آتروفی منطقه ای مرتبط با سن پس از غربالگری بیماری آلزایمر پیش بالینی

مخاطب: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig و همکاران

خلاصه:

آتروفی مغز در دوران پیری حتی در غیاب زوال عقل رخ می دهد، اما مشخص نیست که تا چه حد این به دلیل پیش بالینی ناشناخته است.آلزایمرمرض. در اینجا ما یک گروه مقطعی (سنین 18-88) عاری از تأثیر مخدوش کننده پیش بالینی را بررسی می کنیم.آلزایمرمرضهمانطور که توسط اسکن PET آمیلوئید و سه سال ارزیابی بالینی پس از تصویربرداری مشخص شد. ما قدرت منطقه‌ای آتروفی مرتبط با سن را با استفاده از مدل‌سازی خطی حجم مغز و ضخامت‌های قشر مغز با افزایش سن تعیین می‌کنیم. آتروفی وابسته به سن تقریباً در تمام مناطق مشاهده شد که بیشترین تأثیر را در لوب تمپورال و نواحی زیر قشری داشت. هنگام مدل‌سازی سن با مشتق تخمینی منحنی‌های پیری هموار، متوجه شدیم که با افزایش سن، لوب گیجگاهی به‌طور خطی کاهش می‌یابد، نواحی زیر قشری در سنین بعدی سریع‌تر کاهش می‌یابند، و نواحی پیشانی در سنین بعدی کندتر از دوران میانسالی کاهش می‌یابند. این الگوی مشتق از سن متمایز از اندازه گیری خطی آتروفی مربوط به سن بود و به طور قابل توجهی با اندازه گیری میلین مرتبط بود. آتروفی به طور قابل تشخیصی با گروه بیماری آلزایمر پیش بالینی تفاوت نداشت وقتی که محدوده سنی مطابقت داشت.

کلمات کلیدی: پیری طبیعی، حجم سنجی، پیش بالینیآلزایمرمرض, تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)

برای دریافت اطلاعات بیشتر در مورد سیستانچ برای بیماری ضد آلزایمر اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

افراد مسن بخش بزرگی از جامعه ما را تشکیل می دهند و تحقیقات در مورد پیری مغز برای سلامت عمومی مهم است. آتروفی مغزی مرتبط با پیری، به ویژه، به دلیل ارتباط آن با زوال شناختی، مستقل از بیماری های عصبی شناخته شده، یک نگرانی است (آرمسترانگ و همکاران، 2020؛ فلچر، گاوت، و همکاران، 2018). مطالعات قبلی تنوع منطقه ای و تغییرات غیرخطی را در این آتروفی نشان داده اند که با افزایش سن رخ می دهد. به طور کلی، این مطالعات قوی‌ترین آتروفی را در نواحی پیشانی و تمپورال، و الگوی آتروفی تسریع‌شده در نواحی تمپورال را نشان می‌دهند (ایروین و همکاران، 2018؛ لاکهارت و د کارلی، 2014). این فرضیه وجود دارد که این الگوهای منطقه ای غیر خطی ممکن است تا حدی به دلیل افزایش میلیناسیون مغزی در اواسط عمر باشد که باعث کاهش تراکم ماده خاکستری می شود (Irwin et al., 2018). با این حال، میلین همچنین ممکن است به عنوان نماینده ای برای سایر ویژگی های منطقه ای مغز مانند پیچیدگی مدار داخل قشری و سطوح گلیکولیز هوازی عمل کند (Glasser et al., 2014).

اندازه‌گیری‌های آتروفی مرتبط با افزایش سن توسط عوامل مخدوش‌کننده فراوانی که در مطالعات مربوط به پیری ذاتی هستند، پیچیده می‌شوند. یکی از عوامل اصلی بیماری قلبی عروقی است، با آتروفی مرتبط با شدت ماده سفید (کوتو و همکاران، 2017؛ هابس و همکاران، 2021)، فشار خون بالا (آرمسترانگ، آن، و همکاران، 2019؛ لاکهارت و دکارلی، 2014) و دیابت (حامد، 2017؛ سوزوکی و همکاران، 2019). برخی از مطالعات نشان می‌دهند که تفاوت‌های جنسیتی یا جنسیتی در آتروفی مربوط به سن، با آتروفی بیشتر در مردان برای مناطق منتخب (آرمسترانگ، هوانگ، و همکاران، 2019؛ Chételat و همکاران، 2010؛ جک و همکاران، 2015؛ لاکهارت و دکارلی، 2014؛ وانگ و همکاران، 2019). علاوه بر این، آپولیپوپروتئین E ε4 (APOE4) - بزرگترین عامل خطر ژنتیکی برای بیماری آلزایمر پراکنده (AD) - همچنین با نرخ بیشتری از آتروفی حتی در افراد بدون آسیب مرتبط است (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. همکاران، 2013؛ ایروین و همکاران، 2018؛ کلی و همکاران، 2018؛ میشرا و همکاران، 2018؛ راز و همکاران، 2010؛ اسمیت و همکاران، 2012). مطالعه قبلی نشان داده است که این اثر APOE4 با افزایش سطح آمیلوئید مرتبط است که نشان دهنده مرحله پیش بالینی است.آلزایمرمرض(مشرا و همکاران، 2018).

