بخش Ⅱ: آسیب شناسی بیوسنتز آلدوسترون و عملکرد آن

آسیب شناسی اعمال آلدوسترون

اثرات آلدوسترون در ریه انسان و اختلالات آن

ما برای اولین بار بیان 11 -HSD2 را در اپیتلیوم ستونی نایژه های ریز تنفسی ریه های انسان، همراه با MR گزارش می کنیم، که همچنین نشان می دهد که آلدوسترون می تواند در تنظیم موضعی یا درجا نقش داشته باشد. سدیم و آب در ریه های انسان در مدل‌های موش، آلدوسترون همچنین باعث افزایش mRNA و سطح پروتئین Na plus، K به علاوه -ATPase و متعاقبا افزایش کلیرانس ادم ریوی می‌شود. علاوه بر این، افزایش بیشتری در بیان 11 -HSD2 در بافت ریه جنین در مقایسه با ریه های بالغ گزارش شده است تا از اثرات بالقوه مضر گلوکوکورتیکوئیدهای اضافی جلوگیری شود و برای تحریک رشد آنها احتباس مایعات در راه های هوایی بیشتر شود. به ویژه جالب توجه است که آلدوسترون نیز در سرطان زایی ریه نقش دارد. گلوکوکورتیکوئیدها به عنوان مهار کننده تومورزایی ریه از طریق یک مسیر سیکلواکسیژناز{6} شناخته شده اند. بنابراین، مهار 11 -HSD2 می‌تواند اثرات ضد توموری مرتبط با افزایش سطح گلوکوکورتیکوئید فعال بافتی و کاهش بیان COX{10}} در بافت ریه داشته باشد. علاوه بر این، مسدود کننده های RAAS همراه با درمان سیستمیک برای سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته، نتایج بالینی بیماران را بهبود بخشید. بنابراین، عمل آلدوسترون و همچنین 11 -HSD2 ممکن است به عنوان یکی از عوامل پیش آگهی ضعیف در بیماران مبتلا به سرطان ریه در نظر گرفته شود، و مطالعات در این زمینه جالب در حال حاضر در حال انجام است. نقش آلدوسترون بر سیستم قلبی عروقی و اختلالات آن

در ابتدا تصور می شد که آلدوسترون هموستاز سدیم و آب را در بدن به طور عمده از طریق عملکرد آن در کلیه ها تنظیم می کند. با این حال، نتایج چندین مطالعه نشان داده‌اند که آلدوسترون مستقیماً فیبروز میوکارد و عروقی را تحریک می‌کند و منجر به افزایش عوارض و مرگ‌ومیر، مستقل از فشار خون سیستمیک یا وضعیت الکترولیت غیرطبیعی می‌شود. گزارش شده است که فیبروز بافت قلبی وابسته به آلدوسترون با فعال شدن NADPH اکسیداز، تولید گونه های اکسیژن فعال بافت میوکارد (ROS) به دلیل اثر آلدوسترون و واسطه های پیش التهابی واسطه می شود. در یک مدل سکته قلبی موش صحرایی، انفارکتوس میوکارد منجر به افزایش 2- برابری در سطوح mRNA آلدوسترون سنتاز (CYP11B2) و افزایش 3.{6} برابری در سطوح آلدوسترون پلاسما شد. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، افزایش سطح mRNA و پروتئین MR نیز در بطن چپ قلب نارسایی مشاهده شد. افزایش بیان MR نیز در بافت دهلیزی از بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی گزارش شده است. علاوه بر این، 11 -HSD2 در بطن چپ موش های صحرایی مبتلا به فیبروز میوکارد و در بافت دهلیزی بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بیش از حد بیان شده است. نکته قابل توجه، سطح mRNA کلاژن نوع 1 و نوع 3 در موش‌های با فشار خون خودبه‌خودی مستعد سکته به طور قابل‌توجهی بالاتر از موش‌های کنترل بود. در قلب‌های طبیعی، کاردیومیوسیت‌ها دائماً توسط گلوکوکورتیکوئیدهای درون‌زا به دلیل سطوح نسبتاً پایین بیان 11 -HSD2 اشغال می‌شوند. بنابراین، MR اشغال شده با گلوکوکورتیکوئید درون زا ممکن است یک اثر محافظتی نسبت به فعال سازی MR با واسطه آلدوسترون ایجاد کند، اگرچه در این رابطه اختلاف نظر وجود دارد. علاوه بر این، گزارش شده است که درمان با اسپیرونولاکتون مسدودکننده MR خطر مرگ ناشی از نارسایی پیشرونده شنوایی و مرگ ناگهانی در نارسایی قلبی را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد و علائم مختلف نارسایی قلبی را بهبود می بخشد. این عمدتا به دلیل از دست دادن پتاسیم با واسطه اسپیرونولاکتون و جلوگیری از فیبروز میوکارد است.

