نقش گیرنده X Farnesoid در سلامت و بیماری کلیه: یک هدف درمانی بالقوه در بیماری های کلیوی Ⅱ

نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

در میان مشکلات بهداشت جهانی، عوارض و مرگ و میر مرتبط بابیماری های کلیویهر سال افزایش می یابد؛ بنابراین باید راهبردهای کارآمدی برای پیشگیری و درمان این بیماری ها تدوین شود. مطالعات در موردبیان خاص کلیهگیرنده‌های هسته‌ای در دهه‌های اخیر به درک ما از چگونگی کمک این عوامل کمک کرده‌اندفیزیولوژی کلیهو پاتوفیزیولوژی در این بررسی، یکی از این عوامل، FXR، مورد بحث قرار گرفت (شکل 2).1).

برای دریافت CISTANCHE برای درمان CKD اینجا را کلیک کنید

فعال سازی FXR توسط آگونیست ها دارداثرات محافظتی کلیهدر برابر فیبروز، التهاب، آپوپتوز، فروپتوز و تجمع ROS و در متابولیسم لیپید و گلوکز نقش دارد. با این حال، مطالعات بیشتر باید عملکردهای FXR ویژه کلیه را با جزئیات بررسی کند. مهمتر از همه، نحوه کمک FXR به تنظیمهموستاز کلیهدر انواع مختلف سلول بدون مشخصه باقی می ماند. کلیه انواع مختلف سلول دارد. اگرچه مطالعات اخیر توالی یابی RNA تک سلولی بیان دقیق و محلی سازی گیرنده های هسته ای، از جمله PPARs، MR، LXRs، PXR، VDR، GR، ER، و FXR را تعریف کرده اند، مطالعاتی که نقش عملکردی این گیرنده های هسته ای را از طریق بیان بیش از حد و ناک اوت در مناطق خاصی از کلیه محدود است.

مطالعات بسیاری نیز در مورد نقش های فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی FXR PTMs، از جمله استیلاسیون، فسفوریلاسیون، SUMOylation، ubiquitination، گلیکوزیلاسیون و متیلاسیون انجام شده است. از آنجایی که PTM ها اغلب به روش های بافت و بافت خاص عمل می کنند، PTM های FXR در کلیه باید مورد مطالعه قرار گیرند، اگرچه بیشتر مطالعات بر روی PTM های FXM در کبد متمرکز شده اند. در مطالعات بر روی FXR PTMs، عمل FXR باید به یک بافت خاص هدف قرار گیرد. از آنجایی که چندین نوع سلول در کلیه وجود دارد، مطالعات همچنین باید چگونگی هدف قرار دادن یک ناحیه و سلول خاص در کلیه را مشخص کنند. بنابراین، مطالعات مرتبط باید بر روی FXR PTMs در کلیه و نقش هر یک از این PTMs در شرایط مختلف بیماری تمرکز کنند.

شکل 1 نقش FXR در فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی کلیه. شماتیک نقش FXR در فیزیولوژی و بیماری های کلیه. FXR فعال در کلیه حجم ادرار، اسمولالیته و متابولیسم لیپید را تنظیم می کند. دارای اثرات محافظتی در برابرآسیب حاد کلیه, بیماری مزمن کلیوی, نفروپاتی دیابتی، وبیماری های عروقیاز طریق اثرات ضد التهابی، ضد فیبروتیک، ضد چربی زایی و آنتی اکسیدانی. همچنین نقش تنظیمی در متابولیسم گلوکز دارد.

بسیاری از انواع کاربردهای درمانی برای تعدیل بیان و فعالیت FXR در حال توسعه هستند، و داروهای مورد تایید FDA که FXR را برای درمان بیماری هدف قرار می دهند، تحت آزمایشات بالینی قرار دارند. آزمایشات بالینی و مطالعات در حال انجام بر روی آگونیست ها و آنتاگونیست های FXR در بیماری های مختلف در جدول 2 خلاصه شده است. با این حال، آگونیست ها یا آنتاگونیست های FXR برایدرمان بیماری های کلیویدر حال حاضر در دسترس نیستند؛ باید درمان های ایمن با عوارض جانبی کم ایجاد شود.

ابزارهای دستکاری ژنتیکی و نانومواد برایهدف کلیهتحویل دارو در سال های اخیر به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است و برای تعدیل بیان و فعالیت NR ها، مانند FXR، برای درک نقش این گیرنده ها و پتانسیل آنها به عنوان استراتژی های درمانی اساسی دربیماری های کلیوی.

منابع

1. Hoste، EAJ و همکاران. اپیدمیولوژی جهانی و پیامدهای آسیب حاد کلیهنات. کشیش نفرول. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. رمزگشایی الگوی گیرنده اسید صفراوی هسته ای FXR.هسته دریافت کنید. علامت. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. ادغام رونویسی متابولیسم توسط گیرنده های فعال شده با استرول هسته ای LXR و FXR.نات. کشیش مول. سلول. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. ماکیشیما، ام و همکاران. هویتفیفیکاتیون یک گیرنده هسته ای برای اسیدهای صفراوی.علم 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM اسیدهای صفراوی درون زا لیگاندهای گیرنده هسته ای FXR/BAR هستند.مول. سلول 3, 543–553 (1999). 

6. هوبر، RM و همکاران. تولید ایزوفرم های گیرنده فارنسوئید-X متعدد با استفاده از پروموترهای جایگزین.ژن 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA انواع ساختاری طبیعی گیرنده هسته ای فارنسوید X بر فعال سازی رونویسی تأثیر می گذارد.جی بیول. شیمی. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang، X. و همکاران. کمبود ژن گیرنده X Farnesoid (FXR) غلظت ادرار را در موش مختل می کند.Proc. Natl Acad. علمی ایالات متحده آمریکا 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA نقشه جامعی از mRNA ها و ایزوفرم های آنها در تمام 14 بخش لوله کلیوی موش.مربا. Soc. نفرول. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. et al. گیرنده هسته ای فارنسوید X آسیب حاد کلیه را از طریق اکسیداسیون اسیدهای چرب کاهش می دهد.کلیه بین المللی 101, 987–1002 (2022). 

11. پارکز، دی جی و همکاران. اسیدهای صفراوی: لیگاندهای طبیعی برای یک گیرنده هسته ای یتیم.علم 284, 1365–1368 (1999). 

12. داونز، ام. و همکاران. تجزیه و تحلیل شیمیایی، ژنتیکی و ساختاری گیرنده اسید صفراوی هسته ای FXR.مول. سلول 11, 1079–1092 (2003). 

13. توماس، AM و همکاران. ژنوم بافت خاصاتصال گیرنده X farnesoid در کبد و روده موشکبد شناسی 51, 1410–1419 (2010). 

14. لی، جی و همکاران. تجزیه و تحلیل ژنومی محل‌های اتصال گیرنده X farnesoid کبدی، اتصال تغییر یافته در چاقی و سرکوب مستقیم ژن توسط گیرنده X farnesoid را در موش نشان می‌دهد.کبد شناسی 56, 108–117 (2012). 15. ژان، ال و همکاران. تجزیه و تحلیل رونویسی و اتصال گسترده ژنومی گیرنده فارنسوئید X انسان در سلول‌های کبدی اولیه انسان.PLoS ONE 9, e105930 (2014).

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop