طولانی و کوتاه آن: RNA های غیر کدگذاری طولانی در توسعه و بیماری های عصبی

1. قابلیت های چند منظوره و طبقه بندی شده lncRNA ها

RNA های طولانی غیر کد کننده (lncRNA ها) پلیمرهای نوکلئیک اسید هستند که نقش های کلیدی تنظیمی و ساختاری را در فرآیندهای سلولی متعدد ایفا می کنند [1-3]. در حالی که گستره واقعی مجموعه عملکردی چشمگیر آنها هنوز در انتظار بررسی کامل است، اکنون اطلاعات زیادی در مورد برخی از عملکردهای هسته ای و سیتوپلاسمی متنوع آنها وجود دارد. در هسته، lncRNA ها می توانند ساختار کروموزوم را تغییر شکل دهند، برهمکنش ها و بازسازی کروماتین را تعدیل کنند، شروع و طویل شدن رونویسی را تنظیم کنند، و غیره [4-10].

برای اثر محافظتی عصبی روی دوز سیستانچ کلیک کنید

قابل ذکر است، هم عمل بیوژنز lncRNA و هم رونوشت های حاصل می توانند به تنظیم کمک کنند [11، 12]. جالب توجه است که lncRNA ها همچنین به عنوان داربست عمل می کنند تا تشکیل مجموعه های ریبونوکلئوپروتئین پویا را که اجسام هسته ای نامیده می شوند، هسته بسازند [13-15]. اگرچه اکثر lncRNA ها در هسته حفظ می شوند، برخی از آنها در سیتوپلاسم و حتی میتوکندری برای پایداری و ترجمه mRNA رئوستات، از طریق برهمکنش مستقیم با mRNA ها، microRNA ها، پروتئین های متصل به RNA و حتی ریبوزوم ها عمل می کنند [16-18].

حتی اصلاحات پس از ترجمه مانند فسفوریلاسیون را می توان توسط lncRNA ها با تغییر برهمکنش پروتئین هدف با کینازها و فسفاتازها کنترل کرد [19، 20]. علیرغم این اثرات بیولوژیکی جذاب، موانع قابل توجهی در توضیح عملکردی و مکانیکی lncRNA ها وجود دارد.

اول، افزونگی مکرر ژن در انسان، اختصاص یک عملکرد به ژن‌های lncRNA منفرد را بر اساس دستکاری‌های تک ژنی دشوار می‌کند. این مورد در مورد ژن‌های roX1 و roX2 مگس سرکه و احتمالاً ژن‌های MALAT{3}} (رونوشت 1 آدنوکارسینوم ریه مرتبط با متاستاز) نشان داده شده است [21-23]. دوم، از آنجایی که ژن‌های lncRNA می‌توانند در نقاط مختلف تنظیمی و به شکل‌های متمایز عمل کنند، تشخیص اثرات رونوشت‌های lncRNA به خودی خود دشوار است، محصولات پروتئینی برخی از lncRNA‌ها را رمزگذاری می‌کنند و عمل رونویسی و رونویسی آنها و پردازش [10، 24]. سوم، توالی های اولیه بیشتر lncRNA ها به خوبی حفظ نشده اند و بسیاری از آنها به ژنوم پستانداران محدود می شوند [25، 26].

این مانع ترازهای توالی چندگانه مؤثر می شود که برای استخراج اطلاعات در مورد مناطق حفاظت شده و موتیف های توالی استفاده می شود. در نهایت، در سطوح ساختارهای ثانویه و ثالثی، بسیاری از lncRNAها، اگر نه بیشتر lncRNAها، تنوع توالی محدودی را نشان می‌دهند که از حضور مناطق ساقه به خوبی محافظت شده پشتیبانی می‌کند، که نشانه‌های ساختارهای عملکردی حفاظت‌شده هستند که در RNA‌های ساخت‌یافته شناخته شده یافت می‌شوند [25، 27، 28]. ].

