بخش Ⅰ: اعتبار سنجی بیومارکرهای فسفولیپیدی نامزد بیماری مزمن کلیه در افراد هیپرگلیسمی و کاوش اختصاصی اعضای بدن آنها در موش Db/db دارای کمبود گیرنده لپتین

خلاصه

بررسی بیومارکرهای اولیه بیماری مزمن کلیوی (CKD) در افراد مبتلا به (پیش) دیابت برای مدیریت شخصی دیابت حیاتی است. در اینجا، ما دو نشانگر زیستی کاندید رویدادهای CKD (اسفنگومیلین (SM) C18:1 و فسفاتیدیل کولین دی‌اسیل (PC aa) C38:0) مرتبط با عملکرد کلیه در شرکت‌کنندگان هیپرگلیسمی مطالعه بهداشت تعاون منطقه‌ای آگسبورگ (KORA) را ارزیابی کردیم. گروه، و همچنین دو مایع بیولوژیکی و شش اندام در موش‌های دارای کمبود گیرنده لپتین (db/db) و کنترل‌های نوع وحشی. مشخص شد که غلظت سرمی بالاتر SM C18:1 و PC aa C38:{{10}} در بیماران هیپرگلیسمی با تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی پایین تر (eGFR) و احتمال بالاتر شیوع CKD مرتبط است. در موش‌های db/db، غلظت هر دو متابولیت به طور قابل‌توجهی در ادرار و بافت چربی کمتر بود، اما در ریه‌ها بیشتر بود. علاوه بر این، سطح SM C18:1 در پلاسما و کبد به طور قابل توجهی بالاتر بود و سطوح PC aa C38:{19}} به طور قابل توجهی در غدد فوق کلیوی موش‌های db/db بالاتر بود. این مطالعه مقطعی انسانی تایید می کند که SM C18:1 و PC aa C38:0 با اختلال عملکرد کلیه در افراد پیش دیابتی مرتبط هستند و مطالعات حیوانی نشان می دهد که کبد، ریه، چربی غده فوق کلیوی و احشایی ممکن است در تنظیم سیستمیک آنها دخیل باشند. یافته‌های ما این دو فسفولیپید را به‌عنوان بیومارکرهای اولیه بیماری کلیوی در بیماران مبتلا به (پیش) دیابت تأیید می‌کند.

کلید واژه ها

بیماری مزمن کلیوی؛ پیش دیابت و دیابت نوع 2؛ نفروپاتی دیابتی؛ کاهش عملکرد کلیه؛ موش کمبود گیرنده لپتین؛ رژیم غذایی پرچرب؛ کبد؛ ریه ها؛ متابولومیک؛مزایای سیستانچ.

برای دانستن اینجا کلیک کنیداثرات سیستانچ بر کلیه

معرفی

نفروپاتی دیابتی عامل اصلی بیماری مزمن کلیه (CKD) و بیماری کلیوی در مرحله نهایی است. غربالگری زودهنگام برای حساسیت CKD در بیماران مبتلا به پیش دیابت یا دیابت نوع 2 (T2D) می تواند شانس پیشگیری و مدیریت موثر عوارض میکروواسکولار دیابت را در چارچوب مدیریت شخصی دیابت افزایش دهد. با این حال، غربالگری هدفمند برای اطمینان از تخصیص مؤثر منابع مراقبت های بهداشتی ضروری است.

نشانگرهای سنتی CKD به طور دقیق توسعه CKD را در بیماران مبتلا به T2D پیش بینی نمی کنند. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده بزرگ با 5.5 سال پیگیری، نسبت آلبومین ادرار به کراتینین (UACR) و نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) مهم ترین متغیرها برای پیش بینی شروع و پیشرفت زودرس CKD در بیماران مبتلا به CKD بود. T2D. با این حال، حتی زمانی که با سن و جنس (یعنی مجموعه‌ای از چهار متغیر بالینی: سن، جنس، eGFR، و UACR) ترکیب می‌شوند، قدرت پیش‌بینی آن‌ها متوسط ​​است، با یک آماره c تأیید شده خارجی {{6} }.68.