AD پیش بالینی با فقدان علائم شناختی و وجود رسوبات پارانشیمی آمیلوئید پپتید، یکی از مشخصه های AD مشخص می شود. علیرغم ارتباط آن با آتروفی (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, 2016; Filshtein، و همکاران، 2018؛ اوه و همکاران، 2014؛ پتیگرو و همکاران، 2017؛ Schott و همکاران، 2010؛ Storandt و همکاران، 2009؛ Xie و همکاران، 2020)، AD پیش بالینی فقط قابل تشخیص است. به صورت فردی با استفاده از اندازه گیری های آمیلوئید. به این ترتیب، اغلب در مطالعات جمعیت های سالخورده شناسایی نمی شود و ممکن است نتایج آلوده کننده باشد. برای مثال، نشان داده شده است که غربالگری شرکت‌کنندگان مبتلا به AD پیش بالینی، تنوع و کاهش مرتبط با سن را در آزمون‌های عصبی روان‌شناختی کاهش می‌دهد (Hassenstab و همکاران، 2016) و اقدامات ارتباط عملکردی در حالت استراحت (Brier et al., 2014). با این حال، مشخص نیست که آیا این آشفتگی به معیارهای آتروفی نیز گسترش می یابد یا خیر

مطالعات قبلی تاثیر ناشناخته را ارزیابی کرده اندآلزایمرآسیب شناسی (آرمسترانگ، هوانگ، و همکاران، 2019؛ Fjell، McEvoy، و همکاران، 2013؛ Fjell، Westlye، و همکاران، 2014؛ Fjell، McEvoy، و همکاران، 2014؛ Knopman و همکاران، 2013)، با استفاده از معیارهای آسیب شناسی آمیلوئید یا ردیابی طولی برای اطمینان از عدم ایجاد اختلال شناختی. با این حال، اندازه نمونه در این مطالعات کوچک بود و غربالگری به طور جداگانه از ردیابی طولی یا اقدامات آمیلوئیدی استفاده کرد. در این مطالعه از شرکت کنندگان از نظر شناختی عادی از طولی استفاده می کنیمآلزایمرمرضمطالعات، به ما امکان می دهد گروه بزرگی را برای پیش بالینی غربال کنیمآلزایمرمرضبا استفاده از PET آمیلوئید و ردیابی طولی شناخت در افراد مشابه. با استفاده از این گروه غربال‌شده، تغییرات حجمی مرتبط با سن را در سراسر مغز که مستقل از پیش بالینی رخ می‌دهند اندازه‌گیری می‌کنیم.آلزایمرمرض.

2. روش ها

2.1. شركت كنندگان

n=383 شرکت‌کننده در گروه پیری طبیعی از 2 پایگاه داده منبع باز تشکیل شده‌اند: سری مطالعات تصویربرداری دسترسی آزاد (OASIS) (LaMontagne و همکاران، 2019) و شبکه آلزایمر غالباً ارثی (DIAN). n=115 شرکت کننده در گروه پیش بالینی AD همگی از OASIS بودند. همه رویه‌ها در این مطالعه گذشته‌نگر با HIPAA مطابقت داشتند و توسط هیئت بررسی نهادی دانشگاه واشنگتن تأیید شدند. رضایت آگاهانه برای همه شرکت کنندگان به دست آمد.

هم پیری طبیعی و هم دوره پیش بالینیآلزایمرمرضگروه‌ها فقط شرکت‌کنندگانی را شامل می‌شدند که در ارزیابی بالینی خود به‌عنوان «از لحاظ شناختی نرمال» یا «بدون دمانس» ارزیابی شده بودند و دارای رتبه‌بندی جهانی دمانس بالینی (CDROM) (موریس، 1993) 0 در یک سال پس از تصویربرداری تشدید مغناطیسی بودند. (MRI). گروه پیری طبیعی، که قبلاً توضیح داده شده است (کونیگ و همکاران، 2{4}}20)، تنها شامل شرکت‌کنندگانی بود که حداقل 3 سال پس از MRI ​​در CDR 0 باقی ماندند. شرکت‌کنندگان بالای 45 سال فقط در صورتی که در عرض 1 سال پس از MRI، اسکن PET آمیلوئید منفی (تعریف شده در بخش 2.4) داشته باشند، شامل می‌شوند. CDR طولی و اسکن PET آمیلوئید منفی این احتمال را که شرکت کنندگان در گروه پیری طبیعی در مرحله پیش بالینی بیماری آلزایمر قرار دارند، محدود کرد. گروه AD پیش بالینی با گروه پیری طبیعی تفاوت داشت زیرا به اسکن PET آمیلوئید مثبت نیاز داشت و نیازی به ارزیابی طولی CDR نداشت.