با شکوفایی و کاربرد اخیر هوش مصنوعی و شبکه‌های عصبی در زیست‌شناسی، ممکن است فرصت‌هایی برای استفاده از این فناوری‌های نوظهور در تجزیه و تحلیل، طبقه‌بندی، جستجوی الگو و پیش‌بینی ساختارهای ثانویه و سوم lncRNA ها وجود داشته باشد. در صورت موفقیت، این رویکردها همچنین ممکن است مسیر دیگری را برای ایجاد روابط ساختار-عملکرد فراهم کنند.

2. نقش تنظیمی lncRNA ها در رشد و آسیب شناسی عصبی

عملکردهای چندمنظوره و طبقه بندی شده lncRNA ها به ویژه در سیستم عصبی مرکزی (CNS) به ویژه در مغز برجسته است. بسیاری از lncRNA ها در سطوح بسیار بالاتری در مغز بیان می شوند و به نظر می رسد برخی از lncRNA های حفاظت شده مختص مغز هستند [29، 30]. این یافته‌ها با این تصور مطابقت دارند که برنامه‌های بیان ژن در طول رشد CNS و مغز، در مقایسه با سایر بافت‌ها و اندام‌ها، به کنترل دقیق‌تر، پیچیده‌تر و هماهنگ‌تری نیاز دارند.

با این حال، همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفت، تجزیه و تحلیل مکانیکی lncRNA ها در زمینه های مختلف بیولوژیکی چالش برانگیز بوده است، به دلیل تعداد کم کپی، افزونگی ژن، فقدان عمومی حفظ توالی و تغییرات مشترک، و کمبود اطلاعات ساختاری در ثانویه، ثالثیه. و سطوح چهارتایی (شکل 1A) [27، 31-33].

در واقع، تجزیه و تحلیل‌های ساختاری و مکانیکی با وضوح بالا RNA‌های غیرکدکننده بسیار کوچک‌تر از اکثر lncRNA‌ها از نظر فنی چالش برانگیز هستند، علی‌رغم انقلاب وضوح اخیر که توسط تجزیه و تحلیل‌های cryo-EM تک ذره ایجاد شده است [34-38]. این کمبودها تا حدی به یافته‌ها و مدل‌های به ظاهر متناقض برای مکانیسم‌های عمل پیشنهادی توسط برخی از lncRNAها کمک کرده است.

بنابراین، در این مرحله اولیه رشد زیست‌شناسی lncRNA، در این مرحله اولیه رشد زیست‌شناسی lncRNA، متاآنالیزهای مقایسه‌ای که چندین خط شواهد را برای ترکیب و استخراج بینش‌ها و روندهای کلی مقایسه و مقایسه می‌کنند، ارزشمند هستند. یکی از این تحلیل ها، توسط Oe و همکاران. [39]، با نقش های شناخته شده lncRNA های منتخب در سیر تمایز عصبی، از خود نوسازی سلول های بنیادی عصبی تا تعهد به سرنوشت سلول، و بلوغ عملکردی آنها شروع می شود (شکل 1B).

در واقع، بسیاری از lncRNA ها به این مرحله اولیه توسعه عصبی کمک می کنند، از جمله MALAT1، TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA)، و غیره [40، 41]. هنگامی که نورون ها متمایز شدند و شخصیت های آنها مشخص شد، دندریت ها و آکسون ها به سمت بیرون رشد می کنند و اولین سیناپس ها را می سازند که شروع به تشکیل مدارهای عصبی می کنند که به سیناپتوژنز معروف است. LncRNAهایی مانند MALAT1، FMR4 (کم‌توانی ذهنی X شکننده 4)، و BC1 (RNA سیتوپلاسمی مغز 1) سیناپتوژنز یا شکل‌پذیری سیناپسی را تنظیم می‌کنند [40، 42].

شکل پذیری سیناپسی مرحله نهایی رشد عصبی است که در آن انتقال سیناپسی در پاسخ به محرک ها قدرت یا کارایی را تغییر می دهد و برای عملکردهای مغز از جمله یادگیری و حافظه ضروری است. جالب توجه است که پلاستیسیته سیناپسی نیز برای تعدیل بیان مجموعه بزرگی از lncRNAها پیشنهاد می‌شود، بنابراین امکان تنظیم متقابل و کنترل بالقوه بازخورد را فراهم می‌کند [43].

به طور منطقی، عدم تنظیم بیان و عملکرد lncRNA با شروع و پاتوژنز چندین بیماری عصبی مرتبط است. Oe et al. [39]، بر بحث در مورد ارتباط شناخته شده بین تنظیم‌زدایی lncRNA و بیماری‌های عصبی اولیه از جمله بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون، و گلیوما، سرطان‌های مغزی سلول‌های گلیال که نورون‌ها را احاطه کرده و حمایت می‌کنند، تمرکز دارد.

جالب توجه است که مسیرهای مکانیکی پیشنهادی که lncRNA های دخیل (به عنوان مثال، HOTAIR، NEAT1، 51A) را به آسیب شناسی بیماری متصل می کند، اغلب شامل تعامل مستقیم lncRNA با microRNA ها، تنظیم mRNA هدف و پایداری پروتئین، و همچنین تنظیم اپی ژنتیکی مانند تغییر متیلاسیون DNA می شود. .

در حالی که تحلیل Oe و همکاران. [39] دو دهه پیشرفت هیجان انگیز را در تقاطع بین زیست شناسی lncRNA و توسعه عصبی و آسیب شناسی برجسته می کند، هنوز چیزهای زیادی برای تأیید و روشن شدن برای ترجمه چنین دانش اساسی به تشخیص ها، درمان ها و کاربردهای بالینی قابل اعتماد باقی مانده است.

آنچه همچنین واضح است این است که تحلیل‌های مکانیکی بنیادی lncRNAها در سطح مولکولی و ساختاری برای عمیق‌تر کردن درک ما از این پلیمرهای تنظیم‌کننده جدید مورد نیاز است، که اغلب حالت‌های جدید و اغلب غافلگیرکننده‌ای از عملکرد و الگوهای غیرعادی حفاظت را نشان می‌دهند [32، 44] .

مکانیسم اثر حفاظتی نورون سیستانش چیست؟

سیستانچ یک داروی سنتی چینی است که به دلیل اثرات محافظت کننده عصبی شناخته شده است. برخی از مطالعات نشان می دهد که ترکیبات فعال موجود در سیستانچ، مانند اکیناکوزید و آکتئوزید، ممکن است با کاهش استرس اکسیداتیو، تنظیم سیستم ایمنی و افزایش سطح نوروتروفین ها عمل کنند.

استرس اکسیداتیو فرآیندی است که در آن رادیکال های آزاد به سلول ها از جمله نورون های مغز آسیب می رسانند. ترکیبات سیستانچ به عنوان آنتی اکسیدان عمل می کنند و رادیکال های آزاد را خنثی می کنند و از آسیب رساندن به نورون ها جلوگیری می کنند.

سیستم ایمنی نقش مهمی در ایجاد بسیاری از اختلالات مغزی از جمله بیماری های عصبی دارد. ترکیبات سیستانچ پاسخ ایمنی را تعدیل می کنند و التهاب را کاهش می دهند، که اغلب با بیماری های عصبی مرتبط است.

نوروتروفین ها پروتئین هایی هستند که از رشد و بقای نورون ها حمایت می کنند. مطالعات نشان داده اند که ترکیبات سیستانچ باعث افزایش سطح نوروتروفین ها می شود که ممکن است به محافظت از نورون ها در برابر آسیب کمک کند.

به طور کلی، اثرات محافظت کننده عصبی سیستانچ احتمالاً به دلیل ترکیبی از خواص آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و نوروتروفیک آن است.

مراجعه کنیدانس ها

[1] Cech T، Steitz J. انقلاب RNA غیرکدکننده - حذف قوانین قدیمی برای جعل قوانین جدید. سلول. 2014؛ 157: 77-94.

[2] Statello L، Guo C، Chen L، Huarte M. تنظیم ژن توسط RNA های طولانی غیر کد کننده و عملکردهای بیولوژیکی آن. بررسی های طبیعت زیست شناسی سلولی مولکولی. 2021؛ 22: 96-118.