متابولومیک یک رویکرد نسبتاً جدید برای مطالعه تغییرات متابولیک مرتبط با شروع و پیشرفت بیماری، و همچنین برای یافتن نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده برای مداخله اولیه است. با استفاده از پروفایل‌های متابولیت پایه از گروه مطالعاتی سلامت تعاونی منطقه‌ای آگوستین مبتنی بر جمعیت (KORA)، اخیراً دو نشانگر زیستی متابولیت کاندید (اسفنگومیلین (SM) C18:1 و فسفاتیدیل کولین دی‌اسیل (PC aa) C38:0) را شناسایی کردیم که مختص رویدادهای CKD در افراد مبتلا به پیش دیابت یا T2D bb0 هیپرگلیسمی است. SM C18:1 و PC aa C38:{{10}} از 125 متابولیت هدف با انتخاب ویژگی سه مرحله‌ای با تنظیم رگرسیون لجستیک چند متغیره، غربالگری اولویت، و انتخاب گام به گام معیار اطلاعات آکایک شناسایی شدند. این دو متابولیت به همراه پنج متغیر بالینی (سن، کلسترول تام، گلوکز ناشتا، eGFR و UACR) به عنوان بهترین پیش بینی کننده وقوع CKD شناخته شدند. اثر پیش‌بینی آن‌ها دارای مقدار مساحت متوسط ​​0.857 در زیر منحنی مشخصه کار آزمودنی بود که نسبت به 14 عامل خطر CKD شناخته شده برتر بود. با این حال، مکانیسم‌های فیزیولوژیکی منجر به تجمع چرخه‌ای این بیومارکرهای نامزد جدید در پاتوژنز CKD مرتبط با دیابت هنوز مشخص نیست.

سیستانچ استاندارد شده

تغییرات در سطوح فسفولیپید سرم در افراد هیپرگلیسمی در معرض خطر بالاتر ابتلا به CKD ممکن است نشان دهنده این باشد که تغییرات اولیه نه تنها در کلیه ها بلکه در سایر سیستم های اندام نیز رخ می دهد. پاکسازی ناکافی مقادیر زیادی از متابولیت‌های آلی بالقوه سمی از بستر عروقی به داخل ادرار در طول بیماری مزمن کلیوی می‌تواند بر سیستم‌ها و اندام‌های مختلف بدن تأثیر بگذارد. کاوش بیولوژیکی نشانگرهای زیستی در حال ظهور برای درک بهتر فعل و انفعالات متابولیکی پیچیده بین سیستم گردش خون، اسکلتی عضلانی و تنفسی در بیماری مزمن کلیه و کاربرد بالینی بالقوه آنها در تشخیص ضروری است. علاوه بر این، مدل‌های حیوانی که منعکس‌کننده تکامل پاتوژنز CKD مرتبط با دیابت هستند، امکان تجزیه و تحلیل مستقیم الگوهای متابولیت‌های خاص اندام را در طول تشدید بیماری فراهم می‌کنند. مدل موش کمبود گیرنده لپتین (db/db) افزایش بسیار ثابت و قوی در پروتئینوری و گسترش استرومای تیلاکوئید را نشان می دهد. بنابراین، این یک مدل به خوبی تثبیت شده از نفروپاتی دیابتی انسان است.

در این مطالعه، ما SM C18:1 و PC aa C38:0 را در مورد مقادیر eGFR و خطر CKD، و همچنین پروفایل‌های متابولیت هدف شرکت‌کنندگان هیپرگلیسمیک اخیراً تولید شده در مطالعه KORA FF4 ارزیابی کردیم. علاوه بر این، سطوح کراتینین، SM C18:1 و PC aa C38:0 را در دو مایع بیولوژیکی (پلاسما، ادرار) و شش بافت (کبد، ریه، غده فوق کلیوی، بافت چربی، مخچه، و بیضه) بررسی کردیم. از موش‌های db/db و نوع وحشی (WT) در رژیم غذایی پرچرب (HFD) برای بررسی تغییرات خاص اندام و بحث در مورد ارتباط بالقوه آنها با علائم بالینی مختلف. یافته‌های ما برای اولین بار نشان می‌دهد که چندین اندام ممکن است در تجمع سیستماتیک این بیومارکرهای متابولیت در طول پاتوژنز CKD دخیل باشند.