برای خرید اینجا کلیک کنیدمحصولات مکمل های سیستانچ

اثرات آلدوسترون بر سلول های ماهیچه صاف عروق و اهمیت آنها در واسکولوپاتی

وجود MR در سیستم عروقی انسان اولین بار در سال 1986 توسط ساسانو و همکاران گزارش شد. متعاقباً گزارش شد که MR نه تنها در سلول‌های اندوتلیال سیستم عروقی انسان، بلکه در سلول‌های ماهیچه صاف نیز وجود دارد. بازسازی ساختار عروقی نیز در شریان‌های کوچک مقاوم در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه در مقایسه با مبتلایان به فشار خون اولیه گزارش شده است، که نشان می‌دهد MR در سلول‌های عضلانی صاف می‌تواند مستقیماً فرآیند بازسازی عروق را واسطه کند. همچنین قبلاً نشان دادیم که آلدوسترون بیان MDM2 را تقویت می‌کند، یک پروتئین هسته‌ای درگیر در پیشگیری از چرخه سلولی با واسطه p{3}، که متعاقباً توسط مسدودکننده گیرنده آلدوسترون اپلرنون ضعیف می‌شود. علاوه بر این، نتایج in vivo ما همچنین نشان داد که بیان MDM2 در سلول‌های ماهیچه صاف شریان کوچک APA نسبت به آدنوم‌های غیرعملکردی و غدد آدرنال طبیعی به طور قابل‌توجهی بالاتر بود. بازسازی عروقی با واسطه آلدوسترون نیز در سلول‌های عضله صاف مدل‌های موش حذفی MR گزارش شده است. علاوه بر این، مسیرهای با واسطه MR نیز با 11 -فعالیت HSD2 همراه بود، البته در سطوح بیان پایین. همچنین گزارش شده است که MR در تکثیر SMC از طریق سیگنال دهی Rho-kinase، سیگنال دهی فاکتور رشد جفت، gal{{{{ 10}} و مسیرهای int-alpha 5. یافته های فوق نشان می دهد که آنتاگونیست های MR نقش کلیدی در جلوگیری از بازسازی عروق و ایجاد بیماری های قلبی عروقی بیشتر مستقل از سطح آلدوسترون پلاسما ایفا می کنند.