[3] Yao R، Wang Y، Chen L. عملکردهای سلولی RNA های طولانی غیرکدکننده. زیست شناسی سلولی طبیعت. 2019؛ 21: 542-551.

[4] Chen CK، Blanco M، Jackson C، Aznauryan E، Ollikainen N، Surka C، و همکاران. Xist کروموزوم X را به لایه هسته ای جذب می کند تا خاموشی گسترده کروموزوم را فعال کند. علوم پایه. 2016؛ 354: 468-472.

[5] Rinn JL، Kertesz M، Wang JK، Squazzo SL، Xu X، Brugmann SA، و همکاران. مرزبندی عملکردی دامنه‌های کروماتین فعال و خاموش در مکان‌های HOX انسانی توسط RNA‌های غیرکدکننده. سلول. 2007؛ 129: 1311-1323.

[6] ژائو جی، سان بی‌کی، اروین جی‌ای، سونگ جی-، لی جی تی. پروتئین های Polycomb که توسط یک RNA تکراری کوتاه به کروموزوم X موش هدف قرار می گیرند. علوم پایه. 2008؛ 322: 750-756.

[7] Calo E، Flynn RA، Martin L، Spitale RC، Chang HY، Wysocka J. RNA هلیکاز DDX21 رونویسی و پردازش RNA ریبوزومی را هماهنگ می کند. طبیعت. 2015؛ 518: 249-253.

[8] Mariner PD، Walters RD، Espinoza CA، Drullinger LF، Wagner SD، Kugel JF، و همکاران. Human Alu RNA یک مهارکننده تراکنش مدولار رونویسی mRNA در طی شوک حرارتی است. سلول مولکولی. 2008؛ 29: 499-509.

[9] Xing Y، Yao R، Zhang Y، Guo C، Jiang S، Xu G، و همکاران. SLERT حلقه های DDX21 مرتبط با رونویسی Pol I را تنظیم می کند. سلول. 2017؛ 169: 664-678.e16.

[10] Wu M، Xu G، Han C، Luan P، Xing Y، Nan F، و همکاران. LncRNA SLERT جداسازی فاز FC/DFCها را برای تسهیل رونویسی Pol I کنترل می کند. علوم پایه. 2021؛ 373: 547-555.

[11] Engreitz JM، Haines JE، Perez EM، Munson G، Chen J، Kane M، و همکاران. تنظیم موضعی بیان ژن توسط پروموترهای lncRNA، رونویسی و پیوند. طبیعت. 2016؛ 539: 452-455.

[12] Latos PA، Pauler FM، Koerner MV، Şenergin HB، Hudson QJ، Stocsits RR، و همکاران. همپوشانی رونویسی Airn، اما نه محصولات lncRNA آن، باعث ایجاد خاموشی Igf2r می‌شود. علوم پایه. 2012؛ 338: 1469-1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. نقش معماری برای یک RNA غیرکد کننده هسته ای: RNA NEAT1 برای ساختار پارسپکل ها ضروری است. سلول مولکولی. 2009؛ 33: 717-726.

[14] Yin Q، Yang L، Zhang Y، Xiang J، Wu Y، Carmichael GG، و همکاران. RNA های طولانی غیر کد کننده با snoRNA به پایان می رسد. سلول مولکولی. 2012؛ 48: 219-230.

[15] Wilusz JE، Freier SM، Spector DL. پردازش 3' انتهایی یک RNA غیرکدکننده طولانی حفظ شده در هسته، یک RNA سیتوپلاسمی شبه tRNA به دست می‌دهد. سلول. 2008؛ 135: 919-932.

[16] گونگ سی، ماکوات LE. LncRNA ها با دوبلکس شدن با UTRهای 3' از طریق عناصر Alu، واپاشی mRNA با واسطه STAU{1}} را فعال می کنند. طبیعت. 2011؛ ​​470: 284-288.