مکمل های سیستانچ

نتایج

ارتباط دو متابولیت با eGFR و CKD در افراد هیپرگلیسمی

1. ویژگی های شرکت کنندگان در مطالعه KORA FF4

از 1907 شرکت کننده واجد شرایط KORA FF4، 168 نفر مبتلا به CKD بودند (8.8 درصد). همانطور که انتظار می رفت، شرکت کنندگان هیپرگلیسمیک بیشتر از افراد با تحمل گلوکز نرمال (NGT) (6.1 درصد) مبتلا به CKD (16.3 درصد) تشخیص داده شدند (جدول 1). موارد CKD به طور قابل توجهی مسن تر بودند و مقادیر کراتینین و UACR به طور قابل توجهی بالاتر در گروه هایپرگلیسمی و NGT در مقایسه با افراد غیر CKD داشتند. مصرف خود گزارش شده داروهای ضد فشار خون و کاهش چربی نیز در موارد CKD به طور قابل توجهی بالاتر بود. BMI، تری گلیسیرید، هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1C)، گلوکز ناشتا، و مقادیر گلوکز ساعت پس از بارگیری ({16}}ساعت گلوکز) نیز در بیماران CKD در گروه NGT در مقایسه با غیر CKD به طور قابل توجهی بالاتر بود. افراد (جدول 1).

2. ارتباط معکوس دو متابولیت با eGFR در افراد هیپرگلیسمی

پس از اعمال وزن‌دهی احتمال معکوس (IPW)، eGFR در افراد هیپرگلیسمی به طور معنی‌داری و منفی با غلظت‌های SM C18:1 و PC aa C38:0 در هر سه مدل رگرسیون وزنی (تعدیل‌شده برای مدل عدم تعادل، پایه و کامل) مرتبط بود. متغیرهای کمکی). به عنوان مثال، در مدل کامل، افزایش SD در غلظت SM C18:1 تبدیل شده به ln با 1.76 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر همراه بود.²کاهش eGFR (p=2.499 × 10^-3; جدول 2).

3. ارتباط دو متابولیت با CKD برای هیپرگلیسمی خاص است

غلظت نسبی هر دو متابولیت (SM C18:1، PC aa C38:{3}}) در بیماران CKD با هیپرگلیسمی همزمان بیشتر از افراد غیر CKD بود (شکل 1). در سه مدل پس از IPW، غلظت SM C18:1 و PC aa C38:{9}} با CKD در افراد هیپرگلیسمی همبستگی معنی‌دار و مثبت داشت (جدول 3). غلظت‌های SM C18:1 یا PC aa C38:{15}} تبدیل‌شده ln به‌ازای هر 1 افزایش SD به ترتیب با 99 درصد یا 71 درصد مرتبط بود. شانس CKD در شرکت کنندگان هیپرگلیسمی افزایش یافت (مدل کامل p{19}}.482 × 10-4 و 1.578 × 10-3، به ترتیب؛ جدول 3).

به عنوان یک تجزیه و تحلیل حساسیت، ما رابطه بین این دو متابولیت و CKD را در شرکت کنندگان KORA با قند خون مورد آزمایش قرار دادیم. در هر سه مدل بعد از IPW، smc18:1 و PC aa C38:{3}} به طور قابل توجهی با CKD در افراد مبتلا به NGT مرتبط نبودند (جدول 3). همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، تفاوت معنی داری در غلظت نسبی متابولیت در افراد عادی با تشخیص CKD در مقایسه با NGT سالم وجود نداشت. این نتایج بیشتر تایید می کند که ارتباط خطر این دو لیپید مخصوص هیپرگلیسمی است.

روندهای اختصاصی ارگان نشانگرهای زیستی کاندید در موش های دیابتی

1. ویژگی های مدل موش

روندهای اندام در هر دو فسفولیپید در یک مدل موش db/db با تقلید از توسعه CKD اولیه در انسان مورد بررسی قرار گرفت. 5 هفته پس از HFD، 8-موش‌های db/db یک هفته‌ای چاق بودند و وزن قلب، کلیه و کبد را در مقایسه با گروه کنترل WT در همان سن و رژیم غذایی به طور قابل‌توجهی افزایش دادند (جدول 4). علاوه بر این، سطح گلوکز، انسولین، کلسترول و پروتئین واکنشی c خون آنها به طور قابل توجهی افزایش یافته بود که نشان دهنده افزایش قند خون، دیس لیپیدمی و التهاب در موش‌های db/db بود.

افزایش قابل توجه وزن کلیه آنها نشان دهنده هیپرتروفی کلیه است که در اوایل ایجاد نفروپاتی دیابتی رخ می دهد و یکی از علائم اولیه تغییرات مورفولوژیکی در بافت شناسی کلیه است. نشان داده شد که موش‌های دیابتی 8-هفته‌ای هیپرتروفی گلومرولی و سطح خوشه گلومرولی به‌طور قابل‌توجهی نسبت به موش‌های غیر دیابتی بزرگ‌تر بودند. هایپرفیلتراسیون گلومرولی و هیپرتروفی از ویژگی های اولیه نفروپاتی دیابتی هستند.