در حالی که گروه پیری طبیعی شامل شرکت‌کنندگانی از DIAN بود، مطالعه‌ای در مورد بیماری آلزایمر غالب اتوزومال ناشی از جهش‌های نادر، تنها حاملان غیرجهش (گروه کنترل) وارد شدند. DIAN به دلیل شباهت آن به مطالعات در پایگاه داده OASIS و به دلیل اینکه DIAN دارای داده های PET آمیلوئیدی در محدوده سنی 45-60 است استفاده شد. در مقایسه با شرکت کنندگان OASIS در محدوده سنی همپوشانی (سن 42-59)، هیچ تفاوتی در داده های حجمی پس از مقایسه های متعدد وجود نداشت (بخش 2.6 و جدول تکمیلی S1). هر دو OASIS و DIAN شامل نژاد و جنسیت خود گزارش شده هستند. ما از واژه جنسیت و نه جنسیت برای مطابقت با اصطلاحات پرسشنامه استفاده شده استفاده می کنیم، اما به شرکت کنندگان فقط "مذکر" و "مونث" به عنوان گزینه پیشنهاد شد و جنسیت به طور جداگانه ارزیابی نشد.

2.2. ارزیابی بالینی

پزشکان مجرب که نسبت به وضعیت آمیلوئید نابینا بودند، هر شرکت کننده را از نظر امکان تشخیص بالینی زوال عقل ارزیابی کردند و تنها کسانی که از نظر شناختی نرمال در نظر گرفته شدند در این مطالعه وارد شدند. ارزیابی آنها، که قبلاً بیان شد (موریس و همکاران، 2006)، نتایج یکپارچه از یک مصاحبه نیمه ساختاریافته انجام شده با شرکت‌کننده و یک منبع آگاه، یک معاینه عصبی کامل، و معیارهای عملکرد شناختی (از جمله آزمون وضعیت ذهنی کوچک) را در بر می‌گیرد. (MMSE) (Folstein et al., 1975) در میان دیگران).

2.3. تصویربرداری MR

پارامترهای تصویربرداری MR برای OASIS به دلیل تنوع مطالعاتی که در آن گنجانده شده است، تقریبی هستند. قدرت اسکنر در درجه اول 3T (n=19 1.5T بود) در OASIS، در حالی که DIAN 3T بود. تصاویر وزنی OASIS T{5}} (MPRAGE) در درجه اول دارای 2 مجموعه پارامتر بودند. اولین مورد از TR=2.3 s، TE=3.16 ms، TI=1 s، زاویه چرخش 8 درجه و وضوح مکانی 1 × 1 × 1 استفاده کرد. دوم استفاده شد TR=2.3 s، TE=2.95 ms، TI=0.9 s، زاویه چرخش 9 درجه و وضوح مکانی 1 × 1 × 1 یا 1 × 1 × 1.2 میلی متر مکعب. اسکن‌های DIAN T1 دارای TR=2.3 ثانیه، TE=2.95 میلی‌ثانیه، TI=0.9 ثانیه، زاویه چرخش 9 درجه و وضوح فضایی 1×1×1 بودند. 1.2 میلی متر مکعب.

تصاویر حجمی T{{0}} با استفاده از FreeSurfer (نسخه 5.0 یا 5.1 برای اسکن های 1.5T و نسخه 5.3 برای اسکن های 3T) تقسیم بندی بافت منطقه ای شدند (فیشل، 2012). حجم های ناحیه ای (قشری و زیر قشری) برای اندازه سر با رویکرد رگرسیون با استفاده از حجم داخل جمجمه تنظیم شد (باکنر و همکاران، 2004). داده های نیمکره چپ و راست با جمع کردن حجم ها و میانگین ضخامت های قشر مغز ترکیب شدند.

2.4. تصویربرداری PET

ترکیب B [11C]-Pittsburgh به‌عنوان ردیاب آمیلوئید برای شرکت‌کنندگان هندی با دوز 15 mCi استفاده شد و داده‌ها 40-70دقیقه پس از تزریق جمع‌آوری شد. در OASIS، 287 شرکت‌کننده با استفاده از ترکیب B [11C]-Pittsburgh، با دوز ~13 mCi و داده‌های جمع‌آوری‌شده 30-60 دقیقه پس از تزریق تصویربرداری شدند. از 75 شرکت‌کننده باقی‌مانده با استفاده از Florbetapir ([18F]-AV45)، با دوز ~ 10 mCi تصویربرداری شد و داده‌ها 50-70 دقیقه پس از تزریق جمع‌آوری شد.

تصاویر PET با یک خط لوله داخلی با استفاده از مناطق مشتق شده از FreeSurfer (Su، 2014/2021) و یک منطقه مرجع قشر مخچه پردازش شدند. سرریز سیگنال با تصحیح حجم جزئی، به ویژه با یک تکنیک تابع گسترش منطقه ای (ماتریس انتقال هندسی) بر اساس تابع گسترش نقطه اسکنر و فاصله نسبی بین مناطق مورد بررسی قرار گرفت (سو و همکاران، 2013، 2015). میانگین نسبت ارزش جذب استاندارد قشر مغز با تابع گسترش منطقه ای اعمال شده (SUVR rsf) به عنوان میانگین RSF SUVR از ناحیه پراکونئوس، قشر جلوی پیشانی، شکنج رکتوس و نواحی گیجگاهی جانبی تعریف شد (Su et al., 2019).