[17] Carrieri C، Cimatti L، Biagioli M، Beugnet A، Zucchelli S، Fedele S، و همکاران. RNA آنتی سنس طولانی غیر کدکننده، ترجمه Uchl1 را از طریق تکرار SINEB2 تعبیه شده کنترل می کند. طبیعت. 2012؛ 491: 454-457.

[18] لی اس، کوپ اف، چانگ تی، ساتالوری آ، چن بی، سیواکومار اس، و همکاران. RNA غیر کد کننده NORAD ثبات ژنومی را با جداسازی پروتئین های PUMILIO تنظیم می کند. سلول. 2016؛ 164: 69-80.

[19] Wang P، Xue Y، Han Y، Lin L، Wu C، Xu S، و همکاران. STAT{1}} با اتصال طولانی RNA و DC غیرکدکننده تمایز سلول های دندریتیک انسانی را کنترل می کند. علوم پایه. 2014؛ 344: 310-313.

[20] Liu B، Sun L، Liu Q، Gong C، Yao Y، Lv X، و همکاران. یک NF-kB سیتوپلاسمی که RNA طولانی مدت غیر کدکننده برهم کنش دارد، فسفوریلاسیون IκB را مسدود کرده و متاستاز سرطان سینه را سرکوب می کند. سلول سرطانی 2015؛ 27: 370-381.

[21] Meller VH، Rattner BP. ژن‌های roX رونوشت‌های مرگبار اضافی مخصوص مرد مورد نیاز برای هدف قرار دادن مجتمع MSL را رمزگذاری می‌کنند. مجله EMBO. 2002؛ 21: 1084-1091.

[22] Kim J، Piao H، Kim B، Yao F، Han Z، Wang Y و همکاران. RNA غیرکد کننده طولانی مدت MALAT1 متاستاز سرطان سینه را سرکوب می کند. ژنتیک طبیعت 2018؛ 50: 1705-1715.

[23] Arun G، Diermeier S، Akerman M، Chang K، Wilkinson JE، Hearn S، و همکاران. تمایز تومورهای پستانی و کاهش متاستاز در هنگام از دست دادن lncRNA Malat1. ژن ها و رشد. 2016؛ 30: 34-51.

[24] Matsumoto A، Pasut A، Matsumoto M، Yamashita R، Fung J، Monteleone E، و همکاران. MTORC1 و بازسازی ماهیچه توسط پلی پپتید SPAR رمزگذاری شده LINC تنظیم می شود. طبیعت. 2017؛ 541: 228-232.

[25] جانسون پی، لیپوویچ ال، گراندر دی، موریس کی وی. بقای تکاملی RNA های طولانی غیر کد کننده؛ توالی، ساختار، عملکرد. Biochimica و Biophysica Acta. 2014؛ 1840: 1063-1071.

[26] Ruan X، Li P، Chen Y، Shi Y، پیروزنیا M، سیف الدین F، و همکاران. تجزیه و تحلیل عملکردی in vivo lncRNA های انسانی غیر حفاظت شده مرتبط با صفات قلبی متابولیک. ارتباطات طبیعت 2020؛ 11: 45.

[27] Rivas E، Clements J، Eddy SR. یک آزمون آماری برای ساختار RNA حفظ شده، کمبود شواهدی را برای طراحی در lncRNA ها نشان می دهد. روش های طبیعت 2017؛ 14: 45-48.

[28] Diederichs S. چهار بعد بقای RNA غیر کدکننده. روند در ژنتیک 2014؛ 30: 121-123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. کاتالوگ GENCODE v7 از RNA های طولانی غیر کد کننده انسان: تجزیه و تحلیل ساختار ژن، تکامل و بیان آنها. تحقیقات ژنوم 2012؛ 22: 1775-1789.

[30] پونجویچ جی، الیور پی‌ال، لانتر جی، پونتینگ سی‌پی. هم‌محل‌سازی ژنومی و رونویسی جفت‌های RNA کدکننده پروتئین و طولانی غیرکدکننده در مغز در حال رشد. ژنتیک PLoS. 2009؛ 5: e1000617.