هربا سیستانچ

2. تجزیه و تحلیل کراتینین در هشت بافت موشی

غلظت کراتینین در مایعات بیولوژیکی (پلاسما، ادرار) و اندام ها (کبد، ریه ها، غدد فوق کلیوی، بافت چربی احشایی، بیضه ها، مخچه) با متابولومیک هدفمند اندازه گیری شد. کراتینین پلاسما نیز توسط شیمی بالینی تعیین شد. ضریب همبستگی پیرسون برای غلظت کراتینین پلاسما تعیین شده توسط هر دو روش 0.923 (p-value= 6.938 × 10) بود.^-9، نشان دهنده همبستگی بسیار بالایی بین روش های شیمی بالینی و طیف سنجی جرمی (MS) است.

علاوه بر پلاسما، کاهش قابل توجه کراتینین نیز در ادرار، کبد و ریه موش‌های db/db مشاهده شد (جدول 5). ما کاهش تقریباً 40 درصدی کراتینین پلاسما را در موش‌های db/db مشاهده کردیم (جدول 4) و یک روند منفی در ادرار آنها مشاهده کردیم که نشان‌دهنده اختلال در بیوسنتز کراتینین، متابولیسم پروتئولیتیک و هیپرفیلتراسیون گلومرولی است.

به طور خلاصه، موش‌های یک هفته‌ای db/db ما که به مدت 5 هفته با HFD تغذیه شدند، تغییرات مشخصی در نفروپاتی دیابتی اولیه، مانند فیلتراسیون گلومرولی و هیپرتروفی، کاهش قابل‌توجه سطح کراتینین پلاسما و ادرار و افزایش وزن کلیه را نشان دادند. علاوه بر این، داده‌های فنوتیپی و متابولیک آنها چاقی، هیپرگلیسمی، دیس‌لیپیدمی و التهاب را نشان داد که گزارش‌های قبلی مقاومت به انسولین و کبد چرب (استئاتوز) را در موش‌های db/db با سن مشابه تأیید می‌کند.

3. روندهای خاص اندام دو متابولیت

در مقایسه با موش‌های WT، غلظت‌های بالاتری از SM C18:1 و PC aa C38:{3}} در ریه‌های موش‌های صحرایی db/db یافت شد، در حالی که غلظت‌های بسیار کاهش یافته در ادرار و بافت چربی مشاهده شد (شکل 2، جدول 5). ). علاوه بر این، SM C18:1 به طور قابل توجهی در پلاسما انباشته شد (p=3.160 × 10^-4) و کبد (p=1.288 × 10^-5)، در حالی که PC aa C38:0 به طور قابل توجهی در غده فوق کلیوی بالاتر بود (p=9.695 × 10^-4، جدول 5) موش های صحرایی db/db. غلظت دو متابولیت در مخچه و بیضه قابل مقایسه بود (جدول 5).

منابع

1. Alicic، RZ; Neumiller، JJ; جانسون، ای جی. دیتر، بی. تاتل، KR سدیم-گلوکز کوترانسپورتر 2 مهار و بیماری کلیوی دیابتی. دیابت 2019، 68، 248-257.

2. همکاری در بیماری مزمن کلیه GBD. بیکبوف، بی. پورسل، سی. لیوی، ع. اسمیت، ام. عبدلی، ع. آببه، م. Adebayo، OM; آفریده، م. آگاروال، SK; و همکاران بار جهانی، منطقه ای و ملی بیماری مزمن کلیوی، 1990-2017: تجزیه و تحلیل سیستماتیک برای مطالعه بار جهانی بیماری 2017. Lancet 2020، 395، 709-733.

3. مانس، بی. هملگارن، بی. تونلی، م. او، اف. Chiasson، TC; دونگ، جی. کلارنباخ، اس. بیماری کلیوی آلبرتا، N. غربالگری مبتنی بر جمعیت برای بیماری مزمن کلیوی: یک مطالعه مقرون به صرفه. BMJ 2010, 341, c5869.

4. دانکلر، دی. گائو، پی. لی، اس اف. هاینز، جی. کلاس، CM؛ توبه، اس. تئو، KK; گرشتاین، اچ. مان، جی اف. اوبرباوئر، آر. و همکاران پیش بینی خطر برای CKD زودرس در دیابت نوع 2. کلین مربا. Soc. نفرول. 2015، 10، 1371–1379.