یک اسکن PET آمیلوئید منفی به عنوان داشتن میانگین rsf SUVR قشر مغز تعریف شد<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. نقشه های میلین T1w/T2w

این مطالعه از نقشه فضایی نسبت شدت تصویر T1w/T2w در گروهی متشکل از 1071 جوان سالم (سن 22- 37، میانگین 29 سال) از پروژه Human Connectome استفاده می‌کند (Glasser et al., 2014, 2016a,b). ؛ گلاسر و ون اسن، 2011). نقشه اصلی در هر منطقه از اطلس Desikan-Killiany که توسط FreeSurfer برای امکان مقایسه استفاده می شود، میانگین گیری شد. کار قبلی نشان داده است که این نسبت با محتوای میلین قشر مغز به دلیل تفاوت در لیپیدها، آب آزاد و متصل به میلین و محتوای آهن مرتبط است (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. آمار

ما ابتدا بررسی کردیم که آیا جنسیت، MMSE، APOE4، نژاد، و تحصیلات بر مدل‌های خطی هر حجم منطقه‌ای (پس از نرمال‌سازی حجم داخل جمجمه) و هر ضخامت قشر در گروه پیری طبیعی تأثیر می‌گذارد یا خیر. یک مدل خطی جداگانه برای هر عامل و جفت حجم یا ضخامت منطقه ای اجرا شد، با یک BonferroniHolm، تصحیح p < 0.05="" معنی="" دار="" در="" نظر="" گرفته="" شد.="" bonferroni-holm،="" که="" به="" تدریج="" آستانه="" اهمیت="" را="" تطبیق="" می="" دهد،="" به="" طور="" جداگانه="" برای="" هر="" یک="" از="" پنج="" عامل="" و="" در="" 101="" منطقه="" مغز="" مورد="" بررسی="" قرار="" گرفت.="" نژاد="" در="" این="" مطالعه="" به="" دلیل="" درصد="" نسبتاً="" کمی="" از="" شرکت‌کنندگان="" غیرقفقازی="" به="" قفقازی‌ها="" و="" غیرقفقازی‌ها="" گزارش="" و="" باینری="" شده="" بود.="" از="" آنجایی="" که="" همبستگی="" های="" معدودی="" برای="" هر="" یک="" از="" این="" عوامل="" مشاهده="" شد،="" ما="" این="" متغیرهای="" کمکی="" را="" در="" تحلیل="" های="" باقی="" مانده="" لحاظ="">

سپس هر حجم و ضخامت منطقه ای را بر اساس سن مدل کردیم. ما از ضرایب استاندارد شده (وزن) برای مقایسه قدرت و جهت آتروفی مرتبط با سن در مناطق مختلف استفاده کردیم. سپس با استفاده از مشتق تخمینی منحنی‌های پیری طبیعی، به تغییرات غیرخطی که با افزایش سن رخ می‌دهند، پرداختیم. منحنی‌های پیری طبیعی با هموارسازی داده‌های هم‌گروه پیری طبیعی برای هر منطقه FreeSurfer با رگرسیون هموارتر پراکنده‌ای با وزن محلی تعیین شدند، که منجر به برآورد غیرخطی آتروفی مرتبط با سن شد. با همبستگی سن با مشتق تخمینی در هر سن، الگوی آتروفی مرتبط با سن را در طول عمر تخمین می زنیم. نمونه‌هایی از این منحنی‌های پیری طبیعی و مشتقات تخمینی آن‌ها را در شکل 1 نشان می‌دهیم. از آنجایی که این داده‌های مقطعی هستند، مشتق تخمینی تغییر در میانگین هموار منطقه بر اساس سن است، نه مسیر حرکت یک شرکت‌کننده در طول زمان. مانند تجزیه و تحلیل قبلی، ما دوباره هر مجموعه ای از مقادیر p را برای مقایسه های متعدد در 101 منطقه با استفاده از Bonferroni-Holm تصحیح کردیم.

شکل 1. مناطق نمونه در گروه پیری عادی. شکل 2 نقشه های منطقه ای وزن های استاندارد شده را از مدل های خطی مورد استفاده برای ارزیابی آتروفی مرتبط با سن نشان می دهد. شکل 2A اثر کلی سن را نشان می دهد که از مقایسه مستقیم سن شرکت کنندگان و حجم/ضخامت منطقه گرفته شده است (خط آبی در شکل 1A-D). بنفش تیره تر نشان دهنده آتروفی بیشتر با افزایش سن است، در حالی که زرد نشان دهنده کمبود آتروفی است. شکل 2B الگوی آتروفی با سن را نشان می دهد که از ارتباط مشتق سن با سن گرفته شده است (خط آبی در شکل 1E-F). آبی در شکل 2B مناطقی را نشان می دهد که سرعت آتروفی آنها با افزایش سن کمتر می شود، در حالی که قرمز نشان دهنده مناطقی است که آتروفی آنها در سنین بعدی تسریع می یابد. برای حفظ طرح های رنگی، بطن های جانبی با علامت معکوس نمایش داده می شوند.