اثرات آلدوسترون بر بیماری مزمن کلیه

قبلاً گزارش دادیم که شیوع بیماری مزمن کلیوی (CKD) در بیماران PA قبل از درمان PA به طور قابل توجهی کمتر از بعد از درمان در طول دوره پیگیری 12-ماهه بود. بیماران مبتلا به آدنوم تولیدکننده آلدوسترون و هیپرآلدوسترونیسم دوطرفه (BHA) به دلیل کاهش نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) که تقریباً به 20 درصد رسید، شیوع CKD افزایش یافته است. نتایج فوق همچنین نشان دهنده تأثیر قابل توجه PA بر پاتوژنز CKD است. گزارش شده است که افزایش سطح آلدوسترون پلاسما یکی از عوامل خطر اصلی برای ایجاد آسیب کلیه انسان است که می تواند با درمان آنتاگونیست MR کاهش یابد. به عنوان مثال، آسیب کلیوی تایید شده از نظر بافت شناسی در بیماران APA بارزتر از ارزیابی کلیوی قبل از عمل است. فعال سازی MR همچنین می تواند باعث اختلال عملکرد اندوتلیال کلیه شود که با فعال شدن التهابی، اختلال در اتساع عروق و فیبروز مشخص می شود. علاوه بر این، گلومرولواسکلروز با واسطه MR می تواند ظرفیت اکسیژن رسانی مویرگی را کاهش دهد و در نهایت منجر به آسیب ایسکمیک کلیه شود. اسپیرونولاکتون، یکی از مسدود کننده های MR، همچنین گزارش شده است که کاهش eGFR و شدت ضایعات هیستوپاتولوژیک را کاهش می دهد و در نهایت از بیماران در برابر آسیب احتمالی ایسکمیک کلیه محافظت می کند. همچنین گزارش شده است که اسپیرونولاکتون با کاهش پروتئینوری، اثرات محافظتی بر روی پوست دارد. Eplerenone، دیگر آنتاگونیست MR با اثرات ضعیف در CKD، گزارش شده است که برای MR در مقایسه با اسپیرونولاکتون، که همچنین به گیرنده های پروژسترون متصل می شود، انتخابی تر است. Eplerenone یک آنتاگونیست MR جدید است که در مقایسه با اسپیرونولاکتون و eplerenone برای MR انتخابی تر است و اثر ضد فشار خون آن در مطالعات آزمایشگاهی نشان داده شده است. نتایج حاصل از فاز III کارآزمایی بالینی eplerenone همچنین اثربخشی آن را نه تنها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، بلکه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و میکروآلبومینوری نشان داده است، که همچنین می تواند eplerenone را به یک گزینه درمانی دارویی برای بیماران مبتلا به CKD تبدیل کند.

هربا سیستانچ

آسیب شناسی آلدوسترونیسم اولیه

آلدوسترونیسم اولیه 5-10 درصد از کل بیماران مبتلا به فشار خون را تشکیل می دهد و یکی از شایع ترین اختلالات غدد درون ریز در این دوره محسوب می شود. با توجه به اثرات نامطلوب مستقیم آلدوسترون بر بافت های مختلف ذکر شده در بالا، تشخیص و درمان زودهنگام بیماران مبتلا به PA نسبت به سایر اختلالات فشار خون حیاتی تر است. علاوه بر این، روشن شدن ویژگی‌های پاتولوژیک ضایعات اولیه یا پرودرومال در آلدوسترونیسم اولیه برای ایجاد مدیریت بالینی مناسب بیماران مبتلا به PA ضروری است. این همچنین برای بیمارانی که معیارهای کلاسیک PA را برآورده نمی کنند، با در نظر گرفتن اثرات نامطلوب سیستمیک آلدوسترون بیش از حد مستقل از فشار خون و سطح الکترولیت سرم، و فراوانی بالای PA در جمعیت عمومی، مزایای بالینی ایجاد می کند. بنابراین، در بخش های بعدی به آخرین پیشرفت ها در آسیب شناسی آلدوسترونیسم اولیه خواهیم پرداخت.

جهش های سوماتیک در بیماران PA

یک مفهوم جدید در پاتولوژی PA این است که اکثریت قریب به اتفاق سلول‌های قشر آدرنال درگیر در تولید و ترشح خودمختار آلدوسترون، دارای جهش‌های سوماتیک در کانال‌های یونی یا پمپ‌ها، از جمله کانال شماره صحیح پتاسیم زیرخانواده J عضو 5 (KCNJ5)، زیرواحد کانال با ولتاژ کلسیم 1D هستند. CACNA1D)، ATPase Na به اضافه / K به علاوه زیرواحد انتقال 1 (ATP1A1)، و غشای پلاسمایی ATPase Ca2 به علاوه انتقال 3 (ATP2B3)، همانطور که قبلاً توضیح داده شد. نتایج فوق همچنین اهمیت یا اهمیت این جهش های جسمی را در آسیب شناسی PA نشان می دهد. علاوه بر این، گزارش شده است که شیوع جهش های سوماتیک در بیماران PA به نژاد یا قومیت بیمار بستگی دارد و ویژگی های بالینی پاتولوژیک و هیستوپاتولوژیک بین جهش های سوماتیک متفاوت است. برای مثال، جهش‌های KCNJ5 شایع‌ترین جهش‌های سوماتیک گزارش‌شده در بیماران PA هستند، اما این جهش‌ها در بیماران APA آسیای شرقی نیز شایع‌تر است، با شیوع تقریباً 70 درصد از کل بیماران PA در مقایسه با 38 درصد در بیماران قفقازی. از سوی دیگر، جهش‌های ATP1A1 و CACNA1D در قفقازی‌ها بیشتر از بیماران PA آسیای شرقی بود.