5. نیکلسون، جی کی; ویلسون، ID نظر: درک بیولوژی سیستم های جهانی: متابونومیک و پیوستار متابولیسم. نات. Rev. Drug Discov. 2003، 2، 668-676.

6. گیگر، سی. گیستلینگر، ال. آلتمایر، ای. Hrabe de Angelis، M. کروننبرگ، اف. میتینگر، تی. میوز، اچ دبلیو; ویچمن، HE; واینبرگر، KM; آدامسکی، جی. و همکاران ژنتیک با متابولومیک ملاقات می کند: یک مطالعه ارتباط گسترده ژنومی پروفایل های متابولیت در سرم انسانی. PLoS Genet. 2008, 4, e1000282.

7. سهره، ک. Shin, SY; پترسن، AK; Mohney، RP; مردیث، دی. واگل، بی. آلتمایر، ای. کاردیوگرام؛ دلوکاس، پ. اردمن، جی. و همکاران فردیت متابولیک انسان در تحقیقات زیست پزشکی و دارویی طبیعت 2011، 477، 54-60.

8. وانگ ساتلر، آر. یو، ز. هردر، سی. مسیاس، AC; فلوگل، ا. سلام.؛ هیم، ک. کامپیلوس، ام. هولزاپفل، سی. توراند، بی. و همکاران بیومارکرهای جدید برای پیش دیابت شناسایی شده توسط متابولومیک. مول. سیستم Biol. 2012، 8، 615.

9. هوانگ، ج. هوث، سی. کوویچ، ام. ترول، م. آدام، جی. زوکونفت، س. پرهن، سی. وانگ، ال. نانو، ج. Scheerer، MF; و همکاران رویکردهای یادگیری ماشینی علائم متابولیک بیماری مزمن کلیوی را در افراد مبتلا به پیش دیابت و دیابت نوع 2 آشکار می کند. دیابت 2020، 69، 2756-2765.

10. فورنونی، ا. مرشر، اس. Kopp، JB زیست شناسی لیپیدی پودوسیت - دیدگاه های جدید فرصت های جدیدی را ارائه می دهند. نات. کشیش نفرول. 2014، 10، 379-388.

11. روسو، اس بی; راس، جی اس. Cowart، LA Sphingolipids در چاقی، دیابت نوع 2 و بیماری متابولیک. هندب انقضا داروسازی 2013، 373-401.

12. Lisowska-Myjak، B. سموم اورمیک و اثرات آنها بر سیستم های چندگانه اندام. نفرون کلین. تمرین کنید. 2014، 128، 303-311.

13. شارما، ک. مک کیو، پی. دان، SR بیماری کلیوی دیابتی در موش db/db. صبح. J. Physiol Renal Physiol 2003، 284، F1138-F1144.

14. کیم، NH; Hyeon، JS; کیم، NH; چو، ا. لی، جی. جانگ، سی. کیم، MK; لی، ای. چانگ، CH; ها، اچ. و همکاران تغییرات متابولیک در ادرار و سرم در طول پیشرفت بیماری کلیه دیابتی در مدل موش. قوس. بیوشیمی. بیوفیز. 2018، 646، 90-97.

15. یاماموتو، ی. ماشیما، ی. کیتایاما، اچ. کیتامورا، اس. تاکاکاوا، ی. سوگیاما، اچ. یاماساکی، ی. Makino، پپتید H. Tumstatin، یک مهارکننده رگ زایی، از هیپرتروفی گلومرولی در مراحل اولیه نفروپاتی دیابتی جلوگیری می کند. دیابت 2004، 53، 1831-1840.

16. Cingel-Risti´c، V. Schrijvers، BF; Van Vliet، AK; راش، آر. هان، VK؛ رها کردن، SL; Flyvbjerg, A. رشد کلیه در موش های سالم و دیابتی تحت تأثیر تجویز پروتئین پیوند دهنده فاکتور رشد شبه انسولین انسانی قرار نمی گیرد. انقضا Biol. پزشکی (Maywood) 2005، 230، 135-143.

17. کوهن، نماینده پارلمان; Lautenslager، GT; Shearman, CW افزایش کلاژن ادراری نوع IV نشان دهنده ایجاد آسیب شناسی گلومرولی در موش های دیابتی d/db است. متابولیسم 2001، 50، 1435-1440.