34 مقدار بتا برای هر یک از چهار نقشه قشر به‌دست‌آمده (از مدل‌های خطی حجم یا ضخامت قشر مغز؛ همانطور که با سن یا مشتق سن پیش‌بینی می‌شود) با نقشه میلین که در بالا توضیح داده شد همبستگی داشت. از آنجایی که این یک همبستگی فضایی است، از همبستگی رتبه اسپیرمن استفاده شد. برای حفظ ثبات، این مقادیر p همچنین برای مقایسه‌های چندگانه در بین 4 جفت‌ها با استفاده از Bonferroni-Holm اصلاح شدند.

در نهایت، ما از مدل‌های خطی برای ارزیابی تأثیر آمیلوئید بر حجم و ضخامت منطقه استفاده کردیم. گروه AD پیش بالینی (آمیلوئید مثبت) و شرکت کنندگان بالای 60 سال در گروه پیری طبیعی با هم ترکیب شدند و یک مدل خطی برای هر منطقه با استفاده از سن، مثبت بودن آمیلوئید و تعامل آنها اجرا شد. این فرآیند همچنین با جایگزینی مثبت بودن آمیلوئید با اندازه گیری پیوسته آمیلوئید (Centiloid) تکرار شد. هر مجموعه ای از مقادیر p برای مقایسه های متعدد در 101 منطقه با استفاده از Bonferroni-Holm تصحیح شد.

3. نتایج

3.1. جمعیت شناسی

دموگرافیک برای هر دو گروه و زیرمجموعه گروه پیری طبیعی بالای 60 سال در جدول 1 فهرست شده است. همانطور که انتظار می رفت، گروه پیری نرمال فراوانی آلل های APOE4 و سطوح آمیلوئید کمتری نسبت به گروه پیش بالینی AD داشت. هیچ منطقه‌ای در گروه پیری عادی ارتباط معنی‌داری با وضعیت APOE4، MMSE یا سال‌های تحصیل نشان ندادند و تعداد کمی از مناطق پس از اصلاح برای مقایسه‌های متعدد، ارتباط معنی‌داری با جنسیت یا نژاد نشان دادند (جدول تکمیلی S1). به این ترتیب، تحلیل‌های بعدی برای این عوامل تنظیم نشدند.

تفاوت قابل توجهی بر اساس جنسیت در حجم داخل جمجمه ای مشاهده شد ({0}}}.601، p <0.001 تصحیح="" شده)،="" حجم="" دوکی="" شکل="" (="0.200،" تصحیح="" p="" {6}}.008)،="" حجم="" قطب="" جلویی="" (="0.182،p=0.03)،" حجم="" پس="" سری="" جانبی="" (="0.178،" p="0.04)" )،="" حجم="" آمیگدال="" (="0.230،" p=""><0.001 تصحیح="" شده)،="" و="" حجم="" بطن="" جانبی="" ({20}}.197،="" p="0.01)." تفاوت="" معنی="" داری="" بر="" اساس="" نژاد="" در="" حجم="" میخی="" ({24}}.186،="" p="0.03)،" حجم="" تحتانی="" گیجگاهی="" (="0.182،" p="0.04)،" حجم="" اکسیپیتال="" جانبی="" بود.="" (="0.198," p="0.01)," حجم="" متوسط="" ​​زمانی="" (="0.220," p="0.001)" و="" حجم="" chiasm="" optic="" ({{40})="" }.195,="" p="0.01)." در="" این="" مدل="" ها،="" وزن="" مثبت="" به="" ترتیب="" نشان="" دهنده="" حجم="" یا="" ضخامت="" بیشتر="" در="" مردان="" یا="" قفقازی="" ها="">

3.2. تنوع منطقه ای در قدرت آتروفی مرتبط با سن

تقریباً همه مناطق ارتباط معنی داری بین آتروفی و ​​سن در گروه پیری طبیعی نشان دادند (جدول تکمیلی S2). تنها معیارهای غیر قابل توجه منطقه ای ضخامت سینگولیت قدامی دمی، حجم آنتورینال، حجم قطب زمانی، حجم خلفی جسم پینه ای، حجم داخل جمجمه، حجم کل ماده خاکستری زیر قشری، و حجم بطن پنجم (کاووم سپتوم پالیدوم) بود. در حالی که اندازه گیری های حجمی مناطق باقی مانده به طور قابل توجهی با سن مرتبط بود، قدرت آن رابطه متفاوت بود. قوی ترین اثرات سنی در لوب تمپورال و نواحی زیر قشری دیده شد (شکل 2A). از نواحی و کامپوزیت هایی که در شکل 2A نشان داده نشده اند، اقدامات خلاصه مانند حجم کل قشر و حجم کل ماده خاکستری نیز برخی از قوی ترین اثرات سنی را نشان دادند (جدول تکمیلی S2).

