمانی PD است [1،7،8].

درمان L-DOPA برای کاهش بسیاری از علائم اصلی PD بسیار مؤثر است، اما از پیشرفت تخریب عصبی جلوگیری نمی کند و بعداً منجر به کاهش بی اثری و عوارض جانبی مختلف مانند دیسکینزی می شود [7،8].

از اواخر قرن بیستم، کشف ژن های مسبب یا حساسیت در انواع مختلف fPD، آشکارسازی مکانیسم مولکولی sPD را تا حد زیادی ارتقا داده است [3]؛ fPD به ترتیب کشف جایگاه های ژنی مانند PARK1 نامیده می شود. -synuclein، SNCA [9،10]) و PARK2 (parkin، PRKN [3،11،12]). بیش از 20 پارک گزارش شده است. مخفف PARK از نام PARKinson گرفته شده است.

جهش در برخی ژنزین fPD به عنوان مسبب در نظر گرفته می شود و همچنین مربوط به جایگاه های حساسیت در sPD، به عنوان مثال، ژن -synuclein (SNCA و PARK1) [9،10]، پارکین (PARK2) [3،11]، کیناز 1 ناشی از PTEN است. (PINK1 و PARK6) [13،14]، و کیناز تکراری 2 غنی از لوسین (LRRK2 andPARK8) [15-18].

دو علامت اصلی هیستوپاتولوژیک در PD در نورون‌های انحطاط نیگروسریاتالDA وجود دارد، به عنوان مثال، اجسام لوی و کاهش نوروملانین (NM) در ماده سیاه (SN) (شکل 1): (1) فردریش هاینریش اجسام انکلوژن سیتوزولی را به نام اجسام لوئی (Lewy Bodiesin) توصیف کرد [11. 19]. اجسام لوی حاوی پروتئین -سینوکلئین به عنوان جزء اصلی پروتئین هستند و الیگومرهای فیبریلی پروتئین -سینوکلئین تولید شده توسط تاکردن نادرست، نوروتوکسیک هستند و باعث مرگ سلولی DA می شوند [20].

جهش ژن -synuclein (SNCA) در سال 1997 برای ایجاد یک fPD غالب (PARK1) یافت شد که در آن نورون‌های دوپامین در حال انحطاط دارای هر دو جسم لوی حاوی -synuclein و رنگدانه سیاه NM هستند [9،10].

به این دلایل، پروتئین -synuclein به طور گسترده در مرگ عصبی DA در SPD مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، یک سوال باقی مانده این است که آیا اجسام Lewy در fPD غالب مانند PARK1 (SNCA) مشاهده می شوند، اما در fPD مغلوب مانند PARK2 (PARKIN) مشاهده نمی شوند. (2) یک رنگدانه سیاه NM، که در SN انسان مشاهده می‌شود، به تدریج در طول پیری طبیعی در افراد سالم افزایش می‌یابد [21].

NM در مغز انسان ها غنی است، اما وجود آن در مغز میمون ها، موش ها، موش ها، سگ ها و اسب ها نیز گزارش شده است [22،23]. کنستانتین ترتیاکوف [24]، در 1919، گزارش داد که NM به طور قابل توجهی در SN مغزهای PD کاهش یافته است.

کاهش نورون‌های NM در سلول‌های DA در SN pars compacta (SNpc) که با چشم غیرمسلح قابل مشاهده است، علامت اصلی هیستوپاتولوژیک PD است. متفاوت از اجسام Lewy، NM در sPD، fPD غالب و fPD مغلوب مشاهده می شود.

NM همچنین در نورون‌های نوراپی نفرین (NE) در لوکوس سرولئوس انسانی (LC) وجود دارد، که در آن نورون‌های NE نیز در PD تخریب می‌شوند. کمتر شناخته شده باقی می ماند. یکی از دلایل این است که توضیح ساختارهای شیمیایی NM به دلیل محتویات کوچک فقط در مغز انسان پس از مرگ دشوار بوده است.

با این حال، خواص شیمیایی و مسیر بیوسنتز NM در دو دهه گذشته بر اساس توسعه میکرو آنالیز شیمیایی NM جدا شده از SN مغز انسان پس از مرگ [25-27] روشن شده است، و پاتوفیزیولوژی NM نشان داده است. نیز به تدریج روشن شد.

شکل 1. دو علامت هیستوپاتولوژیک در PD در DA سیاه پوست. فرض بر این است که الیگومرهای فیبریلار تولید شده توسط تا کردن نادرست عصبی هستند و باعث مرگ سلول DA می شوند.

نوروملانین (NM) همچنین با تخریب عصبی و مرگ سلولی DA مرتبط است زیرا NM استرس اکسیداتیو را برای محافظت عصبی کاهش می دهد. a-Syn، a-synuclein; NM، نوروملانین؛ TH، تیروزین هیدروکسیلاز. AADCaromatic اسید آمینه دکربوکسیلاز. ROS، گونه های فعال اکسیژن.