جهش در KCNJ5 که کانال 4 K به علاوه اصلاح کننده درونی را کد می کند، منجر به افزایش نفوذپذیری Na به علاوه می شود که به نوبه خود منجر به دپلاریزاسیون پایدار غشای سلولی سلول های تولید کننده آلدوسترون می شود. این غشای سلولی دپلاریزه شده، هجوم Ca2 سیتوپلاسمی به علاوه به عنوان پیام رسان دوم را القا می کند که در نهایت بیوسنتز آلدوسترون را آغاز می کند. جهش در CACNA1D کانال کلسیم نوع l - زیرواحد CaV1.3 را رمزگذاری می کند که هموستاز کلسیم داخل سلولی را تنظیم می کند. جهش در ژن ATP1A1 زیرواحد Na plus /K به علاوه -ATPase 1 با تغییر هموستاز سدیم و پتاسیم منجر به هجوم کلسیم می شود. جهش در ATP2B3 به طور مستقیم بر وضعیت انتقال Ca2 به علاوه انتقال در غشای پلاسمایی پمپ کلسیم تأثیر می گذارد و در نتیجه سطح کلسیم سیتوپلاسمی را افزایش می دهد. همه اینها سطوح کلسیم داخل سلولی را تغییر می دهند و در نهایت منجر به تولید بیش از حد آلدوسترون در سلول های جهش یافته می شود.

جهش سوماتیک در غدد فوق کلیوی طبیعی

جهش های سوماتیک نه تنها در APA ها بلکه در APM ها در ZG های طبیعی قشر آدرنال نیز وجود دارد. ما قبلاً وجود جهش‌های سوماتیک را در 21/61 APM (34 درصد) سلول‌های ZG طبیعی قشر آدرنال، از جمله 14 جهش CACNA1D گزارش کرده‌ایم. 3 جهش ATP2B3، 2 جهش ATP1A1 و 2 جهش همزمان CACNA1D و ATP2B3. در سلول‌های ZG طبیعی قشر آدرنال، 6 جهش CACAN1D و 2 جهش ATP1A1 وجود داشت و جهش‌های سوماتیک نیز در 23/8 APM (35 درصد) یافت شد. علاوه بر این، جهش های سوماتیک در KCNJ5 در 5 APM در ZG قشر آدرنال مجاور APA های غیر پاتولوژیک شناسایی شد. از سوی دیگر، پیری به عنوان یکی از عوامل بالقوه برای توسعه APM گزارش شده است، زیرا تعداد APM در ZGهای عادی با افزایش سن افزایش می یابد. این همچنین نشان دهنده ارتباط بین پیری و جهش های جسمی در ژن های مرتبط در ایجاد APM های آدرنال انسانی است، اما مطالعات بیشتری برای روشن شدن این موضوع مورد نیاز است.