شکل 2. نقشه های منطقه ای آتروفی وابسته به سن. شکل 2 نقشه های منطقه ای وزن های استاندارد شده را از مدل های خطی مورد استفاده برای ارزیابی آتروفی مرتبط با سن نشان می دهد. شکل 2A اثر کلی سن را نشان می دهد که از مقایسه مستقیم سن شرکت کنندگان و حجم و/یا ضخامت منطقه گرفته شده است (خط آبی در شکل 1A-D). بنفش تیره تر نشان دهنده آتروفی بیشتر با افزایش سن است، در حالی که زرد نشان دهنده کمبود آتروفی است. شکل 2B الگوی آتروفی با سن را نشان می دهد که از ارتباط مشتق سن با سن گرفته شده است (خط آبی در شکل 1E-F). آبی در شکل 2B مناطقی را نشان می دهد که سرعت آتروفی آنها با افزایش سن کمتر می شود، در حالی که قرمز نشان دهنده مناطقی است که آتروفی آنها در سنین بعدی تسریع می یابد. برای حفظ طرح های رنگی، بطن های جانبی با علامت معکوس نمایش داده می شوند. (برای تفسیر ارجاعات به رنگ در این افسانه شکل، خواننده به نسخه وب این مقاله مراجعه می کند.)

3.3. تنوع منطقه ای در الگوهای غیر خطی آتروفی مرتبط با سن

بخش قبل از وزن های استاندارد شده از مدل های خطی برای مقایسه قدرت رابطه بین سن و حجم سنجی منطقه ای استفاده کرد. مناطق انتخابی به صورت خطی کاهش یافتند. بسیاری از مناطق الگوهای غیر خطی را نشان دادند، به نظر می رسد که آتروفی در سنین بالاتر تسریع یا کاهش می یابد. ما الگوی غیر خطی هر منطقه را با هموارسازی داده هایمان برای ایجاد منحنی های پیری طبیعی و سپس تخمین مشتق آن منحنی در هر سن ارزیابی کردیم. شکل 1 نمونه هایی از این منحنی های پیری طبیعی و مشتقات تخمین زده شده مربوطه را نشان می دهد.

تقریباً تمام نواحی مشتقات سنی ارتباط معنی داری با سن نشان دادند (جدول تکمیلی S2). مناطقی که همبستگی غیر قابل توجهی با سن نشان می‌دهند، بانک‌هایی با ضخامت شیار زمانی برتر، ضخامت دوکی شکل، و حجم pars opercularis بودند. عدم معنی دار بودن، در این مورد، نشان دهنده عدم ارتباط است، یعنی میزان آتروفی به صورت خطی در محدوده سنی تغییر نکرده است که نشان دهنده کاهش خطی یا عدم آتروفی با افزایش سن است. قدرت ارتباط بین سن و مشتق سن دوباره با استفاده از وزن ها نشان داده شده است، به صورت مکانی در شکل 2B نشان داده شده است و از الگوی ارتباط سنی در شکل 2A متمایز به نظر می رسد. از میان مناطقی که بیشترین آتروفی مرتبط با سن را نشان دادند، قشر گیجگاهی کاهش خطی کلی با افزایش سن را نشان داد، در حالی که به نظر می رسد آتروفی در مناطق زیر قشری با افزایش سن تسریع می یابد. در مقابل، به نظر می رسد که نواحی فرونتال میزان آتروفی بالاتری را در میانسالی نسبت به اواخر عمر نشان می دهند. از مناطقی که در شکل 2B تصویر نشده اند، جسم پینه ای به عنوان ناحیه ای پایدار در سنین پایین تر برجسته می شود که در سنین بالا به سرعت آتروفی می شود.

3.4. رابطه محتوای میلین T1w/T2w و شیب آتروفی مرتبط با سن

برای تعیین کمیت اینکه آیا الگوهای فضایی مشاهده شده در شکل 2 با سطوح میلین مرتبط هستند، ما هر مجموعه از 34 وزن بتای قشری را در شکل 2 با یک نقشه میلین T1w/T2w متوسط ​​همبستگی کردیم. این نقشه میلین روی یک گروه جداگانه از بزرگسالان جوان سالم (سن 22- 37، میانگین 29) ایجاد شد و در شکل 3 نشان داده شده است. الگوی منطقه ای قدرت آتروفی وابسته به سن ارتباط معنی داری با نقشه منطقه‌ای میلین (rho=-0.060، ص=0.74 برای حجم‌های قشری تصحیح شد؛ rho=-0.348، p{15}} تصحیح شد. 09 برای ضخامت های قشر مغز). با این حال، الگوی منطقه‌ای مشتق تخمینی s به طور معنی‌داری با نقشه منطقه‌ای میلین مرتبط بود (rho=-0.640، p <0.001 برای="" حجم="" تصحیح="" شد؛="" rho="-0}.546،" تصحیح="" p{{23}="" }}.003="" برای="" ضخامت).="" جهت="" همبستگی="" به="" گونه="" ای="" است="" که="" نواحی="" با="" محتوای="" میلین="" بالاتر="" به="" احتمال="" زیاد="" از="" الگوی="" نشان="" داده="" شده="" در="" شکل="" 1c="" پیروی="" می="" کنند،="" با="" آتروفی="" که="" در="" اواخر="" عمر="" تسریع="" می="" یابد.="" برعکس،="" نواحی="" میلین="" پایین‌تر="" احتمال="" بیشتری="" دارد="" که="" الگوی="" شکل="" 1d="" را="" نشان="" دهند:="" آتروفی="" در="" میانسالی="" بیشترین="" میزان="" را="" دارد="" و="" در="" سنین="" بالاتر="" کاهش="" می‌یابد.="" در="" حالی="" که="" این="" نتیجه="" بر="" متمایز="" بودن="" این="" دو="" الگو="" تاکید="" می="" کند،="" همبستگی="" متوسط="" ​​نشان="" می="" دهد="" که="" عوامل="" دیگری="" نیز="" در="" بازی="">