2. بیوسنتز نوروملانین (NM): تیروزین هیدروکسیلاز و تیروزیناز

تخمین زده شده است که NM رنگدانه شده در SN انسان از DA و سیستئین با نسبت مولی 2:1 مشتق شده است [27.

گزارش شده است که متابولیت‌های کاتکول مختلف در NM در نورون‌های دوپامین SN و نورون‌های NE در LC ترکیب می‌شوند که با دآمیناسیون اکسیداتیو کاتکول آمین‌ها توسط مونوآمین اکسیداز (MAO) و پس از احیا و اکسیداسیون توسط آلدهید دهیدروژناز (ALDHand aldehyde reductase (AR) ایجاد می‌شوند. DOPA، 3،{1}}دی هیدروکسی فنیل استیک اسید (DOPAC) و 3،4 دی هیدروکسی فنیل اتانول (DOPET) به عنوان متابولیت های دوپامین 3،4-دی هیدروکسی ماندلیک اسید (DOMA) و 3،{7}}دی هیدروکسی فنیل. گلیکول (DOPEG) به عنوان متابولیت های NE [27-30] (شکل 2).
بر اساس این نتایج، مسیر بیوسنتز NM از طریق اکسیداسیون DA به DAquinone (DAÃ) یا اکسیداسیون NE به NEquinone پیشنهاد شده است که شبیه مسیر بیوسنتز ملانین است که شامل مسیر ذاتی DOPAquinone (DQ) در پوست و موی انسان است [31] .

علاوه بر این، پیشنهاد شده است که متابولیت‌های کاتکول مختلفی در NM گنجانده شده‌اند، از جمله DOPA، DOPAC، DOMA، DOPET، و DOPEG، که متابولیت‌های DA و NE هستند که توسط دآمیناسیون اکسیداتیو توسط مونوآمین اکسیداز و به دنبال آن اکسیداسیون/با احیا تشکیل می‌شوند. (شکل 3).

شکل 2. متابولیسم کاتکول آمین ها. (DOPA) 3،4-دی هیدروکسی فنیل آلانین. (DA) دوپامین؛ (NE) نوراپی نفرین؛ (EN) اپی نفرین؛ (3-OMD) 3-O-methyldopa; (3MT) 3-متوکسی تیرامین؛ (DOPAL) 3،4-دی هیدروکسی فنیل استالدئید. (NMN) normetanephrine; (DOPEGAL) 3،{11}}دی هیدروکسی فنیل گلیکول آلدئید. (MN) متانفرین؛ (MOPAL) 3-متوکسی4-هیدروکسی فنیل استالدئید. (DOPAC) 3،{15}}دی هیدروکسی فنیل استیک اسید. (DOPET) 3،{17}}دی هیدروکسی فنیل اتانول. (MOPEGAL) 3-متوکسی-4-هیدروکسی فنیل گلیکول آلدئید. (DOMA)3،{21}}دی هیدروکسی ماندلیک اسید. (DOPEG/DHPG) 3،{23}}دی هیدروکسیل فنیل اتیلن گلیکول/3،{25}}دی هیدروکسی فنیل گلیکول؛ HVA: اسید هومووانیلیک؛ MOPET: 3-متوکسی-4-هیدروکسی فنیل اتانول؛ (VMA) وانیلیل ماندلیک اسید. (MOPEG/MHPG) 3-متوکسی-4-هیدروکسی فنیل اتیلن گلیکول/{30}}متوکسی-4-هیدروکسی فنیل‌ژیکول. (TH) تیروزین هیدروکسیلاز. (AADC) آمینو اسید دکربوکسیلاز معطر. (DBH) دوپامین{32}هیدروکسیلاز. (PNMT) فنیل اتانول آمین N-متیل ترانسفراز؛ (COMT) کاتکول-O-متیل ترانسفراز. (MAO) مونوآمین اکسیداز؛ (ALDH) آلدهید دهیدروژناز. (AR) آلدهید ردوکتاز. برای وضوح، نام آنزیم ها به صورت مورب نشان داده شده است. اقتباس از [28] با تغییرات جزئی.

شکل 3. سنتز نوروملانین در SN یا LC. مشارکت احتمالی متابولیت های مختلف کاتکول آمین که در مناطق مختلف مغز وجود دارند که ممکن است در NMin ماده سیاه (SN) یا لوکوس سرولئوس (LC) گنجانده شوند.

علاوه بر DA و NE و مشتقات Cys مربوطه، این متابولیت های دیگر نیز در NM گنجانده شده اند. (O) نشان دهنده اکسیدان ها است. گرفته شده

For more information:1950477648nn@gmail.com