18. Trak-Smayra, V. پارادیس، وی. ماسارت، جی. ناصر، س. جبارا، وی. Fromenty، B. آسیب شناسی کبد در موش های چاق و دیابتی ob/ob و db/db که از رژیم غذایی استاندارد یا پرکالری تغذیه شده بودند. بین المللی J. Exp. پاتول. 2011، 92، 413-421.

19. هافمن، ا. پیتزش، ام. برونسن، سی. میتاگ، جی. Jannasch، A. فرنزل، ا. براون، ن. ولدون، اس ام؛ آیزنهوفر، جی. بورنشتاین، اس آر. و همکاران افزایش تولید هورمون استروئیدی در مدل موش db/db چاقی و دیابت نوع 2. هورم. متاب. Res. 2017، 49، 43-49.

20. چوچیان، جی. چابوفسکی، ا. زندزیان-پیوتروسکا، م. حراسیم، ا. Łukaszuk، B. Górski، J. رژیم غذایی پرچرب باعث ایجاد سرامید و اسفنگومیلین در هسته های کبد موش می شود. مول. بیوشیمی سلولی 2010، 340، 125-131.

جیالینگ هوانگ 1،2،3، مارسلا کوویچ 1،2،3، کورنلیا هوث 2، مارتینا رومل 1،2، جاناتان آدام 1،2، سون زوکونفت 4،5، کورنلیا پرهن 6، لی وانگ 1،2،7، جانا نانو 2،3، مارکوس اف. شیرر 8،9، سوزان نشن 8،10، گابی کاستنمولر 11، کریستین گیگر 1،2،3، مایکل لاکسی 12، فریموت شلیس 13، یرژی آدامسکی 4،14،15، کارستن سوهره 16، مارتین هرابه د آنجلیس 3،8،15، آنت پیترز 2،3 و روی وانگ ساتلر 1،2،3.

1 واحد تحقیقات اپیدمیولوژی مولکولی، Helmholtz Zentrum München، 85764 Neuherberg، آلمان; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (MC)؛ martina.troll@helmholtz-muenchen.de (MR); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW)؛ christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (CG)

2 موسسه اپیدمیولوژی، Helmholtz Zentrum München، 85764 Neuherberg، آلمان; cod.huth@gmail.com (CH); jana.nano@helmholtz-muenchen.de (JN); peters@helmholtz-muenchen.de (AP)

3 German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 München-Neuherberg, Germany; hrabe@helmholtz-muenchen.de

4 واحد تحقیقات غدد درون ریز مولکولی و متابولیسم، Helmholtz Zentrum München، 85764 Neuherberg، آلمان; zukunft@vrc.uni-frankfurt.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (JA)

5 مرکز پزشکی مولکولی، موسسه سیگنالینگ عروقی، دانشگاه گوته، 60323 فرانکفورت آم ماین، آلمان

6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de

7 بیمارستان مردمی لیائوچنگ - بخش تحقیقات علمی، ایستگاه کاری پسا دکتری دانشگاه شاندونگ، لیائوچنگ 252000، چین

8 موسسه ژنتیک تجربی، Helmholtz Zentrum München، 85764 Neuherberg، آلمان. markus@scheerer-home.de (MFS)؛ susanne.neschen@mail.com (SN)

9 Bayer AG، امور پزشکی و مراقبت دارویی، 13353 برلین، آلمان

10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 Frankfurt am Main, Germany

11 موسسه زیست شناسی محاسباتی، هلمهولتز زنتروم مونیخ، 85764 نوهربرگ، آلمان؛ g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de

12 موسسه اقتصاد سلامت و مدیریت مراقبت های بهداشتی، هلمهولتز زنتروم مونیخ، 85764 نوهربرگ، آلمان؛ michael.laxy@helmholtz-muenchen.de

13 Profifil, 41460 Neuss, Germany; Freimut.Schliess@profifil.com

14 گروه بیوشیمی، دانشکده پزشکی یونگ لو لین، دانشگاه ملی سنگاپور، سنگاپور 117597، سنگاپور

15 کرسی ژنتیک تجربی، مرکز علوم زندگی و غذا، ویهن استفان، دانشگاه فنی مونیخ، 85353 فرایزینگ، آلمان

16 گروه فیزیولوژی و بیوفیزیک، کالج پزشکی ویل کورنل در قطر (WCMC-Q)، شهر آموزش، بنیاد قطر، صندوق پستی دوحه 24144، قطر. karsten@suhre.fr