3.5. آتروفی در AD پیش بالینی در مقابل پیری طبیعی

تأثیر آمیلوئید با استفاده از افراد بالای 60 سال در گروه پیری طبیعی (آمیلوئید منفی) و گروه پیش بالینی AD (آمیلوئید مثبت) ارزیابی شد. مدل‌های خطی از سن، آمیلوئید و آمیلوئید سن برای پیش‌بینی حجم یا ضخامت منطقه استفاده می‌کنند. هیچ اثر قابل توجهی از آمیلوئید یا سن آمیلوئید پس از محاسبه سن و تصحیح برای مقایسه های متعدد یافت نشد (جدول تکمیلی S3، با مثال هایی در شکل 4).

شکل 4. مناطق نمونه برای گروه پیری طبیعی در مقابل گروه AD پیش بالینی. شکل 4 همپوشانی گروه پیری طبیعی (آمیلوئید منفی، سیاه) و گروه پیش بالینی (آمیلوئید مثبت، قرمز) را نشان می دهد، که یافته های غیر قابل توجه ما را برای آمیلوئید و آمیلوئید سنی نشان می دهد. (برای تفسیر ارجاعات به رنگ در این افسانه شکل، خواننده به نسخه وب این مقاله مراجعه می کند.)

4. بحث

در این مقاله، تنوع منطقه‌ای در آتروفی مرتبط با سن، با الگوهای فضایی مختلف برای اندازه اثر آتروفی مرتبط با سن و در الگوی غیرخطی مشاهده‌شده در طول عمر گزارش می‌کنیم. نواحی زمانی بیشترین ارتباط را با سن نشان دادند، در حالی که نواحی فرونتال و سینگوله کاهش آتروفی را با افزایش سن نشان دادند (یعنی آتروفی بیشتر در اواسط زندگی نسبت به اواخر عمر). این کاهش نرخ آتروفی در اواخر زندگی با بیشتر مناطقی که آتروفی تسریع‌کننده در اواخر عمر را نشان می‌دهند، در تضاد بود. این الگوی غیر خطی بودن از نظر فضایی با سطوح میلین تعیین شده توسط نسبت شدت T1w/T2w مرتبط بود. از آنجایی که این نسبت در یک گروه جداگانه از بزرگسالان سالم تعیین شد، این نشان می دهد که الگوی مشاهده شده نتیجه نهایی یک ویژگی سازمانی اساسی مغز است. فقدان همبستگی بین میلین و ارتباط مستقیم با سن بیشتر از منحصر به فرد بودن دو الگوی مشاهده شده حمایت می کند. جهت میلین و همبستگی مشتقات سنی نشان می دهد که مناطقی که مشخصاً محتوای میلین بالاتری در میانسالی دارند، در برابر آتروفی تسریع شده در زندگی بعدی آسیب پذیرتر هستند. در حالی که علیت روشن نیست، این می تواند تا حدی به دلیل آسیب پذیری بیشتر سلول های میلین کننده در برابر استرس اکسیداتیو باشد (نصرآبادی و همکاران، 2018). هیچ تفاوتی بین گروه پیری طبیعی و گروه AD پیش بالینی ما شناسایی نشد، اگرچه یک نمونه بزرگتر ممکن است تفاوت های ظریف را نشان دهد.

محدودیت‌های این مطالعه شامل طراحی مقطعی آن، عدم تنوع در شرکت‌کنندگان و ناتوانی ما در کنترل تأثیرات عروقی بر اقدامات ساختاری مغز در این تحلیل‌ها است. نشان داده شده است که میانگین های گروهی در حجم سنجی پیری در طرح های مقطعی و طولی متناسب است (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). با این حال، با نگاه کردن تنها به یک نقطه زمانی برای هر شرکت‌کننده، ما قادر به ارزیابی زیرشاخه‌های احتمالی الگوهای پیری در افراد نبودیم. گروه پیری طبیعی ما که از چندین مطالعه در مورد پیری و بیماری آلزایمر گردآوری شده است، عمدتاً دارای تحصیلات عالی و قفقازی است. یک گروه نماینده بیشتر ممکن است آتروفی مرتبط با سن را به دلیل ارتباط نابرابری های اجتماعی با شرایط سلامت مزمن و سایر عوامل اجتماعی تعیین کننده سلامت نشان دهد. به این ترتیب، مطالعه ما ممکن است به معیار «پیری سالم» نزدیکتر از «پیری طبیعی» یک فرد متوسط ​​در تجربیات اجتماعی ما باشد.