[31] Guo CJ، Ma XK، Xing YH، Zheng CC، Xu YF، Shan L، و همکاران. پردازش متمایز lncRNA ها به عملکردهای محافظت نشده در سلول های بنیادی کمک می کند. سلول. 2020؛ 181: 621-636.e22.

[32] Palazzo AF، Koonin EV. RNA‌های غیرکدکننده طولانی عملکردی از رونوشت‌های ناخواسته تکامل می‌یابند. سلول. 2020؛ 183: 1151-1161.

[33] براون JA، Valenstein ML، Yario TA، Tycowski KT، Steitz JA. تشکیل ساختارهای مارپیچ سه گانه توسط توالی های 3' انتهایی RNA های غیر کد کننده MALAT1 و MEN. مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم ایالات متحده آمریکا. 2012؛ 109: 19202-19207.

[34] Hood IV، Gordon JM، Bou-Nader C، Henderson FE، Bahmanjah S، Zhang J. ساختار کریستالی یک RNA مرتبط با ویروس آدنوویروس. ارتباطات طبیعت 2019؛ 10: 2871.

[35] Li S، Su Z، Lehmann J، Stamatopoulou V، Giarimoglou N، Henderson FE، و همکاران. اساس ساختاری نظارت بر اسیدهای آمینه توسط برهمکنش های tRNA-mRNA درجه بالاتر. زیست شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت. 2019؛ 26: 1094-1105.

[36] Suddala KC، Zhang J. تشخیص میل ترکیبی بالا tRNA های خاص توسط یک شیار اتصال آنتی کدون mRNA. زیست شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت. 2019؛ 26: 1114–1122.

[37] Uroda T، Chillón I، Annibale P، Teulon J، Pessey O، Karuppasamy M، و همکاران. تجسم شکل سه بعدی و توپوگرافی عملکردی RNA های غیرکد کننده طولانی با میکروسکوپ نیروی اتمی تک ذره و تکنیک های هیدرودینامیکی درون محلول. پروتکل های طبیعت 2020؛ 15: 2107-2139.

[38] Qu G، Kaushal PS، Wang J، Shigematsu H، Piazza CL، Agrawal RK، و همکاران. ساختار یک اینترون گروه II در کمپلکس با ترانس کریپتاز معکوس آن. زیست شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت. 2016؛ 23: 549-557.

[39] Oe S، Kimura T، Yamada H. RNAهای غیر کدکننده نظارتی در توسعه و بیماری سیستم عصبی. مرزها در علوم زیستی 2019؛ 24: 1203-1240.

[40] Bernard D، Prasanth KV، Tripathi V، Colasse S، Nakamura T، Xuan Z، و همکاران. یک RNA غیرکدکننده طولانی حفظ شده در هسته، سیناپتوژنز را با تعدیل بیان ژن تنظیم می کند. مجله EMBO. 2010؛ 29: 3082-3093.

[41] Lin N، Chang K، Li Z، Gates K، Rana ZA، Dang J، و همکاران. یک RNA TUNA طولانی غیرکدکننده به صورت تکاملی حفظ شده، پرتوانی و تعهد دودمان عصبی را کنترل می‌کند. سلول مولکولی. 2014؛ 53: 1005-1019.

[42] Muslimov IA، Santi E، Homel P، Perini S، Higgins D، Tiedge H. انتقال RNA در دندریت‌ها: یک عنصر هدف‌گیری با عمل سیس در RNA BC1 عصبی وجود دارد. مجله علوم اعصاب. 1997؛ 17: 4722-4733.

[43] Maag JLV، Panja D، Sporild I، Patil S، Kaczorowski DC، Bramham CR، و همکاران. بیان دینامیکی RNA های طولانی غیرکد کننده و عناصر تکراری در پلاستیسیته سیناپسی مرزها در علوم اعصاب 2015؛ 9: 351.

[44] Baker M. RNA های غیر کد کننده طولانی: جستجوی تابع. روش های طبیعت 2011؛ ​​8: 379-383.

1 آزمایشگاه بیولوژی مولکولی، موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی، Bethesda، MD

20892، ایالات متحده آمریکا