سیستانچ استاندارد شده

تمایز بین APM، APN، و میکرو APA

تعداد فزاینده ای از موارد PA به صورت بالینی از طریق نمونه برداری از ورید آدرنال تشخیص داده می شوند، اما اغلب ضایعات همیشه در تصویربرداری معمول CT تشخیص داده نمی شوند. این ضایعات موسوم به "CT-negative" شامل APDH، APN، APM و میکرو APA تولیدکننده آلدوسترون است که باید با بررسی دقیق هیستوپاتولوژیک تایید شود. همانطور که در بالا ذکر شد، مقاطع بافتی رنگ آمیزی شده با H&E می توانند APN را از APM از نظر هیستوپاتولوژیکی تشخیص دهند. با این حال، میکرو APAها همچنین ویژگی‌های بافت‌شناسی مشابه APN یا APM را نشان می‌دهند و گزارش شده‌اند که اندازه آنها کوچکتر از 10 میلی‌متر بوده و تنها در صورت بررسی بر روی مقاطع بافتی رنگ‌آمیزی شده با H&E قابل مشاهده است. بنابراین، تمایز قطعی بین APN/APM و micro-APA باید بر اساس تجزیه و تحلیل هیستوپاتولوژیک دقیق از جمله ایمونوهیستوشیمی تایید شده CYP11B2 باشد. شیب الگوهای رنگپذیری CYP11B2 از خارجی به داخلی را می توان در APN / APM های غیر تومورزا تشخیص داد، در حالی که قطبیت این الگوی بیان منحصر به فرد CYP11B2 را هرگز نمی توان در میکرو APA های تومورزا تشخیص داد.

ارتباط بالقوه بین APM، APN، و APA

با تشخیص APM، اخیراً ارتباط بین این ضایعات تولید کننده آلدوسترون در هر زیرگروه گزارش شده است. در واقع، هیچ مسیر انتقالی از یک ضایعه به ضایعه دیگر گزارش نشده است. با این حال، یافته‌های گزارش‌شده قبلی ما نشان می‌دهد که هر دو APN و APM پروفایل جهش سوماتیک مشابهی دارند، به عنوان مثال، جهش‌های CACNA1D عمدتاً شناسایی شدند، اگرچه APM و APN نیز در زمان تجزیه و تحلیل به خوبی متمایز نشدند. نتایج فوق همچنین نشان می دهد که ممکن است یک مسیر گذار غیر تومورزا بین APN و APM وجود داشته باشد. با این حال، اینکه آیا APN های غیر تومورزا می توانند به APA تومورزا تبدیل شوند ناشناخته باقی مانده است، زیرا الگوی جهش سوماتیک اصلی KCNJ5 APA ها با الگوی جهش سوماتیک اصلی CACNA1D APN ها مقایسه می شود.

مورفولوژی آدنوم تولید کننده آلدوسترون

قشر آدرنال طبیعی از ZG، ZF و منطقه مشبک (ZR) از بیرون به داخل تشکیل شده است، اما زمانی که سلول های طبیعی قشر آدرنال متمایز می شوند یا به ندول یا تومور تبدیل می شوند، از جمله ضایعات تولید کننده آلدوسترون، سلول های این ضایعات معمولا یک مخلوط پیچیده ای از سلول ها که از سلول های قشر طبیعی، به ویژه سلول های ZF و ZR تقلید می کنند. ما اخیراً به این سلول‌ها اشاره کرده‌ایم که سلول‌های ZF و ZG/ZR را به‌عنوان سلول‌های شفاف و فشرده به جای سلول‌های ZG یا ZF مانند تقلید می‌کنند تا از سردرگمی احتمالی جلوگیری کنند و احتمالاً به ویژگی‌های عملکردی اصطلاحات تعیین‌شده در بالا اشاره کنند. سلول های متراکم هسته نسبتاً بالایی دارند و لیپیدهای ائوزینوفیل سیتوپلاسمی ضعیفی دارند. در مقابل، سلول های شفاف نسبت هسته به سیتوپلاسم نسبتا پایین و سیتوپلاسم غنی از لیپید دارند. در APAها، ما قبلاً نشان دادیم که APAهای جهش یافته KCNJ5 عمدتاً از سلولهای شفاف در مقایسه با APAهای نوع وحشی KCNJ5 تشکیل شده بودند. علاوه بر این، شدت نسبی پاسخ ایمنی CYP11B2 به طور قابل توجهی و مثبت با تعداد سلول های شفاف، به ویژه در APA های جهش یافته KCNJ5 همبستگی داشت. از سوی دیگر، ما همچنین نشان دادیم که ATP های جهش یافته ATP1A1 و CACNA1D از سلول های متراکم تری نسبت به سلول های شفاف تشکیل شده اند. در مقابل، ATP های جهش یافته ATP2B3 عمدتاً از سلول های تومور هیالین، به همان میزان APA های جهش یافته KCNJ5 تشکیل شده بودند. در APM ها یا APN ها، 13 از 32 گره یا میکروندول عمدتاً از سلول های متراکم و 18 از 32 گره عمدتاً از سلول های شفاف تشکیل شده بودند. ژنوتیپ غالب CACNA1D نسبت سلول های هیالین به سلول های متراکم کمتری نسبت به APA با ژنوتیپ غالب جهش KCNJ5 داشت. ضایعات تولیدکننده آلدوسترون در APDH شامل سلول‌های ZG طبیعی از نظر مورفولوژیکی بود، نه سلول‌های متراکم یا هیالین.