در حالی که گروه ما ممکن است نماینده جمعیت گسترده‌تر نباشد، این احتمال را کاهش می‌دهد که برخی از عوامل اندازه‌گیری نشده معیارهای ما را در مورد پیری مخدوش می‌کنند. بیماری عروقی یکی از این عوامل اندازه گیری نشده است که در جمعیت ارائه شده در این مطالعه رایج است و احتمالاً نتایج ما را تحت تأثیر قرار می دهد. تفاوت در فشار خون، حتی در افراد غیر مبتلا به فشار خون، با تفاوت های حجمی مرتبط است (لاکهارت و د کارلی، 2014). علاوه بر این، حجم سنجی منطقه ممکن است تحت تأثیر سایر فرآیندهای پاتولوژیک عصبی غیر AD که کمتر رایج هستند و تشخیص آنها دشوارتر است (مانند بیماری دانه آرژیروفیل، تائوپاتی اولیه مرتبط با پیری، اسکلروز هیپوکامپ ناشی از پیری، TDP مرتبط با پیری غالب لیمبیک{{{ 6}} تغییر نوروپاتولوژیک انسفالوپاتی، آستروگلیوپاتی تاو مرتبط با افزایش سن، دژنراسیون لوبار فرونتومپورال، بیماری بدن لوی). برای آسیب شناسی شناسایی شده ما، آمیلوئید، ما از این نظر محدود هستیم که شرکت کنندگان AD پیش بالینی خود را به صورت طولی دنبال نکردیم. ما انتظار داریم که برخی از این شرکت‌کنندگان، اما نه همه آنها، در آینده نزدیک مبتلا به AD شوند، و این دو زیر گروه احتمالاً نرخ‌ها و الگوهای آتروفی متفاوتی خواهند داشت. یکی از محدودیت‌های نهایی این است که مناطق FreeSurfer مورد استفاده در این مطالعه، مناطق نسبتاً درشتی هستند که بر اساس نشانه‌های gyral و sulcal تعریف شده‌اند که حاوی ناهمگونی ساختاری و عملکردی قابل‌توجهی هستند. این امر تفسیرپذیری نوروبیولوژیکی اثرات منطقه‌ای را در مقایسه با نواحی قشری بر اساس روش‌های چندگانه (Glasser, Coalson, et al., 2016) یا مناطق عملکردی همگن‌تر (Gordon et al., 2016) محدود می‌کند.

علی‌رغم این محدودیت‌ها، نتایج ما نشان می‌دهد که آتروفی مرتبط با سن یک فرآیند ناهمگن منطقه‌ای است، با شدت آتروفی و ​​الگوی طول عمر آتروفی به طور مستقل در مناطق مختلف متفاوت است. ما همچنین نشان دادیم که آتروفی مرتبط با سن به طور قابل توجهی با مثبت بودن آمیلوئید در غیاب علائم شناختی مرتبط نیست. این نشان می‌دهد که مطالعات حجمی در افراد مسن‌تر نیازی به شامل اسکن‌های PET آمیلوئید برای غربالگری بیماری پیش از بالینی AD یا ردیابی طولی شرکت‌کنندگان برای زوال عقل ندارند، اگر در عوض از همان غربالگری دقیق دمانس استفاده می‌کردند (ادغام یک تاریخچه جامع با یک تاریخچه قابل اعتماد). منبع جانبی و معاینه عصبی). مطالعات مشابه قبلی حجم نمونه‌های کوچک‌تری داشتند و قادر به غربالگری هم برای سطح شناخت طولی و هم سطح آمیلوئید نبودند و وزن جدیدی به یافته‌های منفی ما می‌دادند. مطالعات آینده باید ارتباط بین سطوح میلین و الگوی طول عمر آتروفی و ​​همچنین تأثیر بالقوه آسیب شناسی های عصبی غیر AD را بررسی کنند.

5. نتیجه گیری ها

میزان آتروفی که با افزایش سن رخ می دهد و الگوی کاهش در طول عمر، دو الگوی فضایی منحصر به فرد را نشان می دهد که تنها الگوی دوم با میلیناسیون منطقه ای مرتبط است. به طور کلی، این الگوها بیشترین آتروفی را در نواحی لوب گیجگاهی و زیر قشری با الگوهای خطی کاهش در نواحی لوب گیجگاهی، تسریع کاهش در نواحی زیر قشری و کاهش سرعت کاهش در نواحی فرونتال نشان دادند. علی‌رغم اندازه‌گیری‌های آمیلوئید PET و CDR طولی، گروه پیری و گروه بیماری آلزایمر بالینی ما تفاوت‌های قابل اندازه‌گیری را در آتروفی نشان ندادند.

بیانیه افشاگری

نویسندگان اعلام می‌کنند که داده‌های موجود در دست‌نوشته‌ای که ارسال می‌شود قبلاً منتشر نشده است، در جای دیگری ارسال نشده است، و در زمان بررسی در Neurobiology of Aging در جای دیگری ارسال نخواهد شد.

از: "آتروفی منطقه ای مرتبط با سن پس از غربالگری بیماری آلزایمر پیش بالینی" توسطLauren N. Koenig و همکاران

---LN Koenig، P. LaMontagne، MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43-51