عصاره سیستانچوپودر سیستانچ

ارتباط بالینی آسیب شناختی ضایعات تولید کننده آلدوسترون

APA و BHA اکثریت قریب به اتفاق موارد PA آشکار بالینی را تشکیل می دهند، که معمولاً برای اکثر پزشکانی که بیماران مبتلا به PA را مدیریت می کنند، مشکلات تشخیصی ایجاد نمی کند. با این حال، برخی از بیماران با فعالیت رنین پلاسما سرکوب شده اما سطح آلدوسترون پلاسما نرمال یا کمی افزایش یافته گزارش شده است که فشار خون طبیعی دارند. APM ها معمولاً در ZG طبیعی قشر آدرنال شناسایی می شوند که منجر به تولید فیزیولوژیک آلدوسترون می شود. با این حال، گزارش شده است که APM ها در ZG طبیعی در مجاورت ضایعات APA یافت می شوند، که نشان می دهد APM ها مستقل از Autoren هستند. علاوه بر این، همانطور که در بالا ذکر شد، APM ها اغلب دچار جهش های جسمی می شوند و تعداد آنها با افزایش سن افزایش می یابد. یافته های بالا نشان می دهد که APM های فیزیولوژیکی وابسته به رنین ممکن است به دلیل پیری یا اختلالات ژنتیکی به APM های وابسته به رنین پاتولوژیک تبدیل شوند که می تواند فشار خون طبیعی در PA را نیز توضیح دهد. علاوه بر این، مساحت APMs یا APN در بیماران مبتلا به IHA بزرگتر از بیماران عادی بود، که نشان می دهد که APM های پاتولوژیک ممکن است با تغییر از نرمال به PA غالب همراه باشد، اما مطالعات بیشتری برای روشن شدن این موضوع مورد نیاز است.

شین گائو¹. یوتو یامازاکی¹، یوتا تزوکا^2,3، کی اوماتا^2,3، یوشیکیو اونو³، ریو موریموتو³، یاسوهیرو ناکامورا⁴تاکاشی سوزوکی⁵، فومیتوشی ساتو^2,3و هیرونوبو ساسانو¹.

1. گروه آسیب شناسی، دانشگاه توهوکو، دانشکده تحصیلات تکمیلی پزشکی، سندای، میاگی، ژاپن

2. بخش فشار خون بالینی، غدد درون ریز و متابولیسم، دانشکده پزشکی دانشگاه توهوکو، سندای، میاگی، ژاپن

3. بخش نفرولوژی، غدد درون ریز و پزشکی عروق، بیمارستان دانشگاه توهوکو، سندای، میاگی، ژاپن

4. بخش آسیب شناسی، دانشکده پزشکی، دانشگاه پزشکی و دارویی توهوکو، سندای، میاگی، ژاپن

5. گروه آسیب شناسی و هیستوتکنولوژی، دانشکده پزشکی دانشگاه توهوکو، سندای، میاگی، ژاپن